4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

б

При пентасомиях Х увеличивается число патологических симптомов у больных, нарастает степень умственной отсталости.

Синдром Клайнфельтера. Впервые этот синдром был описан в 1942 г. Г.Ф. Клайнфельтером, а в 1959 г. Р. Джекобс и Дж. Стронг подтвердили хромосомную этиологию данного заболевания (47ХХУ).

Синдром Клайнфельтера наблюдается у 1 из 500-700 новорожденных мальчиков; у 1-2,5% мужчин, страдающих олигофренией (чаще при неглубоком интеллектуальном снижении); у 10% мужчин, страдающих бесплодием.

Дальнейшее увеличение числа Х-хромосом (48ХХХУ, 49ХХХХУ) в кариотипе ведет к большей степени интеллектуального дефекта и более широкому спектру симптомов у пациентов.

Синдром дисомии по У-хромосоме. Этот синдром впервые описали A.A. Сандберг c соавторами в 1961 г., определив его цитогенетику -47 ХУУ.

Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:840 и возрастает до 10% у высокорослых мужчин (выше 200 см).

У большинства больных отмечается ускорение роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. Они в большинстве случаев не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию. Заметных отклонений в половой, эндокринной сферах и в плодовитости нет. У части больных отмечаются евнухоидные черты телосложения и диспластические признаки, грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносье, увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, патология коленных и локтевых суставов (вальгусная девиация). Наличие добавочной У-хромосомы приводит к отставанию умственного развития и эмоциональноволевым нарушениям. Для больных характерны дефицит воли, патологическое стремление к самоутверждению, импульсивность и др.

Продолжительность жизни у таких больных не отличается от популяционной.

Синдром Шерешевского-Тернера. Впервые этот синдром был описан в 1925 г. русским врачом Н.А. Шерешевским. В 1938 г. также клинически, но более полно этот синдром был описан Ц. Тернером. Этиология этого заболевания (моносомия по Х-хромосоме) была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г.

Частота этого заболевания составляет 1:2000-5000 новорожденных девочек.

Наиболее часто при цитогенетическом исследовании обнаруживается кариотип 45ХО (в 45% случаев), однако также встречаются другие формы хромосомных аномалий по Х-хромосоме. Это деле-ции короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изохромосомы, кольцевые хромосомы, а также различные варианты мозаицизма (30-40%).

Рождение девочек с этим синдромом не связано с возрастом родителей. Беременность протекает, как правило, без осложнений,нормальной продолжительности, но дети рождаются с умеренной пренатальной гипоплазией.

В периоде новорожденности у больных с кариотипом 45Х0 наиболее убедительными признаками этого заболевания являются короткая с кожными складками шея (шейный птеригиум) (рис. 6.12 а) и лимфатический отек кистей и стоп (50% случаев, рис. 6.12 б). При отсутствии этих симптомов диагноз в раннем возрасте затруднителен. В дальнейшем обращает на себя внимание отставание в росте.

Рис. 6.12. а. Синдром Шерешевского-Тернера. Новорожденная девочка. Шейный птеригиум. б. Синдром Шерешевского-Тернера. Лимфатический отек голеней и стоп у новорожденной.

в. Синдром Шерешевского-Тернера. Шейный птеригиум. Широкая грудная клетка. Гипер-телоризм сосков

В пубертатном периоде именно низкорослость заставляет родителей обратиться к врачу.

Обращает на себя внимание наличие множественных малых аномалий развития - антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, ретрогения, низкорасположенные ушные раковины, короткая шея (иногда птеригиум), низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков (рис. 6.12 в), вальгусное положение локтей, клинодактилия мизинцев.

В пубертатном периоде наблюдается отсутствие формирования вторичных половых признаков (почти нет железистой ткани молочных желез, соски недоразвиты, ареолы узкие, отсутствует оволосение на лобке и в подмышечных впадинах), первичная аменорея.

Гонады больных представлены соединительнотканными тяжами, в которых находят либо совершенно недифференцированные рудименты, половая принадлежность которых не устанавливается, либо рудименты женских гонад без овариальных элементов. Крайне редко обнаруживаются примордиальные фолликулы. Деторождение у таких больных невозможно.

Из внутренних органов наиболее часто поражается сердце (в 25%) случаев - чаще это коарктация аорты, реже - персистирование артериального протока и другие пороки. Другим часто поражаемым органом являются почки. Наиболее частый порок - подковообразная почка, реже - гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз.

Интеллект больных с синдромом Шерешевского-Тернера сохранен, однако для них характерен своеобразный житейский практицизм, подчиняемость, узость интересов, малая продуктивность мышления.

При мозаичных формах отмечается стертая клиническая картина. У части больных нормально развиты вторичные половые признаки, имеются менструации. У некоторых больных возможно деторождение.

6.4.3. Синдромы частичных моносомий

Выше были описаны синдромы, обусловленные избыточным числом хромосом (трисомии, полисомии), или отсутствием хромосом (моносомии), т.е. геномными мутациями.

Хромосомные болезни, обусловленные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов. Один из них синдром «Кошачьего крика».

Синдром «Кошачьего крика». Синдром был описан в 1963 г. Дж. Леженом. Частота его среди новорожденных составляет 1:45 000. Соотношение полов составляет 1:1,3. Причиной данного заболевания является делеция от трети до половины длины короткого плеча одной из 5-й пары хромосом (5р-). Показано, что лишь небольшой участок короткого плеча хромосомы 5 ответственен за развитие полного клинического синдрома. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы 5.

Наиболее характерным симптомом этого заболевания является специфический плач, похожий на кошачий крик. Возникновение специфического плача связано с изменениями гортани - сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Также у этих детей часто диагностируются микроцефалия, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм и мышечная гипотония (рис. 6.13). Дети резко отстают в физическом и умственном развитии.

Такие диагностические признаки, как «кошачий крик», лунообразное лицо и гипотония мышц с возрастом исчезают полностью, а микроцефалия, наоборот, становится более очевидной, прогрессирует и умственная отсталость.

Рис. 6.13. Синдром «кошачьего крика» Микроцефалия. Лунообразное лицо. Страбизм. Низкорасположенные ушные раковины

Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок).

Все больные имеют тяжелую степень умственной недостаточности. Продолжительность жизни у больных с синдромом 5рзначительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями.

6.5. БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ 6.5.1. Роль генотипа и среды в проявлении признаков

Исходным фактором, определяющим развитие любого признака, является генотип. Особенности генотипа организма формируются в момент оплодотворения, однако степень последующего развития некоторых признаков в значительной мере зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития. Так, например, использованный Г. Менделем сорт гороха с длинным стеблем достигал высоты 180 см. Для этого ему были необходимы соответствующие условия: достаточное освещение солнцем, удобренная почва и обильное орошение водой. В отсутствии этих условий растения хотя и вырастали более высокими по сравнению с карликовым сортом, однако оказывались ниже растений, развивающихся в благоприятных условиях, так как ген «высокого» стебля не мог в полной мере проявить свое действие.

Ярким свидетельством влияния условий внешней среды на проявление генотипа у человека являются результаты исследования близнецов. Например, если развитие одного из близнецов монозиготной близнецовой пары (т.е. близнецов с идентичной генетической конституцией) проходило в неблагоприятных социально-экономических условиях по сравнению с другим близнецом, то его физическое и интеллектуальное развитие будет существенно ниже показателей близнеца, воспитанного в благоприятных условиях. Отсюда следует закономерный вывод о том, что на проявление гена в большей или меньшей степени могут оказывать влияние и условия среды.

У человека наследование большинства нормальных и патологических признаков (в том числе заболеваний и врожденных пороков развития) не соответствуют четким менделевским закономерностям.

Давно известно, что для некоторых нормальных признаков отмечена тенденция к семейному накоплению. Можно привести родословные известных деятелей науки, культуры, общественных деятелей, в которых отмечается накопление талантливых или выдающихся личностей. С другой стороны, в медицине давно известен факт, что определенные заболевания, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, шизофрения, изолированные врожденные аномалии (например, врожденный вывих бедра) и многие другие много чаще наблюдаются у родственников больных, чем в популяции. Наиболее подходящее объяснение наблюдаемых закономерностей заключается в предположении, что для развития подобных признаков или заболеваний необходимы не только определенные условия внешней среды, но и наличие вполне определенной генетической конституции организма. Важно отметить, что для развития такого заболевания обязательны и средовой и наследственный компоненты.

При рассмотрении законов Г. Менделя не учитывалось влияние среды, поскольку полагали, что в случаях моногенного наследования быть или не быть признаку зависело только от того, наследует или не наследует организм соответствующую генетическую конституцию. Тем не менее даже для некоторых заболеваний, развитие которых контролируется одним конкретным геном, удается изменить характер патологического процесса, изменяя условия среды. Например, при наследственном моногенном заболевании - галактоземии - организм ребенка не в состоянии нормально использовать галактозу. В обычных для ребенка условиях внешней среды, т.е. при кормлении материнским или коровьим молоком, ребенок получает галактозу в составе молочного сахара. Именно поэтому обычное вскармливание ребенка с галактоземией приводит к развитию слабоумия, поражению печени и глаз. Если же галактозу исключить из питания, то дети, несмотря на аномальную генетическую конституцию (гомозиготы по мутантному аллелю), могут нормально развиваться. В случае галактоземии, как и в случаях других моногенных заболеваний (например, фенилкетонурии см. гл. 6), аномальная генетическая конституция в строгом смысле только предрасполагает организм к заболеванию.

Другим показательным примером является дефицит α1-антитрип-сина (α1АТ). α1АТ - это гликопротеин, являющейся ингибитором ряда протеолитических ферментов, в том числе находящихся в лейкоцитах. Синтез данного фермента происходит в печени. Дефицит α1AT обнаруживается у гомозигот по редкому рецессивному аллелю (ZZ). При воспалительных процессах в случаях недостаточности данного фермента протеолитическая активность лейкоцитов значительно повышена, что приводит к поражению тканей легкого (аутолиз). Постепенно стенки альвеол разрушаются, и развивается эмфизема легких. Курение особенно опасно для этих индивидов, поскольку никотин резко снижает активность α1АТ. У гомозиготных индивидов, которые воздерживаются от курения и избегают воздействия различных внешнесредовых факторов, раздражающих бронхи, заболевание может и не развиться или проявится значительно позднее.

Приведенные примеры свидетельствует, что организм с генетической конституцией, способной реализоваться в болезнь, но не испытывающий влияния соответствующих (разрешающих) факторов среды, не заболевает.

6.5.2. Доказательства роли наследственностив возникновении широко распространенных заболеваниях

Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни полностью определяются патологической наследственностью, т.е. мутациями. Вместе с тем известен широкий круг заболеваний, таких как, например, гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу патологий называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.

Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были получены в различных исследованиях.

1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой связи, например, возник термин «онкологическая семья», т.е. ситуация повторных случаев злокачественных заболеваний у родственников больного. Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными факторами, тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.

2.Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о наследственной природе заболевания. Если возникновение заболевания в значительной степени зависит от наследственности, то частота внутрипарного совпадения для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов (см. раздел 6.4.3).

3.Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т.е. неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической системой (например, группой крови системы

АВО) будет свидетельствовать в пользу причинной роли генетических факторов. Показательным является ситуация с язвенной болезнью 12-перстной кишки и частотой О(I) группы крови, рассмотренной в гл. 6.

4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некоторых животных отмечаются такие же заболевания, как у человека. Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения за потомками.

6.5.3. Особенности болезней с наследственным предрасположением

В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных не позволяет диагностировать болезни с наследственным предрасположением. Как было показано ранее (см. гл. 3), моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают различающиеся фенотипы. Анализ родословных при подобных заболеваниях позволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов среды. Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными физическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических условиях и т.д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.

Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется

одним единственным мутантным геном, в других - формируется при совместном действии нескольких генов. В первых случаях говорят о моногенной предрасположенности; во вторых случаях - о полигенной основе заболевания.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для патологического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными препаратами, и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается. Приведенная схема (рис. 6.14) иллюстрирует возможные варианты при моногенной предрасположенности.

К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (анг. additive - добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание обусловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).

Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды.

По многим признакам в населении отмечается непрерывный ряд переходов от минимальных значений признака до максимальных его величин (рис. 6.15). Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадают в крайние части (как слева, так и справа от средней части). Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды. Большинство нормальных и патологических характеристик человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от низкого роста до очень высокого со средним значение близким к 170 см. (рис. 6.15). Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообразная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков как рост, масса тела, интеллект, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, кровяное давление, окраска кожных покровов и т.д.