6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Определение вирусологической неэффективности:

вирусная нагрузка >10 000

копий/мл, поскольку при таком уровне наблюдается клиническое прогрессирование забо-

инфекции

левания и быстрое снижение количества лимфоцитов CD4. (Есть опасения, что такой вы-

сокий уровень виремии может способствовать возникновению мутаций резистентности,

если он будет сохраняться в течение длительного времени и использоваться в качестве

критерия для замены схемы терапии.)

ВИЧ-

Показания к замене схемы терапии

Прогрессирование клинического течения ВИЧ-инфекции:

показанием к замене схемы

терапии служат заболевания, возникшие более чем через 6 месяцев после начала АРТ,

аспекты

поскольку заболевания, развивающиеся в первые 6 месяцев, обычно служат признаками

воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Возникновение нового или обо-

стрение латентного заболевания в первые 6 месяцев являются показаниями к смене те-

рапии, если эти заболевания относятся к диагностическим критериям СПИДа (клиниче-

Клинические

ская стадия IV по классификации ВОЗ); также необходимо рассмотреть вопрос о смене

терапии при возникновении следующих заболеваний и состояний, включенных в диагно-

стические критерии клинической стадии III по классификации ВОЗ: потеря веса >10% от

исходного, диарея или лихорадка неясной этиологии >1 месяца, волосатая лейкоплакия

полости рта, тяжелая бактериальная инфекция или пребывание в постели более 50%

дневного времени в течение предшествующих 30 дней.

2007 © Джон Бартлетт

89

□ Лекарственные взаимодействия (см. таблицу 4.22, стр. 108–112):

не назначать TDF и EFV в комбинации с не усиленным ритонавиром

ATV, d4T/AZT, TDF/ddI (если доза диданозина не уменьшена).

□ Резистентность. Результаты тестирования на резистентность до-

вольно сложно интерпретировать и лучше всего, если это будет де-

инфекции

лать специалист. Методы исследования вируса на резистентность

дают наиболее точные результаты в отношении препаратов, которые

пациент принимал на момент тестирования или закончил принимать

не более чем за 4 недели до проведения тестирования. Мутации, ко-

ВИЧ-

торые присутствовали в геноме вируса на момент инфицирования,

сохраняются дольше, чем мутации, возникшие впоследствии; дли-

аспекты

тельность персистирования мутации в определенной мере зависит

от степени влияния мутации на репликативную способность вируса.

Например, мутации в кодоне 215 гена обратной транскриптазы со-

Клинические

храняются долго, в то время как мутация M184V быстро исчезает, и

геном вируса возвращается к дикому типу. Методами генотипирова-

ния не выявляются штаммы, составляющие меньшинство (<20%) в

популяции вируса, и поэтому тесты на резистентность позволяют с

2007 © Джон Бартлетт

91

Неэффективность начальной (первой) схемы терапии. В большин-

стве случаев, когда возникают показания к замене начальной схемы

терапии по причине вирусологической неэффективности, ННИОТ-

содержащую схему меняют на ИП-содержащую схему, а ИП-

содержащую схему меняют либо на другую ИП-содержащую схему, ли-

бо на ННИОТ-содержащую схему ВААРТ. Вторая схема ВААРТ должна

обязательно включать ≥2 нуклеозидных аналогов, и все препараты

должны быть подобраны с учетом результатов тестов на резистент-

ность, проведенных на фоне лечения или в течение четырех недель

после отмены или замены схемы терапии (клинические стандарты

DHHS от 10 октября 2006 года; клинические стандарты IAS-USA 2006

года; JAMA 2006; 296:827).

Резистентность к 3TC и FTC. На фоне недостаточного вирусологиче-

ского ответа на большинство схем, содержащих 3TC или FTC, в гене

обратной транскриптазы мутация резистентности 184V чаще всего по-

является первой. Она обеспечивает резистентность высокого уровня к

3TC и FTC, при этом противовирусный эффект 3TC или FTC снижается

до остаточного, но эта мутация повышает чувствительность вируса к

AZT, d4T и TDF. По этой причине 3TC или FTC обычно включают в но-

вую схему терапии несмотря на резистентность вируса, однако больше

не учитывают их при подсчете числа активных препаратов, входящих в

схему АРТ.

Вирусологическая неэффективность при отсутствии

мутаций

резистентности. Если исследование на резистентность проводилось

на фоне терапии, то причиной вирусологической неэффективности ча-

ще всего служит недостаточная концентрация антиретровирусных пре-

паратов, как правило, обусловленная недостаточным соблюдением

режима терапии, реже лекарственными взаимодействиями, несоблю-

дением требований к приему препарата натощак или во время еды и

инфекции

Прием ограниченного числа АРВ препаратов в анамнезе и вирус-

т. д. Наиболее часто такая ситуация наблюдается у пациентов, полу-

чающих ВААРТ с усиленным ритонавиром ИП.

ная нагрузка, не превышающая 1000 копий/мл: рассмотреть воз-

ВИЧ-

можность интенсификации текущей схемы терапии или полной замены

схемы терапии. При интенсификации схемы терапии снижение вирус-

аспекты

ной нагрузки до целевого уровня должно произойти через 2–3 недели

(Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3907). При вирусной нагрузке

>1000 копий/мл препараты подбирают с учетом результатов исследо-

Клинические

вания вируса на резистентность.

Прием ограниченного числа АРВ препаратов в анамнезе и наличие

резистентности вируса к одному препарату: возможна замена одно-

2007 © Джон Бартлетт

93

4.

Из препаратов класса ИП в состав схем спасения лучше включать

DRV/r, LPV/r, ATV/r или TPV/r. LPV/r и ATV/r по-видимому, облада-

ют сопоставимым антиретровирусным действием у пациентов, у

которых ранее была зарегистрирована неэффективность одной

ИП-содержащей схемы (Clin Infect Dis 2004; 38:1599). В такой си-

туации также применяется TPV/r, который наиболее эффективен

при низком уровне резистентности к этому препарату, определяе-

мому по балльной шкале мутаций (см. стр. 375). Появившийся в

2006 году препарат DRV/r, по-видимому, стал играть важную роль

в лечении пациентов, у которых ранее была неэффективна ИП-

содержащая схема ВААРТ (стр. 206). Клинические исследования

RESIST (TPV/r) и POWER (DRV/r) проводились с участием пациен-

тов с резистентностью вируса к препаратам трех классов и виру-

сологической неэффективностью проводимой терапии; критерии

включения в эти исследования были практически одинаковыми.

Уровень вирусной нагрузки менее 50 копий/мл был достигнут у

46% пациентов, получавших DRV/r, и только у 23% пациентов, по-

лучавших TPV/r (Hill A. M., XLVI ICAAC, Сан-Франциско, 2006 г., те-

зисы H1386). В обоих исследованиях (RESIST и POWER) резуль-

таты лечения были существенно лучше у пациентов, к схеме ле-

чения которых был добавлен энфувиртид (см. таблицу 4.18, стр.

99). В клинических исследованиях POWER снижение вирусной на-

грузки до уровня <50 копий/мл наблюдалось практически с одина-

ковой частотой независимо от того, какой ИП пациенты получали

раньше: у 44% пациентов после неэффективности терапии TPV/r,

у 40% пациентов после неэффективности терапии LPV/r, и у 42%

пациентов после неэффективности терапии FPV/r (LeFebvre E.,

XLVI ICAAC, Сан-Франциско, 2006 г., тезисы H1387).

5.

У пациентов, у которых ограничен выбор препаратов для продол-

жения АРТ, важной составляющей терапии служит энфувиртид (N

Engl J Med 2003; 348:2175; N Engl J Med 2003; 348:2186). Этот пре-

парат следует назначать в комбинации с хотя бы одним АРВ пре-

паратом, сохранившим противовирусную активность в отношении

вируса у данного пациента (см. стр. 236).

6.

Некоторые препараты, находящиеся на стадии клинических ис-

следований, значительно повышают эффективность схем спасе-

ния у пациентов с резистентностью вируса к ИП. К числу таких

препаратов относятся MK-0518, этравирин и маравирок (см. обсу-

ждение схем спасения ниже).

Вирусологическая неэффективность ННИОТ-содержащей

схемы

инфекции

АРТ. Возникновение резистентности к EFV или NVP обычно влечет за

собой появление перекрестной резистентности ко всем применяющим-

ся в настоящее время препаратам данного класса; при этом формиру-

ется резистентность высокого уровня, а это означает, что ее нельзя

ВИЧ-

преодолеть ни путем повышения концентрации препарата в крови, ни

путем замены на другой препарат того же класса. Крайне важно отме-

аспекты

тить, что не было обнаружено явной пользы от сохранения резистент-

ных свойств вируса ни в отношении снижения репликативной способ-

ности, ни в отношении неполного подавления вирусной репликации (J

Med Virol 2003; 69:1; J Infect Dis 2005; 192:1537). Кроме того, продолже-

Клинические

резистентности к ННИОТ второго поколения, находящимся в настоя-

ние приема препаратов класса ННИОТ на фоне вирусологической не-

эффективности терапии ведет к накоплению дополнительных мутаций

резистентности, которые могут способствовать развитию перекрестной

2007 © Джон Бартлетт

95

рус:

(a) максимально

снизить

вирусную

нагрузку,

(б) воспрепятствовать дальнейшему снижению количества лим-

фоцитов CD4, (в) уменьшить токсичность схемы лечения, (г) по

возможности отказаться от препаратов, применение которых свя-

зано с риском появления мутаций резистентности, ограничиваю-

щих возможности лечения в будущем. Следует заметить, что в

клинических исследованиях схем спасения (POWER, TORO,

RESIST) среди пациентов контрольных групп частота недостаточ-

ного вирусологического ответа составляла 85–90%, однако на фо-

не приема индивидуально подобранных схем терапии наблюда-

лось увеличение среднего показателя количества лимфоцитов

CD4 (см. таблицы 5.13, 5.55).

Срочность принятия решений, касающихся АРТ, обычно зависит от

риска прогрессирования ВИЧ-инфекции, основным признаком которого

служит низкое количество лимфоцитов CD4.

Такие стратегии лечения пациентов с множественной резистентностью

вируса, как «мега-ВААРТ», возобновление приема АРВ препаратов,

которые пациент принимал в прошлом, а также прерывание терапии,

считаются устаревшими и в настоящее время не рекомендуются к при-

менению.

□ Критерии эффективности терапии. Добиться снижения вирус-

ной нагрузки до уровня <50 копий/мл (что является стандартной це-

лью АРТ) у некоторых пациентов не представляется возможным. В

таких случаях пытаются сохранить или повысить количество лимфо-

инфекции

цитов CD4 и предупредить развитие оппортунистических заболева-

чество лимфоцитов CD4 обычно или остается стабильным, или воз-

ний. Результаты исследований показывают, что у получающих

ВААРТ пациентов при вирусной нагрузке ниже 10 000 копий/мл коли-

растает (AIDS 1999; 13:1035).

ВИЧ-

□ Прекращение ВААРТ по причине вирусологической неэффек-

аспекты

тивности терапии. Прекращать ВААРТ при вирусологической не-

эффективности терапии обычно не рекомендуется, поскольку по ре-

зультатам проведенных исследований после прекращения терапии

наблюдается повышение вирусной нагрузки на 0,8–1,0 log10 копий/мл

Клинические

тивной схемы АРТ должно быть тщательно продумано, поскольку на

(медиана) и снижение количества лимфоцитов CD4 на 85–100 мкл-1

через 3 месяца (N Engl J Med 2003; 349:837; J Infect Dis 2000;

181:946). Тем не менее, решение о продолжении приема неэффек-

2007 © Джон Бартлетт

97