6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 37% без усиления ритонавиром, 82% с усилением ритонавиром. Ритонавир увеличивает системную экспозицию DRV в 14 раз. Прием с пищей увеличивает Cmax и AUC дарунавира на 30%. Дарунавир следует всегда назначать в комбинации с ритонавиром и настоятельно рекомендовать принимать во время еды.

T1⁄2: 15 часов при одновременном приеме с ритонавиром.

Выведение: интенсивно метаболизируется системой цитохром Р-450 3А оксидазы (CYP3A); 80% выводится с калом, 15% — с мочой.

Почечная недостаточность: фармакокинетика препарата при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин не изменяется; данные о фармакокинетике препарата при более выраженной почечной недостаточности отсутствуют.

Печеночная недостаточность: у пациентов с вирусным гепатитом В или С фармакокинетика препарата не изменяется; данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточно-

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Сыпь: у 7% получавших препарат пациентов; обычно сыпь макулопапулезная легкой степени тяжести, но также наблюдались случаи синдрома Стивенса–Джонсона и многоформной эритемы. Частота прекращения приема препарата из-за сыпи — 0,3%. Препарат представляет собой производное сульфаниламида.

Липодистрофия (побочный эффект, характерный для всех ИП): непереносимость глюкозы, перераспределение жировых отложений и липодистрофия. Гипергликемия (уровень глюкозы в крови >161 мг/дл) у 2– 6% пациентов, повышение уровня триглицеридов у 25% пациентов.

Повышение активности трансаминаз: >2,5 ВГН у 10% пациентов.

Расстройство ЖКТ: диарея, рвота и (или) боль в животе у 2–3% пациентов.

Головная боль: у 1–4% пациентов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты, применение которых одновременно с дарунавиром противопоказано: астемизол, цизаприд, производные алкалоидов спорыньи, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя, симвастатин, ловастатин

Прочие предостережения

Антиаритмические препараты (бепридил, лидокаин, хинидин,

амиодарон): повышение концентраций; отслеживать уровни препаратов в крови. Противогрибковые препараты (кетоконазол и итраконазол): повышение концентраций как препаратов группы азолов, так и дарунавира. Суточная доза препаратов группы азолов не должна превышать 200 мг. Ритонавир в суточной дозе 200 мг уменьшает AUC вориконазола на 40%; применять с осторожностью или не назначать одновременно. Рифабутин: назначать рифабутин в дозе

150 мг через день. Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин,

нифедипин, никардипин): концентрации повышаются; отслеживать уровни препаратов в крови и побочные эффекты. Стероидные гормоны (дексаметазон, флутиказон): дексаметазон может снижать уровни дарунавира; спрей флутиказона повышает уровни дарунавира. Желательно применять альтернативные препараты, особенно если предполагается длительное лечение. Статины (аторвастатин и правастатин): повышение концентраций статинов. AUC правастатина увеличивается в среднем на 81%, однако у некоторых пациентов наблюдалось пятикратное увеличение AUC правастатина. Назначать правастатин в наименьшей дозе и отслеживать его концентрации в крови. Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): повышение концентраций; отслеживать уровни иммунодепрессантов. Метадон: DRV/r может снижать концентрации метадона; отслеживать проявления синдрома отмены. Оральные контрацептивы: уровни эстрадиола существенно снижаются; рекомендуется перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил): принимать не более 25 мг силденафила с интервалом не менее 48 часов, не более 2,5 мг варденафила с интервалом не менее 72 часов или не более 10 мг тадала-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследований применения препарата у беременных не проводилось, поэтому особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата во время беременности неизвестны. Назначать во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

ДАУНОРУБИЦИНА ЦИТРАТ, ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ В ЛИПОСОМЫ, ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Daunorubicin citrate liposome injection)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Даунозом (Gilead Sciences)

ПРИМЕЧАНИЕ. Липосомальный доксорубицин (Доксил(, в дозе 20– 30 мг/м2 каждые 2 недели, не уступает по эффективности.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие эквивалент 50 мг даунорубицина — 442,19 долл. за флакон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: даунорубицин, инкапсулированный в липидных пузырьках или липосомах

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ (рекомен-

дованные FDA). Цитотоксический препарат первой линии для лечения распространенной саркомы Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией. Пегилированный липосомальный доксорубицин в сочетании с ВААРТ часто рассматривается как предпочтительный метод лечения саркомы Капоши умеренной и тяжелой степени (AIDS 2004; 20:1737). При проведении клинических исследований даунорубицин обычно применялся у пациентов с симптоматической висцеральной формой СК, обширным поражением кожных покровов (>25 элементов), у пациентов с общими симптомами («В»-симптомами), лимфедемой. Препарат вводят 1 раз в 2 недели в дозе 40 мг/м2 в/в в течение часа. Перед каждым введением следует выполнять клинический анализ крови; терапию прекращают, если общее количество лейкоцитов <750 мл-1. Лечение продолжают до тех пор, пока есть признаки прогрессирования СК: появление новых очагов во внутренних органах или прогрессирование имеющихся висцеральных поражений, появление >10 новых кожных элементов или увеличение числа элементов на 25% по сравнению с исходным состоянием. Коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности: при уровне билирубина 1,2–3 мг/дл вводят 3/4 стандартной дозы; при уровне билирубина >3 мг/дл препарат назначают в половинной дозе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: (см. стр. 513). В контролируемых исследованиях при сравнении липосомального доксорубицина (Доксила( или липосомального даунорубицина со стандартными схемами химиотерапии была показана большая эффективность и меньшая токсичность Доксила и Даунозома, эффективность которых считается одинаковой (J Clin Oncol 1996; 14:2353; J Clin Oncol 1998; 16:2445; J Clin Oncol 1998; 16:683).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Механизм избирательного поражения опухолевых клеток не изучен. Липосомы проникают в опухоль, где происходит постепенное высвобождение даунорубицина.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Гранулоцитопения и мукозит — наиболее распространенные токсические побочные эффекты; по этой причине на фоне лечения даунорубицином требуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови (Clin Cancer Res 2001; 7:3040).

Кардиотоксическое действие — наиболее тяжелый побочный эф-

фект. Проявляется преимущественно у пациентов, ранее получавших антрациклины, или у лиц, страдающих сердечными заболеваниями. Признаками кардиомиопатии служат снижение фракции выброса левого желудочка и типичные симптомы застойной сердечной недостаточности. Перед каждой инфузией препарата необходимо оценивать функцию сердца (анамнез и общий врачебный осмотр); фракцию вы-

броса левого желудочка определяют после введения общей дозы 320 мг/м2, затем 480 мг/м2, и в дальнейшем после введения каждых

160 мг/м2.

Триада — боль в спине, приливы крови и чувство сдавления в груди — у 14% пациентов; обычно эти симптомы появляются в первые 5 мин после начала инфузии препарата, исчезают после прекращения инфузии и не появляются вновь при возобновлении инфузии с более низкой скоростью.

Прочие побочные эффекты: алопеция (облысение), синдром «кистьстопа» (дерматит кистей и стоп с шелушащимися болезненными очагами), эритродизестезия.

Вводить препарат необходимо осторожно; попадание препарата в окружающие сосуд ткани приведет к некрозу.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Аддитивный эффект в отноше-

нии угнетения функции костного мозга при одновременном применении с зидовудином, ганцикловиром и пириметамином; следить за изменениями показателей клинического анализа крови.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Исследования на крысах показали наличие выраженного токсического действия на организм матери и плода; введение препарата приводило к внутриутробной смерти эмбрионов и возникновению пороков развития.

ddI — см. Диданозин (стр. 215)

ДЕЛАВИРДИН (Delavirdine, DLV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рескриптор (Pfiser)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Формы выпуска: таблетки 100 и 200 мг.

Режимы дозирования: таблетки по 100 мг — 400 мг 3 раза в сутки, растворять в не менее чем 100 мл воды, чтобы получить суспензию. Таблетки по 200 мг — 400 мг 3 раза в сутки, растворять не нужно.

АНТАЦИДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДИДАНОЗИНА, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ ВЕЩЕСТВА: между приемами должно проходить не менее 1 часа.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

ПРЕИМУЩЕСТВА: практически отсутствуют. Некоторые нечасто встречающиеся мутации резистентности к ННИОТ повышают чувствительность вируса к делавирдину; клиническая значимость этого не установлена. Делавирдин повышает уровни некоторых ИП.

НЕДОСТАТКИ: ограниченные данные об эффективности; необходимость приема 3 раза в сутки; ограниченный опыт применения.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое исследование 0071 продемонстрировало одинаковую эффективность делавирдина в комбинации с диданозином и монотерапии диданозином по восстановлению количества лимфоцитов CD4 и снижению вирусной нагрузки. В исследовании ACTG 261 была показана одинаковая вирусологическая эффективность следующих трех режимов лечения: DLV/AZT, DLV/ddI и AZT/ddI. При анализе лечебного эффекта (as-treated) протокола 0021-2 было установлено, что через 52 недели у 70% пациентов, получавших DLV/AZT/3TC, наблюдалось сни-

жение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл с одновременным повышением количества лимфоцитов CD4 на 49–135 мкл-1. По противовирусной активности эта схема в значительно степени превосходила комбинации AZT/3TC и DLV/AZT. По результатам исследования по протоколу 0073, при применении комбинации DLV (600 мг 2 раза в сутки) + NFV (1250 мг 2 раза в сутки) + ddI ± d4T хороший вирусологический ответ сохранялся по прошествии 40 недель терапии. Клиническое исследование по протоколу 0081 представляло собой пилотное исследование комбинации DLV/AZT/3TC/SQV, в котором сравнивалась эффективность различных доз делавирдина (600 мг 2 раза в сутки или 400 мг 3 раза в сутки) и саквинавира (1400 мг 2 раза в сутки или 1000– 1200 мг 3 раза в сутки). Наилучшие фармакокинетические и вирусологические показатели были у комбинации делавирдина 600 мг 2 раза в сутки и саквинавира 1400 мг 2 раза в сутки; через 24 недели уровень вирусной нагрузки снизился до <400 копий/мл у 83% из 24 пациентов, получавших эту комбинацию (VIII CROI, Чикаго, февраль 2001, тезисы

331).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 85%; принимать независимо от приема пищи. При приеме во время еды всасывание препарата снижается на 20%. Абсорбция снижается при приеме антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина, желудочной ахлоргидрии. Между приемом делавирдина и приемом препаратов, содержащих буферные вещества, и антацидов должно проходить не менее часа.

Распределение: отношение концентраций в СМЖ и плазме = 0,02.

Т1/2: 5,8 часа.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Выведение: метаболизируется преимущественно в печени при участии системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3А4). Делавирдин ингибирует изофермент CYP3А4, а это означает, что он ингибирует собственный метаболизм, а также метаболизм индинавира, нелфинавира, ритонавира и саквинавира. Выводится с мочой (50%) и калом (44%). При почечной недостаточности применяются стандартные дозы.

Коррекция доз при печеночной и почечной недостаточности не требуется, за исключением эмпирического снижения дозы при заболевании печени тяжелой степени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Сыпь возникает примерно у 18% пациентов; в 4% случаев требуется отмена препарата. Сыпь, как правило, диффузная, макулопапулезная, красного цвета, локализуется преимущественно на верхней половине туловища и проксимальных отделах верхних конечностей. Сообщалось о развитии многоформной эритемы и синдроме Сти- венса–Джонсона. Высыпания продолжаются в среднем 2 недели, и, как правило, не требуют снижения дозы или отмены препарата (после перерыва в лечении). Если сыпь сопровождается лихорадкой, поражением слизистых оболочек, развитием отеков или артралгиями, прием препарата необходимо немедленно прекратить. Повышение активности печеночных трансаминаз возникает реже и менее выражено по сравнению с терапией невирапином. Прочие побочные реакции — головная боль.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ингибирует ферменты цито-

хрома Р450. Нельзя применять одновременно с терфенадином (Селданом), рифампицином, рифабутином, симвастатином, ловастатином, производными алкалоидов спорыньи, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, алпразоламом, триазоламом, Н2-блокаторами, ингибиторами протонного насоса. Другие препараты, период полувыведения которых повышается или может повышаться при одновременном применении с делавирдином: кларитромицин, хинидин, амиодарон, бепридил, лидокаин, пропафенон, сиролимус, такролимус, циклоспорин, флекаинид, аторвастатин, варфарин, силденафил и другие препараты для лечения эректильной дисфункции; силденафил следует принимать в дозе, не превышающей 25 мг, с интервалом не менее 48 часов; варденафил следует принимать в дозе, не превышающей 2,5 мг, с интервалом не менее 24 часов. Уровень этинилэстрадиола снижается на 20%; необходимо рекомендовать перейти на другой метод контрацепции или использовать дополнительный метод предохранения от беременности. Уровни кетоконазола повышаются на 50%. При одновременном приеме с метадоном корректировать дозу делавирдина не требуется. Препараты, снижающие уровень делавирдина: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин. Всасывание делавирдина снижается при одновременном применении антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина (соблюдать не менее чем часовой интервал между приемами), Н2-блокаторов и ингибиторов протонного насоса.

Таблица 5.16. Комбинации делавирдина с ИП

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях тератогенности на грызунах вызывал дефекты межжелудочковой перегородки; в исследованиях способности проникновения препарата через плаценту было выявлено, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,15. Делавирдин не рекомендуется применять во время беременности вследствие выявленного тератогенного эффекта в экспериментах на животных и отсутствия опыта применения у беременных женщин.

d4Т — см. Ставудин (стр. 359)

ДЕЗИРЕЛ (Desyrel) — см. Тразодон (стр. 382)

ДИДАНОЗИН (Didanosine, ddI)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Видекс и Видекс ЕС (Bristol-Myers Squibb) или генерическое

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска

□Капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Видекс ЕС*): 125, 200, 250 и 400 мг

□Порошки, содержащие буферные вещества: 100, 167 и 250 мг

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Режимы дозирования

□Капсулы: для пациентов с массой тела <60 кг: 250 мг 1 раз в сутки; в комбинации с тенофовиром 200 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с массой тела >60 кг: 400 мг 1 раз в сутки; с тенофовиром 250 мг 1 раз в сутки. См. «Предостережение». Порошок: принимать так же, как и капсулы.

*Видекс ЕС: выпускаются непатентованные препараты (генерики); этой форме, которая не уступает по эффективности формам с буферными веществами, часто отдается предпочтение вследствие лучшей переносимости, возможности приема 1 раз в сутки, отсутствия связанных с буферными веществами лекарственных взаимодействий (в том числе с атазанавиром и индинавиром) и побочных эффектов (диареи) (J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:150).

Предостережение. ddI/TDF: тенофовир повышает внутриклеточные уровни диданозина, повышая риск развития токсических эффектов и недостаточного восстановления иммунной системы (т. е. отсутствия значимого прироста лимфоцитов CD4) (AIDS 2005; 19:1987). Этого можно избежать, если правильно скорректировать дозу диданозина, однако применение даже модифицированной дозы диданозина сопровождалось неприемлемо высокой частотой вирусологической неудачи, особенно в составе схем, содержащих ННИОТ (см. «Лекарственные взаимодейст-

вия») (AIDS 2005;19:213; Clin Infect Dis 2005; 41:901). По этой причине клинические стандарты DHHS 2006 года и клинические стандарты IASUSA 2006 года (JAMA 2006; 296:827) предписывают отказаться от применения комбинации ddI + TDF + ННИОТ. Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Agency for Evaluation of Medicinal Products) рекомендовало вообще отказаться от использования комбинации

TDF/ddI (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/509403en.pdf).

СОЦ: 359 долл. в месяц

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ. При приеме диданозина в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и в лекарственных формах, содержащих буферные вещества, во время еды, уровни препарата снижаются на 27% и 47% соответственно; необходимо принимать препарат более чем за 30 минут до или более чем через 2 часа после еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17:00

по центральному поясному времени)

ПРЕИМУЩЕСТВА: прием препарата один раз в сутки; обширный опыт применения; не оказывает селективного действия в отношении МРАТ;