4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

формируется катаракта в первый месяц жизни. Без соответствующего лечения дети погибают в течение первого полугодия жизни от острой печеночной недостаточности.

Описаны также доброкачественные варианты заболевания, протекающие без выраженных изменений со стороны печени, что вероятно, обусловлено генетической гетерогенностью галактоземии I типа и влиянием средовых факторов.

Основным методом лечения является диетотерапия. Назначение безлактозной смеси приводит к быстрому купированию основных клинических симптомов и восстановлению функции печени. Однако у большинства пациентов, находящихся на строгой диете в дальнейшем возникают неврологические и эндокринологические расстройства.

Диагностику галактоземии сегодня проводят на доклинической стадии путем биохимического скрининга новорожденных. В старшем возрасте основными методами диагностики галактоземии являются биохимические тесты, основанные на определении концентрации галактозы, галактозо-1- фосфата в крови и/или на измерении уровня активности фермента галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (Г1ФУТ) в эритроцитах.

Возможна пренатальная диагностика данного заболевания, для этого исследуют активность фермента Г1ФУТ в культуре клеток плода и определяют наличие галактиола в амниотической жидкости. Возможна и прямая диагностика - выявление мутации в гене этого фермента при ДНКанализе.

6.3.3. Х-сцепленные заболевания

Ппсевдогипертрофическая мышечная дистония Дюшенна. Это одна из самых частых форм рецессивных наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Частота ее составляет 1:3000 - 1:5000 мальчиков.

Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистрофи-на. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, клонирован и секвенирован. Это самый длинный ген из всех изученных.

Основная симптоматика заболевания заключается в прогрессирующем нарастании мышечных дистрофических изменений с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни, они позже начинают сидеть, ходить. Никогда не бегают и не прыгают. Классическая картина заболевания проявляется у детей трех-пяти лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани. Уже в ранней стадии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с «корточек». Из наклоненного вперед положения ребенок поднимается «по себе» (рис. 6.5 а, б). Атрофии мышц бедра и тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой. Постепенно процесс принимает восходящее направление и распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук.

Втерминальной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

Вразвитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, подчеркнутый поясничный лордоз (рис. 6.5в), крыловидные лопатки. Типичны ранние мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии могут развиваться также в ягодичных и дельтовидных мышцах,

мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность - наиболее частая причина смерти. Примерно у 50% детей отмечается снижение интеллекта - от пограничных состояний до выраженной дебильности. Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14-15 годам они, обычно, обездвижены.

Рис. 6.5. а, б. Мышечная дистрофия Дюшенна. Псевдогипертрофия икроножных мышц. Ряд последовательных движений при принятии вертикального положения (симптом «лестницы») в. Выраженный поясничный лордоз

Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (синдром Мартина-Белл). Синдром Мартина-Белл (СМБ) является одной из наиболее часто встречающихся форм Х-сцепленной умственной отсталости. Популяционная частота СМБ составляет 1:2000-5000 живорожденных, больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек.

Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG)в 5- нетранслируемой области гена FMR-I (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Клиническая картина развивается, когда хромосома имеет более 200 повторов.

Внешние особенности больных неспецифичны, но определенное диагностическое значение имеют следующие признаки: высокий рост; крупные кисти и стопы; высокий выступающий лоб; удлиненное лицо, с уплощенной срединной частью; прогнатия; толстые губы (нижняя часто

вывернута); клювовидный нос; высокое арковидное небо; «оттопыренные», увеличенные в размерах уши; гиперэластичность кожных покровов; переразгибаемость суставов, плоскостопие (рис. 6.6 а, б). Одним из наиболее типичных проявлений СМБ является макроорхидизм. При рождении тестикулы обычных размеров, но с наступлением пубертатного периода, их размер существенно увеличивается. Увеличение размеров тестикул происходит за счет избыточного роста соединительной ткани и накопления в них жидкости.

Умственная отсталость, типичная для этого синдрома, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% обнаруживается глубокая олигофрения и у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. У детей отмечается двигательная расторможенность, аутизм. Большинство пациентов социально адаптированы, в состоянии выполнять несложную работу.

Рис. 6.6. Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой. а. Удлиненное лицо. Массивный подбородок. Толстые губы.

б. Высокий рост. Крупные кисти и стопы. Макроорхидизм Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию, судороги (в редких случаях).

6.4. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются наличием множественных пороков развития. Этиологической основой их являются численные или структурные аномалии хромосом.

Все хромосомные болезни можно разделить на три группы: полные формы с изменением числа хромосом; полные формы с изменением структуры хромосом; мозаичные формы с хромосомными или геномными мутациями.

Перечислим механизмы, лежащие в основе геномных мутаций, т.е. хромосомных болезней, обусловленных изменением числа хромосом.

1) Нерасхождение хромосом. Может произойти во время 1 или 2-го мейотического деления. При этом в анафазе гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды отходят к одному полюсу. Следовательно, образуются дисомные и нуллисомные по какой-либо хромосоме гаметы, вместо моносомного состояния по всем хромосомам. Нерасхождение хромосом в зиготе или на ранних стадиях ее дробления приводит к развитию организма с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы называются мозаичными.

2)Утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания».

3)Полиплоидизация - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. Причинами могут являться либо двойное оплодотворение, либо диплоидная гамета одного из мейотических делений.

В основе хромосомных мутаций, т.е. хромосомных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом, лежат следующие механизмы: транслокация (обмен сегментами различных хромосом); делеция (утрата части хромосомы); дупликация (удвоение сегмента хромосомы); инверсия (разрыв хромосомы в двух местах и поворот этого участка на 180 градусов).

Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врожденных пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мертворождения, неонатальной смертности и бесплодия.

Главными эффектами хромосомных аномалий являются летальность и врожденные пороки развития. Патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Их летальный эффект является одним из главных факторов внутриутробной гибели. Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. У двухчетырехнедельных абортусов хромосомные аномалии обнаруживаются в 60-70%. В первом триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов, вовтором триместре такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов погибших после 20-й недели внутриутробного развития - в 7% случаев.

Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет 5:1000-7:1000; среди мертворожденных и детей, умерших до года - 22:1000.

Окончательный диагноз хромосомной патологии возможен только после проведения цитогенетического анализа (кариотипирования).

6.4.1. Аутосомные трисомии

СиндромДауна (болезнь Дауна). Синдром Дауна, как самостоятельная нозологическая форма был описан в 1866 году английским педиатром Л. Дауном, но только в 1959 году французским генетиком и врачом Дж. Леженом с соавторами было доказано, что это заболевание хромосомной природы, а именно - трисомия по хромосоме 21.

Частота этого синдрома составляет 1:700-800 новорожденных. Одинаково часто наблюдается у обоих полов.

В подавляющем большинстве случаев (до 94%) у больных обнаруживается простая трисомия 21 (кариотип - 47,ХХ(ХУ)+21). Около 4% случаев обусловлены транслокационной формой трисомии, с вовлечением других акроцентрических хромосом и в 2% случаев - выявляется мозаицизм.

Дети с синдромом Дауна рождаются с умеренно выраженной пре-натальной гипоплазией, средняя масса тела при рождении составляет 3167 г (в норме 3409 г). Течение беременности часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша. Продолжительность беременности обычно не отличается от нормы.

Диагноз этого заболевания обычно не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических и функциональных особенностей.

Для больных характерны следующие признаки: округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошенный и узкий, лицо плоское, типичен эпикант, плоская спинка носа, монголоидный разрез глаз, постоянно открытый рот, толстые губы, большой складчатый язык. Ушные раковины

уменьшены и деформированы. Со стороны костно-мышечной системы характерны низкий рост, короткая шея, килевидная или воронкообразная деформация грудины, мышечная гипотония (особенно выраженная у маленьких детей), широкие кисти и стопы с короткими пальцами, поперечная ладонная складка, двухфаланговый мизинец (рис. 6.7 а, б, в). Примерно в 50% случаев у детей отмечаются различные пороки сердца - дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, в том числе предсердно-желудочковая коммуникация, аномалии крупных сосудов. Пищеварительный тракт - поражается у 15% больных. Наиболее характерны атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, несколько реже встречаются атрезии прямой кишки и ануса, а также пищевода. Пороки мочевой системы, хотя и обнаруживаются у 20% умерших, не имеют какой-либо специфичности (гипоплазия и аплазия почек, кисты, гидронефроз). Для всех больных этим синдромом характерна умственная отсталость. Среди детей без врожденных пороков развития

б

Рис. 6.7. а. Синдром Дауна. А. Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна. б. Рука ребенка с синдромом Дауна - брахидактилия, четырехпальцевая складка

Продолжение рис. 6.7. в. Резкая гипотония у пациента с синдромом Дауна. г. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери дебильность отмечается у 75% детей, имбицильность - у 20% детей, идиотия - у 5% детей.

Средняя продолжительность жизни больных ниже, чем в популяции. В последние десятилетия имеется постоянная тенденция к увеличению продолжительности жизни больных с синдромом Дауна. В настоящее время есть описания больных старше 70 лет.

Прогноз жизни определяется, в основном, наличием пороков развития сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Хотя на первом году жизни дети с этим синдромом часто погибают от пневмоний и острого лейкоза, что связано с несостоятельностью их иммунной системы.

Клинические проявления трисомной и транслокационной форм болезни Дауна совершенно идентичны.

В отношении мозаичной формы существует общее мнение, что у этих пациентов наблюдается большой клинический полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Эти отличия частично объясняются процентом трисомных клеток, однако прямой зависимости между процентом клеток с добавочной хромосомой 21 и степенью умственного развития нет.

Хорошо известно, что дети с этим синдромом (трисомная форма) чаще рождаются у матерей старше 35 лет (рис. 6.7 г). Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясны. В целом около 80% всех случаев синдрома Дауна обусловлено аномальными яйцеклетками и лишь 20% аномальными сперматозоидами.

Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери показана на графике.

Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах.

Синдром Патау. Генетическая природа этого синдрома (т.е. три-сомия 13) была расшифрована в 1960 г. американским генетиком К. Патау, по имени которого в дальнейшем он и был назван.

Частота данного заболевания составляет 1:6000 рождений, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Мальчики и девочки страдают этим заболеванием с одинаковой частотой.

Простая полная трисомия 13, как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери), встречается в 80-85% случаев. Остальные случаи обусловлены, в основном, передачей дополнительной хромосомы (точнее ее длинного плеча) в какой-либо транслокации. Случаи мозаицизма и другие хромосомные варианты (изохромосома, инверсия) очень редки.

Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Средняя их масса при рождении составляет 2500 г, что почти на 900 г меньше средней массы детей при рождении. Продолжительность беременности практически не изменена, осложнением ее почти в половине случаев является многоводие.

Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание.

Особенно обращают на себя внимание аномалии черепа и лица - микроцефалия, в ряде случаев отмечается выраженная тригоноцефалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или округлой формы, до 1 см в диаметре, дно таких дефектов представлено апоневротическим шлемом.

Наиболее характерными пороками развития являются расщелина губы и неба (рис. 6.8 а) и полидактилия (рис. 6.8 б).

Врожденные пороки сердца отмечаются у 80% детей (комплексы Фалло, Эйзенменгера, недифференцированные сложные пороки). Пороки пищеварительного тракта отмечаются у половины больных. Наиболее часто встречаются незавершенный поворот кишечника, Меккелев дивертикул, нарушение лобуляции печени, гетеротопия в поджелудочную железу ткани селезенки. Пороки развития почек наблюдаются в 60% случаев - наиболее характерным является поликис-тоз. Половые органы поражаются более чем в 50% случаев - у девочек удвоение матки и влагалища, у мальчиков - гипоплазия полового члена и крипторхизм. Пороки развития органов зрения - анофтальмия, микрофтальмия, дисплазии сетчатки, колобома радужки, помутнение хрусталика встречаются более чем у 70% больных. Центральная нервная система поражается в 100% случаев. Наиболее постоянны пороки переднего мозга.

Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена. На первом году жизни умирает 95% больных, причем 60-65% в перинатальном периоде. В возрасте старше 3-х лет остаются в живых единицы. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость (глубокая идиотия).

Синдром Эдвардса. Этот синдром был описан в 1960 г. Д. Эдвардсом и впоследствии получил его имя. Его генетическая природа - трисомия 18.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:7000 . Девочки поражаются примерно в 3 раза чаще. Причины преобладания девочек пока неясны. Трисомия 18 практически во всех случаях является следствием нерасхождения 18-й пары хромосом, как правило, на стадии мейоза, иногда на стадии зиготы (мозаицизм), транслокационные формы очень редки.

Дети с этим синдромом рождаются с низкой массой тела, в среднем - 2180 г (в норме - 3409 г). Срок беременности иногда удлинен, часто диагностируется многоводие. В половине случаев отмечается маленькая плацента, слабая активность плода, единственная пупочная артерия.

Рис. 6.8. а. Синдром Патау. Новорожденный ребенок. Расщелина губы и неба. Фото прилагается. б. Синдром Патау. Полидактилия. Фото прилагается

Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса довольно характерны: череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины маленькие, низкорасположенные, наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует (рис. 6.9 а). Грудина - короткая, грудная клетка - широкая. Характерно флексорное положение кистей (рис. 6.9 б), иногда встречается аплазия большого пальца кисти и лучевых костей, почти в 80% отмечается «стопа-качалка». Из внешних признаков следует упомянуть спинномозговые грыжи, встречающиеся, примерно, в 5% случаев и расщелины губы (обычно односторонние), обнаруживаемые с той же частотой. Из пороков внутренних органов наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов (90%) - нарушения межжелудочковой перегородки, клапанные пороки, обычно, входящие в состав сложных и комбинированных пороков. Со стороны центральной системы наиболее часто отмечается гипоплазия и аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка. Пороки развития желудочно-кишечного тракта включают в себя дивертикул Меккеля, незавершенный поворот кишечника, атрезию пищевода, атрезию желчного пузыря и желчных ходов. Пороки развития мочевой системы отмечаются более чем у половины больных: подковообразная, галетообразная или L-образная почки, удвоения мочеточников, клубочковые и канальцевые кисты.

Со стороны половых органов у мальчиков отмечается крипторхизм в 40% случаев и гипоспадия, а у девочек при гистологическом исследовании яичников - их гипоплазия и задержка созревания примордиальных фолликулов.

Рис. 6.9. а. Синдром Эдвардса. Ушные раковины низко расположены, ротированы назад. Глазные щели узкие и короткие. Нижняя челюсть и отверстие рта маленькие.

б. Флексорное положение кистей

Продолжительность жизни у детей с синдромом Эдвардса резко снижена - 60% больных умирает в возрасте до 3 месяцев. До года доживает 1 ребенок из 10. При мозаичной форме продолжительность жизни значительно выше. Есть описание больной 19 лет. Но все выжившие дети имеют глубокую идиотию.

1.4.2. Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или У- хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями различных клонов. Общая частота полисомий по Х- и У-хромосомам составляет 1,5-2,0:1000 новорожденных. В основном это полисомии - 47 ХХХ, 47 ХХУ, 47 ХУУ. Реже встречаются следующие полисомии 48

ХХХХ, 49 ХХХХХ, 48 ХХХУ, 49ХХХХУ, 48 ХУУУ, 49 ХУУУУ, 48 ХХУУ, 49 ХХХУУ.

Синдром трисомии Х. Впервые цитогенетика этого синдрома была описана в 1959 г. Р. Джекобсом. Частота этого синдрома составляет 1:1000-1:2000 новорожденных девочек.

Как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы. Это объясняется тем, что у них инактивируются две Х-хромосомы, а одна продолжает функционировать, как у нормальных женщин. Изменения в кариотипе, как правило, обнаруживаются случайно при обследовании.

Умственное развитие также обычно нормально, иногда на нижних границах нормы. Лишь у некоторых женщин отмечаются нарушения со стороны репродуктивной функции (различные нарушения цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза).

При тетрасомиях Х (рис. 6.10 а, б) встречается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, уплощенное переносье, высокое небо, аномальный рост зубов, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, поперечная ладонная складка. У этих женщин описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс.

Снижение интеллекта - от пограничной умственной отсталости до различных степеней олигофрении, описано у двух третей больных. Среди женщин с полисомией Х увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).

Рис. 6.10. а. Синдром тетрасомии Х. Страбизм. Широкое переносье. Аномально расположенные ушные раковины. Умственная отсталость.

б. Синдром тетрасомии Х. Высокий рост. Умственная отсталость