6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №02

ны, прокинетики, антидепрессанты, анальгетики и антиэметики. К сожалению, большинство из них вызывают побочные эффекты. Кортикостероиды повышают аппетит и настроение, однако не обеспечивают прибавления массы тела, и их применение ограничено прогрессирующей мышечной слабостью [33,99]. Прогестогены, вклю- чая мегестрол и медроксипрогестерон, улучшают аппетит и поступление калорий, а также уменьшают катаболические потери жировой ткани, однако их применение связано с повышенным риском тромбоэмболии [63]. Прокинетики, например метоклопрамид, снижают тошноту и исключают быстро возникающее ощущение насыщения, но не способствуют восстановлению массы тела [99]. В ряде случаев применяют каннабиноиды (дронабинол, талидомид) и анаболические стероиды.

Энтеропатия с потерей белка. Ранее считалось, что данная патология связана с нарушением белковой синтетической функции. Однако доказано, что синтез белков у этих больных не изменен или несколько повышен, тогда как период полураспада белков в сыворотке значи- тельно снижен [109]. Энтеропатия с потерей белка обусловлена повышением проницаемости слизистой оболочки для белков сыворотки в связи с нарушением структуры клеток, эрозиями, язвенным поражением или обструкцией путей лимфооттока. Гипоальбуминемия фактически может возникать при любой опухоли желудоч- но-кишечного тракта, включая рак пищевода, желудка и ободочной кишки, карциноидный синдром и саркому Капоши [90]. К энтеропатии также может приводить инвазия кишки опухолями лимфоидной ткани, включая лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы. В отличие от потери белков при почечной патологии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта организм наравне теряет белки любой массы (альбумин, иммуноглобулины и церулоплазмин). Однако больше теряются белки с длительным сроком полураспада (например, альбумин), чем с коротким (связывающий ретинол белок). У больных с гипопротеинемией может быть снижен и уровень других компонентов сыворотки, переносчиками которых являются белки (железо, медь, кальций).

Клинически могут развиваться периферические отеки и истощение. Для подтверждения диагноза и оценки степени потерь белков также

исследуют уровень α1-антитрипсина и неизмененного белка в кале [100]. Помимо лечения опухоли многим больным требуется диета [105]. При успешном лечении опухоли и диете у 50% больных наступает улучшение [109].

Почечные паранеопластические синдромы

У больных с внепочечной локализацией опухоли могут развиваться обусловленные лечением нефропатии, тубулярное, интерстициальное

èклубочковое поражение, нарушение баланса жидкости и электролитов. Такие ятрогении, как постлучевой нефрит и токсическое повреждение противоопухолевыми препаратами (цисплатин), антибиотиками, анальгетиками и радиографи- ческими контрастными препаратами могут приводить к почечной недостаточности. Повреждения почек могут локализоваться на уровне как канальцев, так и гломерул. Инфильтративное поражение почечной ткани при лейкозах и лимфомах, тубулярное поражение в результате преципитации белков, гиперкальциемические

èобструктивные нефропатии приводят к тубулярным интерстициальным повреждениям. Поражение клубочков может быть обусловлено мембранозной гломерулопатией, болезнью минимальных изменений и амилоидозом. И, наконец, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипонатриемия и синдром лизиса опухоли приводят к водно-электролитным нарушениям. Несмотря на то что почечные проявления системного действия опухолевого процесса и противоопухолевой терапии довольно часты, несколько видов поражения почек особенно специфичны именно как паранеопластические по своей природе (табл. 3).

Клубочковое поражение. Поражение клубочков проявляется изменением только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит), нефротическим синдромом (протеинурия, гипопротеинемия, отеки) либо нефритическим синдромом (макрогематурия, протеинурия, артериальная гипертония, отеки, почечная недостаточность). В большинстве случаев паранеопластический нефротический синдром диагностируется одновременно с опухолевой патологией или после нее [55]. Патогенез обусловлен образованием иммунных комплексов к фетальным, аутологич- ным неопухолевым, опухолевым и вирусным

Таблица 3

Почечные паранеопластические синдромы

антигенам. Нефротический синдром при успешном лечении опухоли может разрешаться полностью. Симптоматическое лечение включает применение петлевых диуретиков. Диуретики применяют очень осторожно – они могут усугубить гиповолемию и повысить свертываемость крови. При развитии гипокалиемии проводят ее коррекцию. При тяжелой потере белка необходимо следить за возможным развитием тромбозов, особенно почечных вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Паранеопластическая гломерулярная патология включает гломерулосклероз, мембранозные нефропатии и «болезнь минимальных изменений» [62]. Болезнь минимальных изменений характерна для лимфогранулематоза, реже других лимфопролиферативных заболеваний, рака поджелудочной железы и мезотелиомы. Существует прямая связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. Применение кортикостероидов (преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) почти всегда позволяет быстро достичь ремиссии.

Другие опосредованные опухолью гломерулопатии включают очаговый и сегментарный гломерулосклероз (при хроническом лимфолейкозе, T-клеточной лимфоме и остром миелолейкозе), иммуноглобулин A-нефропатию (при раке легкого, ОГШ, раке поджелудочной железы и липосаркоме) и мембранопролиферативный гломерулонефрит (при хроническом лимфолейкозе, лимфоме Беркитта и других лимфомах,

волосатоклеточном лейкозе и меланоме) [62]. Лечение заключается в терапии кортикостероидами, часто в сочетании с цитостатиками.

Микрососудистая патология. Гемолитикоуремический синдром (гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острая почечная недостаточ- ность) наиболее часто возникает после химиотерапии, например, митомицином C, однако может быть следствием и опухолевого процесса. Сочетается как с гемангиомой и гемангиоэндотелиомой, так и со злокачественными заболеваниями (острый промиелоцитарный лейкоз, рак простаты, желудка и поджелудочной железы) [57]. Почечный васкулит вторично возникает и в результате криоглобулинемии при гепатоцеллюлярной карциноме и сопутствующем гепатите C [62].

Опухолевая инфильтрация. По данным исследователей, почки при опухолевом процессе часто инфильтрируются или поражаются метастатически, так, у 40–60% больных лейкозом на вскрытии отмечается инфильтрация почек [93]. В последнее время определена связь между поражением опухолью костного мозга и инфильтрацией почек. Так, при лейкозах поражение почек имеет инфильтративный характер, в то время как для лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом характерно узелковое билатеральное поражение почечной ткани [93]. Лечение опухоли часто приводит к реверсии поражения почек. К другим паранеопластическим тубулярным поражениям относят преципитацию белков, парапротеиновые нефропатии, поражение уратами и последствия гиперкальциемии.

Кожные паранеопластические синдромы

Существует большая группа кожных синдромов, каждый из которых может быть первым и единственным проявлением скрытой опухоли или возникать при уже диагностированном опухолевом процессе (табл. 4). При наличии кожного паранеопластического синдрома принципиально провести полноценное комплексное обследование по поводу опухоли. Начальная диагностика включает сбор медицинской информации, объективное обследование и стандартные лабораторные тесты. Затем проводятся исследования, уточняющие характер выявленных изменений. В первую очередь следует про-

водить диагностический поиск в рамках группы опухолей, наиболее часто сочетающихся с возникшим синдромом.

Эритема. Кольцевидная эритема представляет собой быстро прогрессирующие эритематозные кольцевидные высыпания с частично отслаивающимися чешуйками на туловище и проксимальных отделах конечностей. Она предшествует другим проявлениям опухоли в 80% случаев и возникает при злокачественных опу-

холях легкого, молочной железы, матки, желу- дочно-кишечного тракта [97].

Паранеопластическая некролитическая мигрирующая эритема возникает исключительно при глюкагономе и характеризуется эритематозными макулами и папулами на лице, животе, промежности и ягодицах, прогрессирующими до везикул и некроза. Кожа обычно очищается после удаления опухоли. В рамках симптоматической терапии оптимально применение соматоста-

тина, поскольку последний подавляет секрецию глюкагона [21].

Преходящая эритема – эпизодическое покраснение кожи лица и шеи, длящееся несколько минут. Обычно преходящая эритема связана с карциноидным синдромом, лейкозом, медуллярным раком щитовидной железы, почечно-кле- точным раком и другими злокачественными новообразованиями [71,110]. Медиаторами синдрома считаются такие вазоактивные пептиды, как серотонин.

Эксфолиативный дерматит характеризуется распространенным шелушением с образованием чешуек на коже и эритемой. Как правило, ассоциируется с кожной T-клеточной лимфомой, может возникать и при других лимфомах [75].

Многоочаговый ретикулогистиоцитоз проявляется в виде болезненных узлов в области суставов, часто с тяжелым артритом. Сочетается со злокачественными новообразованиями в 28% случаев, в том числе раком поджелудочной железы, плоскоклеточным раком легкого и метастатической меланомой. Патогенетически синдром обусловлен повреждающим действием протеиназ. Эффективно лечение кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами и иммуносупрессивными препаратами [83].

Пигментация и кератоз. Черный акантоз представляет собой дерматоз в виде сероватых бархатистых доброкачественных бляшек и гиперпигментации кожи шеи, подмышечных впадин, анальной, паховой области и сгибательной поверхности. Злокачественные (при злокачественных новообразованиях) и доброкачественные формы (у детей) внешне очень схожи, однако злокачественная форма быстро прогрессирует и часто сопровождается зудом. Злокачественная форма может быть на фоне полного благополу- чия пациента, а также возникать одновременно или позже опухоли. Наиболее часто черный акантоз связан с аденокарциномой желудочнокишечного тракта (рак желудка), реже с аденокарциномой легкого, молочной железы, яич- ника и злокачественными новообразованиями кроветворной системы [23,72]. Патогенез синдрома до настоящего времени точно не известен. Черный акантоз часто сопровождают рубцовые изменения ладоней. У больных утолщена кожа ладоней с выраженным гиперкератозом, бархатистой текстурой и коричневой гиперпигмента-

цией [26]. Рубцовые изменения чаще возникают у больных раком легкого и желудка.

Меланоз вызван патологическим отложением меланина, что выражается диффузной серо-ко- ричневой пигментацией кожи [91]. Меланоз часто отмечается в верхнем отделе тела, подверженном действию света до или после диагностики первичной меланомы. Гистологически определяются гранулы меланина в периваскулярных или интерстициальных меланофагах, свободные гранулы также могут находиться в дерме. Меланоз может возникать в результате метаболизма опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон [74].

Симптом Лезера-Трела характеризуется появлением или прогрессированием уже существующего себорейного кератоза на фоне опухолевого процесса. Наиболее часто сопутствует аденокарциноме желудка, реже – лимфоме, опухоли молочной железы, ободочной кишки и плоскоклеточному раку [47]. Противоопухолевое лечение приводит к инволюции себорейного кератоза.

Паранеопластический акрокератоз, или синдром Базе, – эритематозные, иногда цианотич- ные шелушащиеся кожные высыпания, паронихии и дисплазия ногтей. В большинстве случаев возникает у мужчин. Ассоциирован с плоскоклеточным раком пищевода, головы и шеи, раком легкого и раком молочной железы [85,102]. Синдром часто предшествует другим проявлениям опухоли. Патогенетической основой патологии считаются перекрестные иммунные реакции с базальной мембраной и опухолевыми антигенами, а также образование опухолью факторов роста (IGF-1 или трансформирующий фактор роста-α) [95].

Болезнь Педжета молочной железы характеризуется эритематозными кератозными наложениями вокруг ареолы, соска или окружающей ткани железы и связана с раком молочной железы [10]. Экстрамаммарная болезнь Педжета является эритематозным экссудативным дерматитом в области вульвы у женщин, гениталий у мужчин и в перианальной области у обоих полов, связана с опухолью в половине случаев (опухоль матки, прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища и простаты). В большинстве слу- чаев дерматоз локализуется в той же регионарной зоне, что и опухоль.

Нейтрофильный дерматоз. Синдром Свита проявляется лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных выступающих болезненных кожных бляшек на лице, шее и верхних конечностях. Гистологически определяется инфильтрация дермы хорошо дифференцированными нейтрофилами (в отличие от поражения кожи при лейкозе, когда определяются миелобласты). Связь с опухолью выявляется у 20% больных. Острый миелолейкоз является наиболее частой причиной синдрома, реже он обусловлен другими миелопролиферативными и лимфопролиферативными заболеваниями [28]. Синдром Свита может на годы предшествовать выявлению опухоли. Патогенетической основой считается гиперчувствительность организма, что подтверждается быстрым выраженным эффектом терапии кортикостероидами.

Гангренозная пиодермия представляет собой фурункулоподобные инфильтраты на коже, некротизирующиеся в центре с образованием эксцентрически растущих язв с воспалительным валиком и гнойным абсцедирующим дном. Гистологически лимфоцитарный васкулит и нейтрофильная инфильтрация. Гангренозная пиодермия встречается при базально-клеточном и плоскоклеточном раке, а также при кожных T-клеточных лимфомах [27].

Буллезные поражения кожи. Паранеопластическая пузырчатка наиболее часто возникает при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфомы и хронический лимфолейкоз, болезнь Кастлемена, тимому, макроглобулинемию Вальденстрема и веретеноклеточный рак [7, 36]. Возникает после проявления опухоли в 2/3 случаев. У больных образуются болезненные язвы и лихенизация кожи, а также стоматит. Часто вовлекаются внутренние органы, а в 30% случаев наступает летальный исход вследствие дыхательной недостаточности [76]. У больных определяются антитела к десмосомальным элементам, лектину, десмоглеинам 1 и 3, антигену буллезной пузырчатки I [8,21,77]. Течение уже возникшего заболевания прогрессирующее и не зависит от опухолевого процесса. Оправдано применение кортикостероидов и циклоспорина [7,36].

Другая паранеопластическая патология кожи. Приобретенный ихтиоз характеризуется генерализованной сухой, потрескавшейся кожей, гиперкератозом и образованием ромбовид-

ных чешуек на разгибательной поверхности. Наиболее часто возникает при болезни Ходжкина, реже при лимфомах, множественной миеломе, саркоме Капоши [117]. Синдром, как правило, не относится к первым проявлениям опухолевого процесса. В качестве симптомати- ческого лечения эффективны смягчающие кожу препараты местного действия и кератолитики.

Дерматомиозит может быть идиопатическим (75%) или паранеопластическим (25%). Характеризуется гелиотропной сыпью кожи в периорбитальной области и папулами Готтрона (эритематозные папулы на разгибательной поверхности суставов, где также могут образовываться телеангиэктазии), сопровождается мышечной слабостью проксимального отдела конечностей, зудом кожи головы, околоногтевой телеангиэктазией и эритемой [94]. Дерматомиозит наиболее часто наблюдается при новообразованиях гениталий у женщин и дыхательных путей у обоих полов [21]. Может быть первым признаком опухолевого процесса или возникать позднее.

Пахидермопериостоз характеризуется периостальным образованием новой костной ткани, утолщением концевых фаланг пальцев по типу барабанных палочек, огрублением черт лица с появлением морщин, утолщением и сальностью кожи лица и лба, избыточной потливостью [115]. Причина синдрома неизвестна, однако чаще всего он возникает при бронхогенной карциноме.

Приобретенный гипертрихоз сопровождается появлением пушковых волос на всей поверхности тела. Чаще всего возникает при раке легкого, реже при опухолях ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, матки и поджелудочной железы [46].

Зуд также может быть первым признаком существующей опухоли или клиническим проявлением ранее диагностированной опухоли. Ча- ще возникает при лимфогранулематозе, реже при истинной полицитемии, кожной T-клеточ- ной лимфоме и других заболеваниях [59]. Выраженный зуд в ноздрях описан у больных с опухолью головного мозга в поздней стадии.

У некоторых онкологических больных возникают отложения амилоида, которые могут проявляться макроглоссией, поверхностными восковидными желтыми или розовыми возвышающимися на коже узелками. Синдром характерен

для множественной миеломы или макроглобулинемии Вальденстрема.

Синдром Торре представляет собой множественные новообразования сальных желез в со- четании с висцеральными опухолями [37]. Патология возникает при аденокарциноме желу- дочно-кишечного тракта (ободочной кишки) и мочеполовых путей или лимфоме.

Паранеопластическое поражение кожи может возникать также при сочетании опухолей висцеральных органов с наследственными заболеваниями (синдромы Гарднера, Блума и Вис- котта–Олдриджа, нейрофиброматоз Реклингхаузена, анемия Фанкони и др.).

Другие паранеопластические синдромы

Гипертрофическая узелковая остеоартропатия. Принципы диагностики, классификации и оценки данного синдрома были выработаны в 1992 г. [64]. Основными критериями являются утолщение концевых фаланг пальцев и периостоз. Утолщение представляет собой разрастание мягких тканей паронихия, сочетающегося с деформацией в месте соединения ногтя и кожи. Состояние может прогрессировать до выступающего бульбарного увеличения дистальных отделов пальцев, представляющего собой увеличе- ние сосудистой и соединительной тканей. Периостоз является периостальной пролиферацией трубчатых костей, особенно большеберцовой и бедренной. Неполный синдром включает только утолщение концевых фаланг пальцев или только периостоз в сочетании с любыми малыми проявлениями синдрома (суставной выпот, себорея, фолликулит, гипергидроз, гипертрофи- ческая гастропатия, акроостеолиз) [67].

Гипертрофическая остеоартропатия подразделяется на первичную и вторичную, генерализованную и локализованную. Локализованная форма возникает у больных с гемиплегией, аневризмой, инфекционным артритом и открытым артериальным протоком. Генерализованная форма имеет место при легочных, кардиальных, пе- ченочных, кишечных заболеваниях и патологии средостения. Из опухолей чаще всего сопровождают немелкоклеточный рак легкого и метастатическое поражение легких (табл. 5). Из опухолей средостения – рак пищевода, тимому,

первичные медиастинальные опухоли, метастатическое поражение средостения.

Как и при многих других паранеопластических синдромах лечение опухоли приводит к разрешению синдрома. Однако при раке легкого чаще всего имеет место значительное распространение заболевания, лечение его затруднительно. У больных с выраженным болевым синдромом эффективны нестероидные противовоспалительные средства [65]. Менее эффективно лечение при других артритах, например, терапия колхицином или операция [66]. Довольно часто синдром резистентен к лечению, и его прогрессирование может приводить к инвалидизации больного.

Лихорадка. На фоне опухолевого процесса у 30% онкологических больных возникает лихорадочное состояние, причем часто при сопутствующей инфекции [1, 42]. Причиной лихорадки являются опухолевый процесс, инфекция, реакция на лекарства, реакция на компоненты крови и аутоиммунные состояния. Подтверждает или исключает инфекционный процесс как причину лихорадки наличие/отсутствие нейтропении. У больных с лейкопенией инфекция вызывает более двух третей лихорадочных состояний, тогда как при нормальном содержании лейкоцитов инфекционные заболевания более редки [81].

Считается, что опухоль продуцирует цитокины (ИЛ-1, -6, интерферон), вызывающие лихорадку в отсутствие инфекционного процесса [28,52]. Чаще всего лихорадка сопутствует по- чечно-клеточному раку [38]. При гепатоме лихорадка возникает в трети случаев [11]. При болезни Ходжкина возникает лихорадка Пел-Эб-

штейна, что является важным прогностическим фактором. Реже лихорадка имеет место при неходжкинских лимфомах [54], острых лейкозах, остеосаркоме, предсердной миксоме, раке надпочечника, феохромоцитоме и опухоли гипоталамуса.

Самое важное при лихорадке диагностировать сопутствующую инфекцию, которая может быть жизнеугрожающей для больных с выраженной нейтропенией. Для исключения инфекции применяют тест с нестероидными противовоспалительными средствами. Кортикостероиды, ингибирующие синтез простагландина E2 и транскрипцию РНК при синтезе пирогенных цитокинов, являются и эффективными антипиретиками.

ЛИТЕРАТУРА

1.Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. М.: МИА, 2001.

2.Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс. Основы эндокринологии. Перевод В.И. Кандрора. Под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000.

3.Кэри Ч., Ли Х., Велтье К. (ред.) Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Перевод с английского: Э.А. Антух, Д.С. Беневоленский и др. М.: Практика, 2000.

4.Лавин Н. (ред.) Эндокринология. Перевод с английского: В.И. Кандрор, Э.А. Антух, Т.Г. Горлина. М.: Практика, 1999.

5.Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: Гэотар-Меди, 2000.

6.Anderson T., Waldmann T.A., Javadpour N. et al. Testicular germ-cell neoplasms: recent advances in diagnosis and therapy // Ann. Intern. Med. 1979. Vol. 90. P. 373.

7.Anhalt G.J. Paraneoplastic pemphigus // Adv. Dermatol. 1997. Vol. 12. P. 77.

8.Amagai M., Nishikawa T., Nousari H.C. et al. Antibodies against desmoglein 3 (pemphigus vulgaris antigen) are present in sera from patients with paraneoplastic pemphigus and cause acantholysis in vivo in neonatal mice // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102. P. 775.

9.Argiles J.M., Moore-Carrasco R., Fuster G. et al. Cancer cachexia: molecular mechanisms // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. Vol. 35. P. 405.

10.Ashikari R., Park K., Huvos A.G. et al. Paget's disease of the breast // Cancer 1970. Vol. 26. P. 680.

11.Ashraf S.J., Arya S.C., El-Sayed M. et al. A profile of primary hepatocellular carcinoma patients in the Gizan area of Saudi Arabia // Cancer. 1986. Vol. 58. P. 2163.

12.Avgerinos P.C., Wanovski J.A., Oldfield E.H., et al. The metyrapone and dexamethasone suppression tests for the differential diagnosis of the adrenocorticotropindependent Cushing syndrome: a comparison // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 121. P. 318.

13.Ayus J., Krothapali R., Arieff A. Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage // New. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317. P. 1190.

14.Bender R.A., Weintraub B.D., Rosen S.W. Prospective evaluation of two tumor-associated proteins in pancreatic adenocarcinoma // Cancer. 1979. Vol. 45. P. 591.

15.Blackman M.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. Ectopic hormones // Adv. Intern. Med. 1978. Vol. 23. P. 85.

16.Blackman M.R., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Human placental and pituitary glycoprotein hormones and their subunits as tumor markers: a quantitative assessment // J. Natl. Cancer Inst. 1980. Vol. 65. P. 81.

17.Bodel P., Ralph P., Wenc K. et al. Endogenous pyrogen production by Hodgkin's disease and human histiocytic lymphoma cell lines in vivo // J. Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 514.

18.Body J.J. The syndrome of anorexia-cachexia // Curr. Opin. Oncol. 1999. Vol. 11. P. 255.

19.Boizel R., Labat F., Bachelot I. et al. Acromegaly due to a growth hormone releasing hormone secreting bronchial carcinoid tumor. Further information on the abnormal responsiveness of the somatotroph cells and their recovery after successful treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. Vol. 64. P. 304.

20.Bolognia J.L. Bazex's syndrome // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 37.

21.Boyce S., Harper J. Paraneoplastic dermatoses // Dermatol. Clin. 2002. Vol. 20. P. 523.

22.Broder L.E., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Placental proteins and their subunits as tumor markers in prostatic carcinoma // Cancer. 1977. Vol. 40. P. 211.

23.Brown J., Winkelmann R.K. Acanthosis nigricans, a study of 90 cases // Medicine 1968. Vol. 47. P. 33.

24.Carbo N., Busquets S., Van Royen M. et al. TNFis involved in activating DNA fragmentation in skeletal muscle // Brit. J. Cancer 2002. Vol. 86. P. 1012.

25.Cave W.T. Jr., Dunn J.T. Choriocarcinoma with hyperthyroidism: probable identity of the thyrotropin with human chorionic gonadotropin // Ann. Intern. Med. 1976. Vol. 85. P. 60.

26.Cohen R.P., Grossman M.E., Almeida L. et al. Tripe palms and cancer // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11.

P.165.

27.Cohen P., Kurzrock R. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 334.

28.Cohen P.R., Talpaz M., Kurzrock R. Malignancy-associ- ated Sweet's syndrome // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6.

P.1887.

29.Concise Clinical Oncology. Ed. by Clive Peedell. Elsevier. 2005.

30.Crapo L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests // Metabolism. 1979. Vol. 28. P. 955.

31.Davda R., Seddon B.M. Mechanisms and Management of Non-islet Cell Tumour Hypoglycaemia in Gastrointestinal Stromal Tumour: Case Report and a Review of Published Studies // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol). 2007. Vol. 19. ¹ 4. P. 265-8.

32.De Herder W.W., Krenning E.P., Malchoff C.D. et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its value in tumor localization in patients with Cushing's syndrome caused by ectopic corticotropin or corticotropin-releasing hormone secretion // Amer. J. Med. 1994. Vol. 96. P. 305.

33.Della G., Cuna R., Pelligini A. et al. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: a placebo-controlled, multicenter study // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. 25. P. 1817.

34.DeWys W.D., Begg D., Lavin P.T. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients // Amer. J. Med. 1980. Vol. 69. P. 491.

35.Dinarello C., Cannon J., Wolff S., et al. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1 // J. Exp. Med. 1986. Vol. 163. P. 1433.

36.Duparc A., Boivin S., Gilbert D., Piette F., Delaporte

E.Paraneoplastic pemphigus with pemphigus vegetanslike lesions revealing non-Hodgkin lymphoma. Europ. J. Dermatol. 2006. Vol. 16. ¹ 6. P. 698-9.

37.Finan M.C., Connolly S.M. Sebaceous gland tumors and systemic disease: a clinicopathologic analysis // Medicine, 1984. Vol. 63. P. 232.

38.Friocourt L., Jouquan J., Khoury S. et al. Fever in adult renal cancer // Renal tumors: proceedings of the first international symposium on kidney tumors. New York: Alan R. Liss, 1982. 283 p.

39.Gessi M., Monego G., Calviello G., Lanza P., Giangaspero F., Silvestrini A., Lauriola L., Ranelletti F.O. Human parathyroid hormone-related protein and human parathyroid hormone receptor type 1 are expressed in human medulloblastomas and regulate cell proliferation and apoptosis in medulloblastoma-derived cell lines // Acta Neuropathol. (Berl). 2007, Mar 20.

40.Glover D., Glick J. Metabolic oncologic emergencies // CA Cancer J. Clin. 1987. Vol. 37. P. 302.

41.Gorden P., Hendricks C.M., Kahn C.R. et al. Hypoglycemia associated with non-islet cell tumor and insulin like growth factors // New. Engl. J. Med. 1981. Vol. 305.

P.1452.

42.Greenberg S.B., Taber L. Fever of unknown origin // Mackowiak P.A., ed. Fever: basic mechanisms in management. New York: Raven Press, 1991. P. 183.

43.Harvey K.B., Bothe A., Blackburn G.L. Nutritional assessment and patient outcome during oncologic therapy // Cancer. 1979. Vol. 43. P. 2065.

44.Hashizume T., Kiryu H., Noda K. et al. Glucagonoma syndrome // J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19.

P.377.

45.Hays R. Alteration in luminal membrane structure by antidiuretic hormone // Amer. J. Physiol. 1983. Vol. 245.

P.289.

46.Hegedus S.I., Schorr W.F. Acquired hypertrichosis lanuginosa and malignancy // Arch. Dermatol. 1972. Vol. 106. P. 84.

47.Holdiness M.R. The sign of Leser-Trélat // Int. J. Dermatol. 1986. Vol. 25. P. 564.

48.Jeffcoate W.J., Rees L.H., Tomlin S. et al. Metyrapone in the long-term management of Cushing's disease // BMJ, 1977. Vol. 2. P. 215.

49.Kahn C.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. et al. Ectopic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet cell tumors: a specific marker for malignancy // New Engl. J. Med. 1977. Vol. 197. P. 565.

50.Kaul M., Silverberg M., Dicarlo E.F., Schneider R., Bass A.R., Erkan D. Tumor-induced osteomalacia // Clin. Rheumatol. 2007.

51.Kellner O., Voigt W., Schneyer U. et al. HCG induced hyperthyreosis in germ cell cancer // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. P. 5135.

52.Kenimer J.G., Hershman J.M., Higgins H.P. The thyrotropin in hydatidiform moles is human chorionic gonadotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. Vol. 40.

P.481.

53.Kiang D.T., Bauer G.E., Kennedy B.J. Immunoassayable insulin in carcinoma of the cervix associated with hypoglycemia. Cancer. 1973. Vol. 31. P. 801.

54.Larson E.B., Featherstone H.J., Petersdorf R.G. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970–1980 // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 269.

55.Lee J.C., Yamauchi H., Hopper J. The association of cancer and nephrotic syndrome // Ann. Intern. Med. 1966. Vol. 64. P. 41.

56.Leinung M.C., Young W.F. Jr, Whitaker M.D., et al. Diagnosis of corticotropin-producing bronchial carcinoid tumors causing Cushing's syndrome // Mayo Clin. Proc. 1990. Vol. 65. P. 1315.

57.Lesesne J., Rothschild N., Erickson B. Cancer-associat- ed hemolytic-uremic syndrome: analysis of 85 cases from a national registry. J. Clin. Oncol. 1989. Vol. 7.

P.781.

58.Liddle G.W., Island D.P., Ney R.L. et al. Non-pituitary neoplasms and Cushing's syndrome // Arch. Intern. Med. 1963. Vol. 11. P. 471.

59.Lober C.W. Should the patient with generalized pruritus be evaluated for malignancy? J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19. P. 350.

60.Lokich J.J. The frequency in clinical biology of ectopic hormone syndromes of small cell carcinoma. Cancer. 1982. Vol. 50. P. 2111.

61.MacMahon H.E., Brown P.A., Shen E.M. Acinar cell carcinoma of the pancreas with subcutaneous fat necrosis. Gastroenterology. 1965. Vol. 49. P. 555.

62.Maesaka J., Mittel S., Fishbane S. Paraneoplastic syndromes of the kidney. Semin. Oncol. 1997. Vol. 24.

P.373.

63.Maltoni M., Nanni O., Scarpi E. et al. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. P. 289.

64.Martinez-Lavin M., Matucci-Cerinic M., Jajic I. et al. Hypertrophic osteoarthropathy: consensus on its definition, classification, assessment and diagnostic criteria //

J.Rheumatol. 1993. Vol. 20. P. 1386.

65.Martinez-Lavin M., Weisman M.H., Pineda C.J. Hypertrophic osteoarthropathy // Schumacher H.R. Jr, ed. Primer on rheumatic diseases, 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988. P. 240.

66.Matucci-Cerinic M., Ceruso M., Lotti T. et al. The medical and surgical treatment of finger clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. A blind study with colchicine and a surgical approach to finger clubbing resection // Clin. Exp. Rheumatol. 1992. Vol. 10. ¹ 7. P. 67.

67.Matucci-Cerinic M., Lotti T., Jajic I., et al. The clinical spectrum of pachydermoperiostosis (primary hypertrophic osteoarthropathy) // Medicine 1991. Vol. 70.

P.208.

68.Menell J.S., Cesarman G.M., Jacovina A.T. et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 994.

69.Misbin R.I., Canary J., Willard D. Aminoglutethimide in the treatment of Cushing's syndrome // J. Clin. Pharmacol. 1976. Vol. 16. P. 645.

70.Moldawer L.L., Copeland E.M. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options // Cancer. 1997. Vol. 79. P. 1828.

71.Murray J.S., Paton R.R., Pope C.E. Pancreatic tumor associated with flushing and diarrhea // New Engl. J. Med. 1961. Vol. 264. P. 436.

72.Munoz Diaz F., Garcia Carrasco C., Monge Romero M.I., de Dios Arrebola Garcia J., Soria Monge A. Acanthosis nigricans as the initial paraneoplastic manifestation of gastric adenocarcinoma // Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 30. ¹ 1. P. 15-8.

73.Mussig K., Horger M., Haring H.U., Wehrmann M. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and ectopic ACTH production in small cell lung carcinoma // Lung. Cancer. 2007.

74.Nelson D.H., Meakin J.W., Thorn G.W. et al. ACTHproducing pituitary tumors following adrenalectomy for Cushing's syndrome // Ann. Intern. Med. 1960. Vol. 52. P. 560.

75.Nicolis G.D., Helwig E.B. Exfoliative dermatitis: a clinicopathologic study of 135 cases // Arch. Dermatol. 1973. Vol. 108. P. 788.

76.Nieman L.K., Chrousos G.P., Oldfield E.H. et al. The ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test and the dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of Cushing's syndrome // Ann. Intern. Med. 1986. Vol. 105. P. 862.

77.Nousari H., Anhalt G. Pemphigus and bullous pemphigoid // Lancet 1999. 354. P. 667.

78.Odell W.D., Wolfsen A.R. Humoral syndromes associated with cancer // Ann. Rev. Med. 1978. Vol. 29. P. 379.

79.Oldfield E.H., Doppman J.L., Nieman L.K. et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-re- leasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome // New Engl. J. Med. 1991. Vol. 325.

P.897.

80.Pass H.I., Doppman J., Nieman L. et al. Management of the ectopic ACTH-syndrome due to thoracic carcinoids: the HIH experience and review of the world literature // Ann. Thorac. Surg. 1990. Vol. 50. P. 52.

81.Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R. et al. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 153.

82.Pujol J., Viladrich M., Rafecas A. et al. Laparoscopic adrenalectomy. A review of 30 initial cases // Surg. Endosc. 1999. Vol. 13. P. 488.

83.Rapini R. Multicentric reticulohistiocytosis // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 107.

84.Raskin P., McClain C.J., Medsger T.A. Hypocalcemia associated with metastatic bone disease // Arch. Intern. Med. 1973. Vol. 132. P. 539.

85.Richard M., Giroux J.M. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex's syndrome) // J. Amer. Acad. Dermatol. 1987. Vol. 16. P. 178.

86.Ron D., Powers A., Pandian M. et al. Increased IGF-II production and consequent suppression of GH secretion: a dual mechanism for tumor-induced hypoglycemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. Vol. 68. P. 701.

87.Rosen S.W., Weintraub B.D., Vaitukaitis J.L. et al. Placental proteins and their subunits as tumor markers // Ann. Intern. Med. 1975. Vol. 82. P. 71.

88.Ryan E.A., Reiss E. Oncogenous osteomalacia. Review of the world literature of 42 cases and report of two new cases // Amer. J. Med. 1984. Vol. 77. P. 501.

89.Schwartz W.B., Bennet W., Curelop S. et al. A syndrome of renal sodium loss in hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of anti-diuretic hormone // Amer. J. Med. 1957. Vol. 23. P. 529.

90.Schwartz M., Jarnum S. Protein losing gastroenteropathy: hypoproteinemia due to gastrointestinal protein loss of varying aetiology, diagnosed by means of 131I-albu- min // Dan. Med. Bull. 1961. Vol. 8. P. 1.

91.Sexton M, Snyder CR. Generalized melanosis in occult primary melanoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 1989. Vol. 20. P. 261.

92.Silvert C.K., Rossini A.A., Ghazvinian S. et al. Tumor hypoglycemia: deficient splanchnic glucose output and deficient glucagon secretion // Diabetes. 1976. Vol. 25.

P.202.

93.Shapiro J.H., Ramsay C.G., Jacobson H.G. et al. Renal involvement in lymphomas and leukemias in adults // AJR Amer. J. Roentgenol. 1962. Vol. 88. P. 928.

94.Sigurgeirsson B., Lindelöf B., Edhag O., et al. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 363.

95.Siris E.S., Clemens T.L., Dempster D.W. et al. Tumorinduced osteomalacia. Kinetics of calcium, phosphorus, and vitamin D metabolism and characteristics of bone histomorphometry // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82.

P.307.

96.Sluiter W.J., Marrink J., Houwen B. Monoclonal gammopathy with an insulin binding IgG(k) M-component associated with severe hypoglycemia // Brit. J. Haematol. 1986. Vol. 62. P. 679.

97.Solomon H. Erythema gyratum repens // Arch. Dermatol. 1969. Vol. 100. P. 639.

98.Steiner H., Dahlback O., Waldenstrom J. Ectopic growth-hormone production and osteoarthropathy in carcinoma of the bronchus // Lancet. 1968. Vol. 1. P. 783.

99.Strasser F., Bruera E.D. Update on anorexia and cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Amer. 2002. Vol. 16.

P.589.

100.Strygler B., Nicor M.J., Santangelo W.C. et al. Alpha1-anti-trypsin excretion in stool in normal subjects and in patients with gastrointestinal disorders // Gastroenterology. 1990. Vol. 99. P. 1380.

101.Stuart C.A., Prince M.J., Peters E.J. et al. Insulin receptor proliferation: a mechanism for tumor-associat- ed hypoglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. Vol. 63. P. 879.

102.Taher M., Grewal P., Gunn B., Tonkin K., Lauzon G. Acrokeratosis paraneoplastica (bazex syndrome) presenting in a patient with metastatic breast carcinoma: possible etiologic role of zinc. J. Cutan. Med. Surg. 2007. Vol. 11. ¹ 2. P. 78-83.

103.Terzolo M., Reimondo G., Ali A. et al. Ectopic ACTH syndrome: molecular basis and clinical heterogeneity // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. ¹ 2. P. 83.

104.The Gale Encyclopedia of Cancer: A guide to cancer and its treatment. 2-nd edition. Ed. by Jacqueline E. Longe. Thomson Gale. 2005.

105.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Seventeenth Edition. Ed. by M.H. Beers, M.D., R. Berkow, M.D. Merck & Co: 2001.

106.Todorove P., Carink J., MeDevitt B. et al. Characterization of cancer cachectic factor. Nature 1999. Vol. 22.

P.739.

107.Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B. et al. Ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome. Endocr. Rev. 1994. Vol. 15. P. 752.

108.Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B., et al. Ectopic ACTH syndrome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol. 53. P. 139.

109.Waldmann T.A. Protein losing enteropathy // Gastroenterology. 1966. Vol. 50. P. 422.

110.Wilkin J.K. Flushing reactions: consequences and mechanisms // Ann. Intern. Med. 1981. Vol. 95. P. 468.

111.Williams C.L., Hay J.E., Huiatt T.W. et al. Paraneoplastic IgG striational autoantibodies produced by clonal thymic B cells and in serum of patients with myasthenia gravis and thymoma react with titin // Lab. Invest. 1992. Vol. 66. P. 331.

112.Winquist E.W., Laskey J., Crump M. et al. Ketoconazole in the management of paraneoplastic Cushing's syndrome secondary to ectopic adrenal corticotropin production // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 157.

113.Veyradier A., Jenkins C.S., Fressinaud E. et al. Acquired von Willebrand's syndrome: from pathophysiology to management // Thromb Haemost. 2000. Vol. 84.

P.175.

114.Vignati F., Loli P. Additive effect of ketoconazole and octreotide in the treatment of severe adrenocorticotro- pin-dependent hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 2885.

115.Vogl A., Goldfischer S. Pachydermoperiostosis. Primary or idiopathic hypertrophic osteoarthropathy // Amer.

J.Med. 1962. Vol. 33. P. 166.

116.Vorherr H., Massry S., Utiger R. et al. Anti-diuretic principle in malignant tumor extracts from patients with inappropriate ADH syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968. Vol. 28. P. 162.

117.Young L., Steinman H.K. Acquired ichthyosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome and Kaposi's sarcoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 1987. Vol. 16. P. 395.

118.Zapf J., Walter H., Froesch E.R. Radioimmunological determination of insulin-like growth factors I and II in normal subjects and in patients with growth disorders and extrapancreatic tumor hypoglycemia // J. Clin. Invest. 1981. Vol.68. P. 3121.

119.Zeiger M.A., Pass H.I., Doppman J.D. et al. Surgical strategy in the management of nonsmall cell ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome // Surgery 1992. Vol. 112. P. 994.

Поступила 29.12.2008

Среди множества лекарственных средств нестероидные противовоспалительные препараты наиболее широко применяются для лечения боли различного происхождения, включая воспалительные и дегенеративно-дистрофические суставные и скелетно-мышечные заболевания. В ревматологии они применяются при остеоартрозе и ревматоидном артрите, в неврологии – при болевых синдромах, в том числе при боли

âспине, а также в травматологии, спортивной медицине, одонтологии, гинекологии, онкологии [1–3]. Препараты этой группы с жаропонижающим свойством, назначают при лечении простудных заболеваний. В мире их принимают более 30 млн человек. Ежегодно более 70 млн рецептов на них выписывается в США, более 20 млн –

âВеликобритании [4,5]. Большинство пациентов с воспалительной болью нуждаются в длительном лечении, что диктует поиск новых лекарственных средств с лучшей индивидуальной переносимостью и эффективностью. Предпочтение отдается хорошей переносимости, поскольку большинство уже известных нестероидных противовоспалительных препаратов высокоэффективно подавляют боль и воспаление [6].

1Цурко Владимир Викторович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии, Коломенский пр.,4, а\я 2, МТП Ньюдиамед, тел.: (499)782-31-09, e-mail: mtpndm@dol.ru.

2Иванова Татьяна Борисовна, ассистент кафедры терапии, тел.: 8-910-482-05-28.

Механизм действия препаратов и факторы риска. В основе механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов лежит подавление биосинтеза простагландинов, но их фармакологическая активность не ограничивается только этим свойством. Простагландины угнетают продукцию супероксидных радикалов и лейкотриенов, блокируют выход из клеток лизосомных ферментов, подавляют агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов, активируют клеточные мембраны и вызывают многие другие эффекты. Появились сообщения, в последнее время подтвердившиеся, о превентивном действии нестероидных противовоспалительных препаратов в отношении профилактики развития или роста полипов толстой кишки и колоректального рака, болезни Альцгеймера. В многочисленных исследованиях показано, что перечисленные опухоли, а также рак молочной и предстательной желез характеризуются более высоким уровнем простагландинов, чем нормальные ткани. В опухолевой ткани индуцируется в основном циклооксигеназа-2. Пероксидазная активность циклооксигеназы способствует активации некоторых проонкогенов, способных стимулировать пролиферацию и соответственно ускорять канцерогенез. Возможные механизмы противоопухолевого действия нестероидных противовоспалительных препаратов продолжают активно обсуждаться. Но уже сейчас можно предположить, что они способны подавлять активность циклооксигеназы, будут эффективными средствами и могут в будущем занять место в профилактике рака [7].