6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №02

пораженным суставом отмечается довольно часто, но не является обязательным.

Цель настоящей работы – оценить эффективность внутрисуставного введения раствора ксефокама (фирма «Никомед») у больных с синовитом коленных суставов при остеоартрозе.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами проведено открытое клиническое исследование эффективности и переносимости внутрисуставного введения ксефокама у 57 пациентов с достоверным остеоартрозом коленного сустава, согласно критериям Американской коллегии ревматологов [10], с клинико-инструментальным подтверждением синовита длительностью не менее 3 мес при гонартрозе. Возраст больных 46–79 лет (в среднем 61,0 ± 8,1 года) при давности заболевания 3–25 лет (в среднем 9,9 ± 6,5 года). Длительность синовита составляла 6,3 ± 5,3 мес. 21 больной получал постоянно один из нестероидных противовоспалительных препаратов, 19 больных принимали их периодически по мере обострения болевого синдрома, остальные 17 пациентов – обычные анальгетики. В разное время 41 больному вводили глюкокортикоиды с переменным успехом, синовит рецидивировал у них в среднем через 4–11 мес.

Ксефокам в дозе 8 мг трехкратно через 72 ч вводили в коленные суставы после предварительной эвакуации синовиальной жидкости. Предварительно у всех больных выполняли клиническое и иммунологическое исследование крови. Эффективность терапии оценивалась в 4 точках, первоначально до лечения, перед каждой последующей внутрисуставной инъекцией ксефокама и через 14 дней после последнего его введения. Определяли выраженность артралгии в покое, при подъеме по лестнице, ноч- ную боль, болезненность при пальпации по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале, измеря-

ли окружность коленных суставов на уровне верхнего края надколенника.

Наличие синовиальной жидкости в полости сустава у всех больных до начала лечения и перед каждой последующей инъекцией подтверждали ультразвуковым исследованием (УЗИ) коленных суставов. Количество воспалительного экссудата в полости сустава оценивали по шкале в баллах (1 – незна- чительное, 2 – умеренное, 3 – большое и 4 – зна- чительное). Статистическая обработка проводилась с использованием парного t-критерия Стъюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

После введения ксефокама в воспаленные коленные суставы артралгия уменьшалась более чем на 40%. Больные обычно спустя 8–12 ч после инъекции отмечали существенное улучшение самочувствия, которое в большинстве слу- чаев сохранялось в течение последующих 72 ч и более. После первой инъекции 11 больным не потребовалось повторное введение ксефокама, так как синовит у них не рецидивировал и боль практически отсутствовала. У 32 больных синовит после первой инъекции рецидивировал, но не значительно, и боль заметно уменьшилась. У остальных 14 пациентов боль оставалась практически прежней, это были пациенты с остеоартрозом III и IV стадии. Однако в целом в группе артралгия к этому времени была значи- тельно менее выражена, чем до лечения. Она снижалась по визуальной аналоговой шкале в среднем с 40,1 ± 5,6 мм до 27,2 ± 12,1 мм (p < 0,01). Достоверно уменьшалась и болезненность суставов при пальпации – с 28,1 ± 4,6 до 15,7 ± 2,3 мм по визуальной аналоговой шкале (p < 0,01), как и ряда других показателей (таблица).

После второй инъекции ксефокама у 9 больных после осмотра врача и по мнению пациентов боль в покое не определялась, оставаясь незначительной и непостоянной при ходьбе. Синовит как клинически, так и по данным УЗИ не диагностировался. Этим больным не потребовалось внутрисуставного введения третьей дозы ксефокама. После третьей инъекции ксефокама только у 5 больных оставались как клинические, так и УЗИ-признаки синовита. В целом в группе артралгия значительно уменьшилась – с 40,1 ± 5,6 до 18,1 ± 4,3 мм по визуальной аналоговой шкале (p < 0,001). Объем воспалительного экссудата в полости коленных суставов сократился в среднем с 2,5 ± 1,3 до 1,2 ± 0,7 балла (p < 0,05).

Эффективность внутрисуставного введения ксефокама 70% пациентов определили как очень хорошую, 20% – как хорошую и 10% – как удовлетворительную. По мнению врача, эффективность лечения в 50% была отмечена как очень хорошая, в 45% – хорошая и в 5% – удовлетворительная.

Наиболее часто применяемым средством локальной терапии хронического синовита является внутрисуставное введение глюкокортикоидов, которые занимают ведущее место среди противовоспалительных медикаментов. Их широко используют при комплексном лечении синовита при различных ревматических заболеваниях, в том числе и при остеоартрозе. Глюкокортикостероиды обеспечивают быстрое и значительное клиническое улучшение. В то же время побочные эффекты, свойственные данному классу медикаментов, накладывает определенные ограничения на их использование. В силу различных причин их внутрисуставное введение в целом ряде случаев оказывается нежелательным. Стандарты лечения остеоартроза, в том числе и с синовитом, рекомендуют нестероидные противовоспалительные препараты [1,20], но поиск дополнительных средств локальной терапии синовита при нем является актуальной задачей.

У большинства больных, включенных в настоящее исследование, введение раствора ксефокама в воспаленные коленные суставы уже в первые сутки после инъекции обеспечивало существенное уменьшение выраженности локального болевого синдрома. В отдельных случаях

клиническое улучшение после первого введения препарата было настолько существенным, что необходимость в повторных инъекциях не возникала. Однако у части больных явления синовита в определенной степени сохранялись, несмотря на повторные внутрисуставные инъекции ксефокама. Тем не менее выраженность их значительно уменьшалась.

Введение препарата в воспаленный сустав обеспечивало существенное и довольно продолжительное уменьшение боли в суставе. Достоверно уменьшался его объем и болезненность при пальпации. Отчетливое снижение активности локального воспалительного процесса было зафиксировано при УЗИ коленных суставов. Клиническое улучшение на фоне локальной терапии ксефокамом в целом сохранялось 2 недели после последней инъекции препарата. Продолжительность эффекта после приема препаратов внутрь или внутримышечного введения обычно не превышает нескольких часов. Наши данные позволяют говорить о возможности зна- чительно повысить эффективность препаратов этого класса при введении их непосредственно в полость воспаленного сустава. Внутрисуставное введение раствора ксефокама, на наш взгляд, можно использовать при синовитах как дополнительный способ к основному противовоспалительному лечению.

Ранее в двойном слепом исследовании сравнивали эффективность внутрисуставного и внутривенного введения теноксикама у 88 больных после артроскопии коленных суставов для подавления болевого синдрома. Теноксикам был достоверно более эффективен при внутрисуставном, чем при внутривенном введении [13]. Преимущество локального введения нестероидных противовоспалительных препаратов по сравнению с системным было показано и в других исследованиях, в том числе и при остеоартрозе [2,5,13–15,17]. Лорноксикам – новый инъекционный препарат также с успехом использовали для обезболивания в послеоперационном периоде [6–9,16,18,19].

Таким образом, ксефокам при внутрисуставном введении является эффективным и безопасным средством и может быть рекомендован к широкому применению для купирования синовита у больных остеоартрозом.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балабанова Р.М., Каптаева А.К. Изменится ли роль нестероидных противовоспалительных препаратов в эру биологических агентов // РМЖ. 2006. Т. 4. ¹ 14.

Ñ.278-281.

2.Дыбин С.Д., Маркова Н.Г., Широкова Л.Ю. и др. Эффективность ксефокама в лечении синовитов коленных суставов у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом с сопутствующим сахарным диабетом I типа (тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство»). М., 2000. С. 177.

3.Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века // Сonsilium medicum. 2000. ¹ 6. С. 244-248.

4.Насонова В.А. Диагностика и лечение больных пожилого возраста, страдающих манифестным остеоартрозом // РМЖ. 2001. ¹ 3–4. Ñ. 157-160.

5.Леганова Н.М., Денисова О.А. Оценка эффективности внутрисуставного введения ксефокама у больных гонартрозом, осложненным синовитом, с использованием артросонографии (тезисы конгресса ревматологов России, Саратов, 2003) // Научно-практич. ревматол. 2003. ¹ 2 (приложение). С. 61.

6.Митрофанов В.А. Локальная терапия ксефокамом артрологических больных с сопутствующим сахарным диабетом и гипертонической болезнью (тезисы конгресса ревматологов России, Саратов, 2003) // Науч- но-практич. ревматол. 2003. ¹ 2 (приложение).

Ñ.65.

7.Федина Т.П., Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставных инъекций ксефокама и плацебо у больных ревматоидным артритом (тезисы конгресса ревматологов России, Саратов, 2003) // Научно-практ. ревматол. 2003. 32 (приложение). С. 290.

8.Цурко В.В., Хитров Н.А., Преображенский Д.В. Внутрисуставные инъекции ксефокама при гонартрите у пожилых больных с ревматоидным артритом (тезисы VI Европейского конгресса по клинической геронтологии, Москва, 2002) // Клин. геронтол. 2002. ¹ 5. С. 172.

9.Цурко В., Хитров Н., Агапова Л. Клиническая оценка внутрисуставного введения лорноксикама (ксефо-

кама) у больных ревматоидным гонартритом // Практич. мед. 2005. Т. 1. ¹ 10. С. 62-63.

10.Altman et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis // Arthritis & Rheumatism. 1991. ¹ 34. P. 505-514.

11.Jones A., Doherty M. Osteoarthritis. (Ed. M.L. Snaith) // BMJ Books. 1999. P. 28-31.

12.Kuettner K., Goldberg V.M. Osteoarthritic disorders. Rosemont, American Academy of Orthopaedic Surgeons. 1995. XXI-XXV.

13.Colbert S.T., Curran E., O'Hanlon D.M., Moran R., McCarroll M. Intra-articular tenoxicam improves postoperative analgesia in knee arthroscopy // Can. J. Anaesth. 1999. Vol. 46. ¹ 7. P. 653-657.

14.Convery P.N., Milligan K.R., Quinn P., Scott K., Clarke R.C. Low-dose intra-articular ketorolac for pain relief following arthroscopy of the knee joint // Anaesthesia. 1998. Vol. 53. ¹ 11. P. 1125-1129.

15.Elhakim M., Nafie M., Eid A., Hassin M. Combination of intra-articular tenoxicam, lidocaine and pethidine for outpatient knee arthroscopy // Acta Anaesth. Scand. 1999. Vol. 43. ¹ 8. P. 803-808.

16.Koltka K., Talu G.K., Cengis M. et al. Comparison of the efficasy of intraarticular administration of lornoxicam, bupivacaine and placebo on postoperative analgesia arter arthroscopic knee surgery // Regional. Anesth. and Pain Med. 2004. 29 (Suppl. 2). P. 89.

17.Reuben S.S., Connelly N.R. Postoperative analgesia for outpatient arthroscopic knee surgery with intraarticular bupivacaine and ketorolac // Anesth. Analg. 1995. Vol. 80. ¹ 6. P. 1154-1157.

18.Rosenow D.E., Albrechtsen M., Stolke D. A comparison of patient-controlled analgesia with lornoxicam versus morphine in patients undergoing lumbar disk surgery // Anaesth. Analg. 1998. Vol. 86. ¹ 5. P. 1045-1050.

19.Tsourko V., Khitrov N., Preobrazhensky D. Intra-artic- ular lornoxicam injections for gonarthritis in patients with rheumatoid arthrinis // Scand. J. Rheumatol. 2002. 31 (suppl. 117), A5. P. 13.

20.Vaile J.H, Davis P. Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions. A review of the literature // Drugs. 1998. Vol. 56. ¹ 5. P. 783-99.

Поступила 15.01.2009

Исследования последних лет позволили существенно изменить многие положения проблемы амилоидоза. Установление гетерогенности основного белка – предшественника амилоидных фибрилл, изменения в классификации амилоидоза определили новый подход к диагностике и мониторированию заболевания, позволили обосновать дифференцированный подход к лечению.

По современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественни- ком которого является реактант острой фазы воспаления – SAA, в первую очередь его амилоидогенные изоформы (SAA1α/α, SAA1) [1].

В последние годы значительно изменился спектр причин вторичного АА-амилоидоза. Хронические гнойно-деструктивные процессы (ту-

* Саркисова Инесса Александровна, ММА им. И.М. Сеченова, кафедра терапии и профзаболеваний, 119992, Москва, ул. Россолимо, 11а, тел. 8(499)248-53-47.

беркулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считавшиеся в прошлом основными предрасполагающими к нему заболеваниями, в настоящее время утратили это свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (далее – артриту) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по данным отечественных авторов артрит и близкие к нему иммуновоспалительные болезни суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия) составляют 43% среди всех причин АА-амилоидоза [6,7]. По среднестатистическим данным, АА-амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных артритом (3–10%), в США – у 1% [2–5].

Амилоидоз почек у больных ревматоидным артритом относится к наиболее прогностически серьезным осложнениям, приводящим к почеч- ной недостаточности и смерти больных.

Если учесть растущую распространенность ревматоидного артрита в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент заболевших людей трудоспособного возраста, изу-

чение амилоидоза как одной из основных форм поражения почек при этом артрите представляется важным как в научном, так и практическом плане.

Целью исследования было установить особенности амилоидоза почек у больных ревматоидным артритом – охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами проанализировано 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в течение 9 лет. Среди причин вторичного амилоидоза ревматоидный артрит занял первое место – 37% (рис. 1). Меньшую часть составили другие заболевания суставов иммуновоспалительной природы (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла, анкилозирующий спондилоартрит, псориатическая артропатия), периодическая болезнь, хронические гнойновоспалительные заболевания легких (бронхоэктати- ческая болезнь), остеомиелит. Менее 5% составили злокачественные новообразования, воспалительные заболевания кишечника и др. В числе наиболее редких причин амилоидоза (4%) были синдром Макла–Уэллса (1), врожденный иммунодефицит (1), системная склеродермия (1), а также саркоидоз (1). Еще у 6% больных (7) точную причину АА-амилоидоза установить не удалось. Тип амилоида у этих больных был установлен после дополнительного иммуногистохимического исследования.

Âгруппу наблюдения были отобраны 30 больных вторичным АА-амилоидозом, обусловленным ревматоидным артритом. Диагноз артрита устанавливался на основании критериев достоверного ревматоидного артрита, принятых Международной лигой ревматологических ассоциаций – ILAR (Женева, 2000), которые представляют собой скорректированные критерии Американской ревматологи- ческой ассоциации (ARA) 1987 г. [8,9]. Критерии ILAR созданы на основе критериев ARA с целью упрощения стандартизации диагностических критериев ревматоидного артрита для международных клинических исследований и отличаются от критериев ARA (1987) отсутствием оценки гистологических изменений в синовиальной оболочке суставов и ревматоидных узелках, а также патологии в синовиальной жидкости.

Âисследуемую группу не включались больные анкилозирующим спондилоартритом, ювенильным ревматоидным артритом, болезнью Стилла и другими заболеваниями суставов иммуновоспалительной природы, а также псориатической артропатией.

Рис. 1. Причины АА-амилоидоза. ПБ – периоди- ческая болезнь.

Среди 30 больных было 6 мужчин и 24 женщины в возрасте 25–65 лет, медиана возраста – 56 лет (квартильный размах 25–75‰ – 49–61 год). Соотношение мужчины:женщины – 1:4 (различия по критерию Z достоверны, p = 0,00001).

Период от дебюта ревматоидного артрита до появления протеинурии (клинического признака амилоидоза почек) колебался от 3 до 40 лет, у 50% больных – 7–15 лет.

Ó26 больных (87%) был серопозитивный вариант артрита.

Для характеристики клинических проявлений артрита учитывали активность болезни, степень функциональной недостаточности суставов, рентгенологи- ческие изменения и другие особенности течения.

Активность артрита оценивали количественно в баллах в соответствии с рекомендацией НИИ ревматизма [10]: I степень активности – 8 баллов, II степень – 9–16, III степень – 17–24, отсутствие симптомов – ремиссия заболевания.

При оценке функциональной недостаточности суставов учитывали объем движений в каждом суставе и степень утраты трудоспособности [11].

Тяжесть деструктивных изменений в суставах уточняли по критериям рентгенологических стадий ревматоидного артрита [11].

Для диагностики функции почек исследовали суточную протеинурию (нефелометрический метод с сульфосалициловой кислотой), определяли содержание в крови сывороточного альбумина, креатинина по стандартным методикам.

Óвсех 30 больных диагноз амилоидоза был подтвержден морфологически: при биопсии почки (5), прямой кишки (17), слизистой оболочки желудочнокишечного тракта на разном уровне (8) (рис. 2). У большинства больных биопсия была выполнена в нашей клинике. Биопсию почки выполняли закрытым чрезкожным методом иглой типа «Tru-cut». У некоторых больных диагноз амилоидоза был подтвержден при повторной окраске образцов ткани или пересмотре готовых материалов, полученных

Рис. 2. Ткань почки. Окраска – конго красный. Отложения амилоида в клубочках и внеклубочковых сосудах (стрелки).

из архива других лечебных учреждений Москвы, куда первоначально обращались обследуемые больные. Наличие амилоида в тканях подтверждалось на основании окраски биопсийного материала конго красным или щелочным гуанидином с последующей микроскопией в поляризованном свете. Желтое или яблочно-зеленое свечение в местах отложения конгофильного материала, свидетельствующее о способности ткани к двойному лучепреломлению, указывало на наличие амилоида.

Для достоверного определения АА-амилоида все морфологические препараты были изучены пероксидазным иммуногистохимическим методом с использованием специфических моноклональных антител к SAA (реактивы фирмы «DAKO», Дания). Данное исследование, апробированное в отечественной практике впервые, позволило подтвердить диагноз вторичного АА-амилоидоза у всех больных, включая 7 больных с точно не установленной его причиной.

Статистический анализ данных проводился с применением стандартных статистических методик с использованием программы «Statistica». Для оценки показателя выживаемости использовался метод Каплана-Мейера с построением таблиц дожития.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании оказалось, что активность артрита у 25 больных (83%) – II–III степени и у 5 – I степени. У большинства больных (21) отмечались выраженные деструктивные изменения в суставах, соответствующие III–IV рентгенологической стадии, у 9 – II стадии.

Функция суставов была сохранена (I степень функциональной недостаточности) лишь у 5 (17%) больных, у 25 больных наблюдалась тяжелая (III–IV степень) функциональная недостаточность суставов.

Деформация суставов была у 27 (90%) больных. По нашим данным, у 50% больных первая деформация суставов развивалась спустя 6 лет от дебюта артрита, у остальных – в более поздние сроки (6,5–20 лет). Возникновение деформации суставов в более поздний срок может свидетельствовать о непрерывном хроническом воспалении в суставах с их деструктивными изменениями как при активном, так и, возможно, даже при неактивном течении.

Таким образом, амилоидоз у больных в нашем наблюдении характеризовался тяжелыми рентгенологическими изменениями в суставах с деформацией и выраженной функциональной недостаточностью суставов в ранней стадии, что, по-видимому, отражает высокую активность и тяжесть течения артрита.

Протеинурия как первый клинический признак АА-амилоидоза, для которого характерно преимущественное поражение почек, у большинства (23–77%) пациентов, появилась в первые 15 лет артрита. В последующие 5 лет вероятность амилоидоза резко уменьшалась и составила 10%, а затем независимо от продолжительности болезни регистрировались лишь единичные случаи амилоидоза (рис. 3).

Из внесуставных проявлений болезни у больных с амилоидозом наиболее часто были интоксикация, лимфаденопатия, анемия (табл. 1).

Достаточно часто наблюдались ревматоидные узелки, гипотрофия мышц, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный лекарственный

Таблица 1

Системные проявления у больных ревматоидным артритом, осложненным амилоидозом

Рис. 4. Динамика С-реактивного белка у больных с ревматоидным артритом с амилоидозом.

нефрит. Редкими были синдром Рейно, поражение легких. Анемия отмечалась и в отсутствие хронической почечной недостаточности, что позволяет рассматривать ее скорее как анемию хронических заболеваний, важным звеном которой является нарушение метаболизма железа из-за макрофагальной дисфункции, формирующейся при амилоидозе под влиянием высокой продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6) [12,13]. Эти же провоспалительные цитокины могут участвовать и в генезе лимфаденопатии как части иммуновоспалительной реакции при артрите с лимфоцитарной, в первую очередь B-клеточной, пролиферацией [14].

Учитывая значение C-реактивного белка как важного реактанта острой фазы воспаления, по уровню которого можно оценивать продукцию белка-предшественника SAA, мы изучили этот показатель в динамике на всем протяжении артрита у больных, используя 4-балльную шкалу: 4 баллам соответствовал максимальный, а 0 – минимальный уровень C-реактивного белка в сыворотке крови. Динамику C-реактивного белка мы условно разделили на 4 группы: 1 – больные с низким его уровнем (постоянно < 2 баллов), 2 – больные с умеренным и/или высоким уровнем (постоянно l 2), 3 – больные с тенденцией к повышению его (от 0 к 4), 4 – боль-

ные с тенденцией к понижению уровня С-реак- тивного белка (от 4 к 0). Оказалось, что в обследуемой группе больных отмечался постоянно высокий уровень C-реактивного белка (рис. 4).

Изменения в осадке мочи были не часты. Так, выраженная эритроцитурия (более 10 клеток в поле зрения) обнаружена лишь у 2 больных (6%), у одного из них в связи с мочевой инфекцией. Причем у этого больного эритроцитурия сопровождалась и выраженной лейкоцитурией (более 40 клеток в поле зрения). Нормальное содержание эритроцитов в моче (0–2 в поле зрения) отмечено у 20 больных (67%). Лейкоцитурия также отмечалась не часто. Умеренная лейкоцитурия (6–40 в поле зрения) выявлена у 6 больных (20%), у большинства из них в связи с перенесенной мочевой инфекцией и у одного – с аденомой простаты. У 25 (83%) больных была изменена относительная плотность мочи вероятнее всего из-за длительного приема нестероидных противовоспалительных средств, одним из побочных эффектов которых является поражение почек по типу интерстициального нефрита (ухудшение концентрационной функции почек со снижением относительной плотности мочи).

Клиническая картина амилоидной нефропатии характеризовалась высокой протеинурией и гипоальбуминемией при развитии хронической почечной недостаточности (табл. 2).

Другой особенностью амилоидной нефропатии была нечастая умеренная артериальная гипертония (10–33%), у 60% из них – на стадии хронической почечной недостаточности.

Таблица 2

Суточная протеинурия, уровень альбумина и креатинина сыворотки крови в зависимости от стадии амилоидной нефропатии

Примечание. ХПН – хроническая почечная недостаточность.

Рис. 5. Прогнозируемая продолжительность стадий амилоидоза почек.

Для амилоидной нефропатии у больных АА-амилоидозом в рамках ревматоидного артрита характерен последовательный переход стадии умеренной протеинурии в нефротический синдром и почечную недостаточность. Смену этих стадий удалось проследить только у 9 больных.

При изучении длительности каждой стадии амилоидной нефропатии с построением таблиц дожития установлено, что течение всех стадий подчиняется экспоненциальному закону – вероятность сохранения каждой стадии у больных уменьшается с каждым прожитым годом. Протеинурическая стадия самая продолжительная – до 13 лет, однако у 50% больных переход в следующую стадию совершается в первые 3 года. В дальнейшем уменьшение доли больных с сохраненной стадией протеинурии происходит более медленно: к 13-му году ни у одного больного протеинурическая стадия не наблюдается. Стадии нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности более короткие – каждая из них может продолжаться до 7 лет, в течение которых число больных равномерно уменьшается.

Выявленная закономерность подтверждена

èпри сравнении медиан ожидаемой продолжительности стадий (рис. 5). Оно показало, что прогноз течения амилоидной нефропатии у больных зависит главным образом от продолжительности протеинурической стадии. Если в первые 3 года не возник нефротический синдром, прогнозируемая продолжительность протеинурической стадии увеличивается с каждым годом

èсоставляет 4–5 лет. Поскольку переход в нефротическую стадию у всех больных завершается к 13-му году, а продолжительность нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности не превышает 7 лет, то прогноз темпов прогрессирования определяется именно степенью пролонгирования протеинурической стадии.

Оценка показателя 5- и 10-летней почечной выживаемости в зависимости от длительности протеинурической стадии показала, что наступление терминальной почечной недостаточности в течение как 5, так и 10 лет происходит значи- тельно быстрее у больных с короткой (до 3 лет) протеинурической стадией и более медленно у больных с пролонгированной, но к 12-му году кривые выживаемости пересекаются (рис. 6).

На современном этапе развития различных высокоинформативных методов диагностики недостаточно только морфологически подтвердить диагноз амилоидоза. Необходимо также достоверно определить тип амилоида. Для этой цели используют тинкториальные методы, улавливающие способность амилоида разных типов к ис- чезновению конгофильности при подщелачивании среды (щелочной гуанидин) или добавлении окислителей (перманганат калия). Более эффективным методом морфологического типирования амилоида в настоящее время считают применение антител к различным белкам–пред- шественникам амилоида, что является золотым стандартом диагностики амилоидоза в мире. Нами изучена эффективность иммуногистохими- ческой диагностики АА-амилоидоза с использованием специфических моноклональных антител к SAA.

Исследовано 35 биоптатов, в которых обнаружены отложения амилоида (32 биоптата поч- ки и 3 – прямой кишки), из них 17 биоптатов больных с установленным по клиническим критериям диагнозом АА-амилоидоза, 13 биоптатов почки больных с клиническим диагнозом AL-амилоидоза и 5 биоптатов больных с неустановленным типом амилоидоза. Диагноз вторичного АА-амилоидоза основывался на клини- ческих данных: преимущественное поражение почек и связь с предрасполагающим заболева-

Время, годы

Рис. 6. «Почечная» выживаемость больных в зависимости от длительности протеинурической стадии.

Рис. 7. Ткань почки. Положительная иммуногистохимическая реакция со специфическими моноклональными антителами к SAA.

Рис. 8. Слизистая оболочка прямой кишки. Положительная иммуногистохимическая реакция со специфическими моноклональными антителами к SAA.

нием (хроническое воспалительное заболевание суставов, остеомиелит, синдром Макла– Уэллса и др.), при этом обязательным условием было отсутствие признаков плазмоклеточной дискразии.

AL-амилоидоз (первичный – у 9 больных, при миеломе – у 4) диагностировали с учетом полиморфизма клинической картины на основании плазмоцитоза костного мозга, парапротеина в крови и/или белка Бенс-Джонса в мо- че, очагов остеолиза при миеломной болезни. Образцы ткани больных с клиническим диагнозом AL-амилоидоза рассматривали как группу сравнения.

Использовали стандартную методику иммуногистохимического метода с набором первич-

ных и вторичных антител и пероксидазного комплекса для визуальной оценки реакции. Положительным результатом иммуногистохимической реакции на АА-амилоид считали коричневое окрашивание амилоидных масс (рис. 7, 8).

Нами показано, что количество истинно положительных результатов у больных с АА-ами- лоидозом при иммуногистохимическом методе с применением антител к SAA составило 100% (табл. 3).

У 5 больных с клиническими признаками вторичного амилоидоза убедительной причины АА-амилоидоза при установлении диагноза определить не удалось, в связи с чем диагноз АА-ами- лоидоза оставался сомнительным (у одного из них за 2 года до протеинурии установлен диагноз геморрагического васкулита, у одного – рецидивы рожистого воспаления, у одной больной отмечались редкие эпизоды бронхолегочной инфекции, у одной больной с постоянно рецидивирующей в течение 3 лет лихорадкой и кожными высыпаниями по типу крапивницы обсуждалась разная патология, в том числе на последнем этапе – синдром Макла–Уэллса и у одной больной причина АА-амилоидоза до конца остается неясной), но у всех больных отсутствовали признаки плазмоклеточной дискразии. При иммуногистохимическом типировании у 4 из этих больных реакция на АА-амилоид оказалась положительной, у одной больной (с эпизодами бронхолегочной инфекции) – отрицательной.

Следовательно, иммуногистохимический метод типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к SAA обладает высокой информативностью в диагностике АА-амилоидоза. Его применение особенно целесообразно в сомнительных случаях вторич- ного амилоидоза, когда характер предрасполагающего заболевания выявить не удается, либо оно своевременно не было распознано, а клини- ческих критериев AL-амилоидоза недостаточно.

Таблица 3

Результат иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к SAA

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ревматоидный артрит занимает ведущее место в спектре причин вторичного АА-амилои- доза – 37%. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно в первые 15 лет ревматоидного артрита, в последующие 5 лет его частота значительно уменьшается и в дальнейшем АА-амилоидоз регистрируется как единичные случаи независимо от продолжительности болезни. Амилоидоз по- чек, обусловленный артритом, клинически характеризуется последовательной сменой стадий – от умеренной протеинурии до нефротического синдрома и почечной недостаточности. Отличи- тельная особенность клинических проявлений амилоидоза почек у наблюдаемых нами больных в отличие от хронического гломерулонефрита – отсутствие выраженного мочевого синдрома (прежде всего эритроцитурии), сохранение высокой протеинурии и гипоальбуминемии при развитии хронической почечной недостаточности, а также нечастая умеренная артериальная гипертония (33%), у 60% из них – на стадии хронической почечной недостаточности. Для амилоидной нефропатии при ревматоидном артрите характерна зависимость перехода протеинурической стадии в нефротическую: у около 50% больных нефротический синдром развивается в первые 3 года, у других 50% больных каждый год сохраненной протеинурической стадии позволяет прогнозировать ее пролонгирование еще на 4–5 лет, однако к 13-му году переход в нефротическую стадию завершается у всех больных. Стадии нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности имеют приблизительно одинаковую продолжительность (около 7 лет), характеризуются неуклонным прогрессированием, при этом очередной год сохранения той или другой стадии не дает возможности прогнозировать ее продолжение. От длительности протеинурической стадии зависит общий прогноз амилоидной нефропатии: при короткой стадии (до 3 лет) прогноз хуже

(5-летняя почечная выживаемость составляет 74%, 10-летняя – 56%), чем при пролонгированном ее течении (5-летняя «почечная выживаемость» – 100%, 10-летняя – 83%).

ЛИТЕРАТУРА

1.Falk R., Skinner M. The systemic amyloidosis: an overview // Advances in internal medicine. 2000. Chapter 4.

2.Hazenberg B., Limburg P., Bijzet J., van Rijswik M. A quantitative method for detecting deposits of amyloid A protein in aspirated fat tissue of patients with arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1999. Vol. 58. P. 96-102.

3.Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 903-911.

4.Tuglular S., Yalcinkaya F., Paydas S., Oner A. et al. A retrospective analysis for aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey // Nephrology Dialysis Transplantation. 2002. Vol. 17.

P.2003-2005.

5.Olsen N.J., Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2004. Vol. 350. P. 2167-2179.

6.Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза по- чек // Клин. мед. 1983. Т. 10. С. 12-17.

7.Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторич- ным амилоидозом (анализ 146 случаев) // Тер. арх. 1993. Т. 6. С. 48-54.

8.Brooks P., Hochberg M. Outcome measures and classification criteria for the rheumatic diseases. A compilation of data from OMERACT (Outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR (International League of Associations for Rheumatology), regional leagues and other groups // Rheumatology. 2001. Vol. 40. P. 896-906.

9.Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis // Arthritis. Rheum. 1988. Vol. 31.

P.315-324.

10.Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1989. 592 с.

11.Справочник по ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой. М.: Медицина, 1995. 272 с.

12.Means R.T., Jr. Advances in the anemia of chronic disease // Int. J. Hematol. 1999. Vol. 70. P. 7-12.

13.Voulgari P.V., Kolios G., Papadopoulos G.K. et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis // Clin. Immunol. 1999. Vol. 92. P. 153-160.

14.Smith K.A. Регуляция функций Т- и В-клеток лимфокинами. Т. 2. С. 396–420. // Иммунология. Т. 1-3. Под ред. William E.Paul. М: Мир, 1987–1988.

Поступила 24.03.2008