Многоэтапная схема обследования больных с аг для диагностики нг.

1 этап. Клинический. Диагностика гипертензионного синдрома + мониторинг АД, ЭКГ, ФКГ, главное дно.

2 этап. Диагностика мочевого синдрома и участие почек в развитии и поддержании АГ (ОАМ, проба Нечипоренко, Аддиса-Каковского, бактериологическое исследование мочи, ОАК, биохимия крови с определением мочевины, креатинина, сахара, триглицеридов, холестерина, общего белка, калия, натрия, мочевой кислоты; УЗИ-исследование почек, надпочечников и мочевого пузыря.

3 этап. Суммарное определение парциальных функций почек и почечного резерва по пробе Зимницкого, Реберга, клиренсовых проб, ФПР, а также экскреторной урографии, радиоизотопной ренографии, сцинтиграфии почек.

4 этап. Проведение топической диагностики поражения частей нефрона, оценки глубины повреждения нефротелия и адаптационных реакций в нефроне при АГ в зависимости от тяжести гипертензионного синдрома. Определение активности ГГТ, ЛДГ, ЩФ, ХЗ, альбумина, натрия, калия, мочевины, мочевой кислоты, фосфора и кальция в моче.

5. Верификация различных форм НГ, в том числе вазоренальной (определение уровня гормонов надпочечников, КТ надпочечников, ангиография сосудов почек, надпочечников).

Таким образом, на основании многоэтапной схемы обследования нами разработан алгоритм диагностики нефрогенной гипертонии, представленной на рисунке 7.

Рис. 7. Алгоритм диагностики нефрогенной гипертонии.

3.4. Дифференцированная коррекция гипертензионного синдрома.

3.4.1. Медикаментозная терапия нефрогенной гипертонии

Поиски более совершенных методов лечения нефрогенной гипертонии являются актуальными до настоящего времени. Различие механизмов, лежащих в основе становления высокого артериального давления, типов гемодинамики у больных с артериальной гипертензией, а также различие клинических проявлений в разных стадиях заболевания диктует целесообразность дальнейшей разработки вопросов оптимизации терапии нефрогенной гипертонии. Внедрение в клиническую практику новых гипотензивных препаратов вызвали необходимость более углублённого изучения их клинической фармакодинамики с определением их места в структуре тактики лечения больных с нефрогенной гипертонией.

Современная медицина располагает большим арсеналом гипотензивных препаратов различного механизма действия. Предпочтительными являются такие препараты, которые при длительном приёме не нарушают углеводный, липидный и пуриновый обмен, не задерживают в организме жидкость, не провоцируют «рикошетную» гипертонию, не вызывают патологическую ортостатическую гипотонию, не угнетают активность центральной нервной системы. К таким препаратам относятся диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа-адреноблокаторы.

Повышенное артериальное давление предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, осложнениями которых чаще всего являются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, нарушение ритма сердца, формирование недостаточности кровообращения, хроническая почечная недостаточность. Проводимые ранее исследования по лекарственной терапии больных с мягкой и умеренной гипертензией свидетельствуют, что снижение диастолического АД на 5-7 мм. рт. ст. уменьшают частоту возникновения инсульта на 42%, частоту развития ИБС на 14%, а общей сердечно-сосудистой смертности на 21%. Лечение артериальной гипертензии преследует цели:

• нормализация артериального давления;

• защита органов – мишеней:

- сердца;

- почек;

- сосудов;

- мозга;

- улучшение качества жизни;

- улучшение прогноза жизни.

В лечении артериальной гипертонии появились новые перспективы в связи с появлением класса эффективных гипотензивных препаратов-ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ).

Показания к применению ИАПФ обусловлены особенностями их воздействия на функции ренин-ангиотензиновой системы (рисунок 8). Это сложная нейроэндокринная система, основными компонентами которой являются ангиотензиноген, ренин, ангиотензин-1, ангиотензин-2, ангиотензинпревращающий фермент.

Ангиотензин-1 под воздействием АПФ превращается в ангиотензин-2, мощный вазопрессор, который связывается со специфическими рецепторами на клеточных мембранах и тем самым опосредует многочисленные эффекты РАС: физиологические, гемодинамические, биохимические. АПФ принимает участие в деградации брадикинина. Ангиотензин-2, в свою очередь, стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников, что приводит к задержке натрия и воды, а это в свою очередь к повышению АД.

Рис. 8. Механизм действия ингибиторов АПФ

ИАПФ блокируют ангиотензинпревращающий фермент, в результате чего не происходит образования ангиотензина-2 из ангиотензина-1, предотвращается распад брадикинина, повышается активность ренина плазмы, которая ведёт за собой снижение концентрации альдостерона, а значит натрийуретический и диуретический эффекты. Они стимулируют также синтез депрессорных простагландинов, восстанавливают нарушенную функцию эндотелия сосудистой стенки.

Все эти факторы ИАПФ приводят к вазодилатации, снижению общего периферического сопротивления, снижению артериального давления без рефлекторной тахикардии.

ИАПФ, в отличие от других гипотензивных препаратов, не имеют неблагоприятного воздействия на липидный, электролитный, пуриновый обмены. Они обладают способностью снижать протеин- и микроальбуминурию и замедляют прогрессирование нефроангиосклероза, т.е. имеют нефропротективные свойства, что послужило основанием для назначения их при диабетической нефроангиопатии. Благодаря этим свойствам, эти препараты широко применяются в лечении различных форм артериальных гипертензий, в т.ч. нефрогенной.

Существуют несколько классификаций ИАПФ, в частности, в зависимости от характера химической группы в молекуле, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ.

• Ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл (капотен), пивалоприл;

• Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу: эналаприл (ренитек, энам, эднит), рамиприл (тритаце), цилазаприл (инхибейс);

• ИАПФ, фосфоросодержащие фозиноприл.

Для клинических целей особенно важно разделение этих препаратов в зависимости от длительности их действия.

• I поколение – короткого действия (4-6 ч) – каптоприл (капотен).

• II поколение – продолжительного действия (12-24 ч) эналаприл (ренитек, энап, эднит), рамиприл, цилазаприл (инхибейс).

В настоящей главе мы хотели бы поделиться собственным опытом применения некоторых ингибиторов АПФ второго поколения у больных с нефрогенной гипертонией. Для лечения артериальной гипертензии при заболевании почек нами был апробирован ингибитор АПФ пролонгированного действия фирмы «Hoffman la Roche» (Швейцария) инхибейс (цилазаприл).

Инхибейс при приёме внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Гипотензивный эффект обычно проявляется в пределах первого часа после приёма и достигает максимума через 3-7 часов. Продолжительность действия препарата 24 часа, следует принимать один раз в день в одно и то же время. Инхибейс эффективен при длительной гипотензивной терапии без развития толерантности к препарату. У больных с артериальной гипертензией, имеющих умеренную или тяжёлую почечную недостаточность, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток при лечении препаратом оставались в общем случае неизменными, не смотря на клинически значимое снижение АД. Достоинством препарата является его хорошая переносимость, побочные эффекты встречаются редко в виде головных болей, головокружений и кашля.

В исследования были включены 64 больных с артерильной гипертонией в возрасте от 20 до 58 лет, из них 19 больных с хроническим гломерулонефритом и 45 больных хроническим пиелонефритом; 3 больных с начальными признаками хронической почечной недостаточности.

Всем больным проводился клинико-лабораторный мониторинг с измерением АД в течение суток; определением мочевины и креатинина крови, электролитов крови и мочи, клубочковой фильтрации, ФПР, протеинурии и ферментурии (ХЭ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ).

Длительность лечения составила 3-4 недели (время пребывания в клинике) с последующим амбулаторным наблюдением.

Начальная доза препарата, как правило, составила 2,5 мг/сутки, при неэффективности увеличивали дозу до 5 мг/сутки

Гипотензивный эффект начинал проявляться уже через 40 минут после приёма препарата и достигал максимума на 3-5 часу. Из всех исследуемых больных у 20 (31,3%) (больные с мягкой гипертензией) эффективная суточная доза составила 2,5 мг, у 38 (59,4%) суточная доза 5 мг (больные с умеренной гипертензией), а у 6 больных – 7,5 мг (со злокачественной гипертензией).

В таблице 14 отражены показатели АД на фоне лечения инхибейсом больных с мягкой (I группа), умеренной гипертонией (II группа) и злокачественной гипертонией (III группа).

Таблица 14 - Динамика показателя АД на фоне лечения инхибейсом.

АД мм рт. ст.	I группа		II группа		III группа
	До лечения	После лечения (3 недели)	До лечения	После лечения (3 недели)	До лечения	После лечения (3 недели)
САД	161,3±3,6	125,8±3,5*	178,6±5,1	141,7±3,7*	197,5±4,2	169,3±2,8
ДАД	102,5±2,5	82,4±1,8*	107,3±2,1	87,8±2,6*	118,2±3,5	102,3±2,1

* р < 0,05

Как видно из таблицы на фоне лечения инхибейсом произошло достоверное снижение АД: в первой группе – САД снизился на 21,8%, ДАД на 19,6%, во второй группе – САД на 20,7%, ДАД – на 18,1%, в третьей группе – САД на 14,3% ДАД – на 13,4%. Ни у одного больного не было внезапного снижения артериального давления или симптомов гипотонического состояния. У одного больного был отмечен побочный эффект в виде кашля. Из представленных данных следует, что инхибейс снижает как систолическое, так и диастолическое АД, гипотензивный эффект достигает максимума через 3-4 недели. Выраженность гипотензивного эффекта более значительна при мягкой и умеренной АГ. В качестве монотерапии инхибейс был эффективен у 90,6% больных с нефрогенной гипертонией. У 9,4% больных (со злокачественной гипертонией) достоверное снижение АД достигли в комбинации инхибейса в дозе 5 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг.

Вместе со снижением АД улучшалось и самочувствие больных: исчезали головные боли, повышалось настроение, улучшался сон. Нами не было отмечено значительных изменений клубочковой фильтрации и клиренса креатинина, показателей калия, натрия, белка. Одновременно отмечалось уменьшение протеинурии практически у всех больных. Оставались неизменными концентрации сахара крови, функциональные тесты печени, концентрация гемоглобина и показателей белой крови.

Вторым ингибитором АПФ, использованным нами для лечения нефрогенной гипертензии, был энам (эналаприла малеат) фирмы «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд», таблетки, содержащие 2,5 мг, 5 мг и 10 мг эналаприла малеата.

В результате применения энама отмечаются следующие эффекты: снижается периферическое сопротивление сосудов, уменьшается капиллярное артериальное давление (АД), уменьшается задержка натрия и воды, повышается почечный кровоток, уменьшается капиллярное интрагломерулярное давление, снижается пред- и постнагрузка, увеличивается сердечный выброс, без изменения ритма сердца.

После перорального введения энам хорошо и быстро всасывается. Биодоступность 53-74%. Максимальный эффект препарата наступает через 3-4 часа. Продолжительность действия 12-24 часа.

Показания:

1. Артериальная гипертензия (первичная и реноваскулярная).

2. Застойная сердечная недостаточность.

3. Инфаркт миокарда.

4. Диабетическая нефропатия.

Энам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к препарату.

Предосторежения:

1. После назначения энама возможно повышение уровня азота мочевины и сывороточного креатинина, которое может быть связано с артериальной гипотензией и вторичной ренальной гипоперфузией.

2. Специального внимания заслуживают больные, у которых АГ сочетается с двусторонним стенозом почечных артерий (или стенозом артерии единственной почки).

3. Повышение уровня калия в крови.

Энам обычно хорошо переносится, но могут отмечаться следующие побочные реакции: головная боль, беспокойство, чувство усталости. В большинстве случаев они выражены слабо и носят преходящий характер. К редким побочным реакциям относятся: диарея, макуло-папулезная сыпь, гипотензия, кашель, тошнота, аллергические реакции.

Для пациентов, у которых клиренс креатинина выше 30 мл/мин, первая доза должна быть не более 2,5 мг в день. Далее подбор дозы осуществляется индивидуально под контролем креатинина и электролитов крови.

Энам использовали для лечения артериальной гипертонии у 127 больных в возрасте от 20 до 65 лет, из них 85 больных с хроническим пиелонефритом, 20 больных с хроническим гломерулонефритом и 22 – с гипертонической болезнью II стадии.

Практически все больные получали препарат в дозе 2,5-20 мг/сутки. Доза подбиралась по клиническому эффекту, артериальному давлению.

Чаще доза препарата составляла 10 мг/сутки и использовалась в качестве монотерапии.

Отмечена хорошая переносимость препарата и практически отсутствие побочных действий, лишь в 2-х случаях отмечалась гипотензия, связанная с назначением слишком высокой первоначальной дозы у больных с умеренной артериальной гипертонией. Снижение артериального давления происходило уже после однократного приема первоначальной дозы, а стойкий клинический эффект достигался к концу первой недели и закреплялся в течение периода госпитализации. После достижения стойкого клинического эффекта суточная доза препарата снижалась до 2,5-10 мг/сутки. Начальная разовая доза энама у 30 больных мягкой артериальной гипертонией составила 2,5 мг, суточная – 5 мг, у 65 больных с умеренной – разовая 5 мг, суточная – 10 мг, у 32 больных с выраженной – разовая 10 мг, суточная – 20 мг.

В таблице 15 представлены показатели АД больных с АГ на фоне антигипертензивной терапии энамом в зависимости от степени тяжести гипертонии.

Таблица 15 - Показатели АД больных с АГ на фоне лечения энамом

Ад мм. рт. ст.	Мягкая АГ		Умеренная АГ		Выраженная АГ
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
САД	159,5±2,5	128,2±2,6*	182,6±5,1	145,0±4,0*	203,5±3,9	167,5±2,5*
ДАД	99,5±0,3	81,5±1,4*	109,3±2,1	90,1±2,6*	121,2±2,8	103,5±3,5

* р < 0,05

Данные таблицы показывают снижение как систолического, так и дистолического давления, значительный гипотензивный эффект достигнут у больных с умеренной АГ (снижение САД отмечено на 20,6%, ДАД на 17,5%).

В качестве монотерапии энам использовали у 109 (85,8%) больных с артериальной гипертензией I-III степени, у 18 больных (14,2%) использовалась сочетанная терапия (диуретики, антогонисты кальция), не получивших клинический эффект от монотерапии энамом.

Применение энама позволяет сделать вывод о его хорошей переносимости и эффективности у больных с артериальной гипертензией как центрального, так и почечного генеза с оптимальной разовой дозой для больных с артериальной гипертензией II-III степени 5 мг.

Как указывалось ранее определение ФПР является прогностическим критерием начинающегося нефросклероза. Мы использовали его как критерий оценки нефропротективного свойства ингибиторов АПФ.

Основным фактором повреждения почек при гемодинамических нарушениях является гиперфильтрация. Учитывая её несомненную роль в развитии АГ и истощении резерва фильтрационной функции, одним из методов коррекции расстройств кровообращения и попытки восстановления почечного резерва является устранение данного состояния. Для достижения этой цели необходима коррекция в двух направлениях: назначение малобелковой диеты и применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Следует отметить, что использование этих методов является патогенетически обоснованным подходом, благодаря своему воздействию на два основных звена гиперперфузионного поражения почек – гиперфильтрацию и внутриклубочковую гипертензию.

Известно, что приём белковой пищи индуцирует эндогенное образование глюкокортикостероидов (ГКС), вызывая этим деградацию белка и повышение СКФ (т.е., по сути, вызывая состояние гиперперфузии клубочкового аппарата почек). Поэтому логично предположить, что ограничение поступления алиментарного белка повлечёт за собой подавление синтеза ГКС. Желательно при этом использовать в лечении добавление кетоаналогов эссенциальных аминокислот (кетостерил, аминостерил) с целью восполнения дефицита белкового баланса.

Основываясь на факте развития гиперфильтрации на фоне увеличенного градиента гидростатического давления, необходимым шагом является устранение дисбаланса сосудистого тонуса. В связи с этим представляется целесообразным применение ИАПФ, основываясь на их способности снижать градиент внутриклубочкового давления именно путём регуляции тонуса артериол, и, прежде всего, снижением тонуса эфферентной артериолы.

По нашим наблюдениям, эти методы в сочетании с антибактериальной и инфузионной терапией инфекции мочевых путей позволяют достичь клинико-лабораторную ремиссию хронического пиелонефрита, нормализацию внутрисистемного и внутриклубочкового давления, восстановление резерва фильтрационной функции почек, снижению АД.

В подтверждение этого приводим клинический пример из истории болезни больной И., 31 г., с диагнозом: хронический пиелонефрит единственной оставшейся правой почки, ХПН, латентная стадия, у которой отмечалось снижение концентрационной функции (уд. вес – 1006-1009), протеинурия (0,099 г/л), лейкоцитурия (сплошь в поле зрения), гиперэнзимурия (ЛДГ – 49,2 ммоль/л, ГГТ – 40,3 ммоль/л, ЩФ – 37,1 ммоль/л) и отрицательный ФПР. После проведённого курса лечения, включавшего антибиотики, дезагреганты, ангиопротекторы и ингибитор АПФ инхибейс в дозе 2,5 мг, мы наблюдали тенденцию к улучшению концентрационной функции (уд. вес – 1008-1012), ликвидацию протеинурии (0,033 г/л), нормализацию уровня ферментурии (ЛДГ –41,0 ммоль/л, ГГТ –33,3 ммоль/л, ЩФ – 24,0 ммоль/л) и повышение уровня ФПР прирост КФ составляет + 47,35%).

Проводимые ранее клинические испытания ИАПФ у больных с диабетической нефропатией /47,48,49/ свидетельствуют о значимом снижении протенурии, микроальбуминурии при длительном приёме этих препаратов. Однако влияние этих препаратов на резерв фильтрации у больных с нефрогенной гипертензией не изучалось. В нашем исследовании у больных с нефрогенной гипертонией со сниженным ФПР (ФПР < 10%) 3-4 недельный курс лечения ИАПФ привёл к существенному улучшению функционального состояния почек: снижению базального уровня КФ до нормального, восстановлению резерва фильтрации и снижению микроальбуминурии. С сохранным резервом фильтрации лечение ИАПФ значимо не влияло на изучаемые параметры. На рис. 9 показана динамика ФПР, исходно сниженного у обследуемой группы больных с НГ на фоне терапии ИАПФ в сторону его восстановления

Полученные данные свидетельствуют о нефропротективном действии инхибейса, энама у больных с НГ. Восстановление исходно сниженного ФПР у больных данной категории позволяет судить о благоприятном влиянии ука-

Р ис. 9. Динамика ФПР у больных с НГ на фоне терапии ИАПФ

занных препаратов на внутриклубковую гемодинамику с обратным развитием состояния гиперфильтрации.

Результаты собственных исследований, проведённых у больных с НГ, позволяют отметить, что определение ФПР имеет не только прогностическое значение, он может использоваться как критерий эффективности ангиопротекторной терапии ингибиторами АПФ, направленной на снижение внутриклубочковой гипертензии, а значит, и на профилактику нефросклероза.

Таким образом, проведённые нами исследования свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности инхибейса, энама у больных с нефрогенной гипертонией (мягкой и умеренной), их нефропротективном действии, хорошей переносимости и практически отсутствии побочных эффектов. ИАПФ следует рассматривать как препараты выбора для лечения нефрогенной гипертонии, исследования в данном направлении продолжаются.