6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdfгиперлипидемия (повышение уровней триглицеридов, холестерина и ЛПНП), возможно усиление кровоточивости при гемофилии (AIDS 2001; 15:11). Пациентам с гемофилией в целом не рекомендуется назначать индинавир, поскольку есть много других ИП.
Нефролитиаз + гематурия у 10–28% пациентов в |
зависимости от |
|
||
|
продолжительности терапии, возраста, усиления ритонавиром и про- |
|
||
|
филактической водной нагрузки (J Urol 2000; 164:1895). Основным ме- |
|
||
|
ханизмом камнеобразования служит кристаллизация препарата; риск |
|
||
|
нефролитиаза увеличивается при высокой концентрации препарата в |
|
||
|
сыворотке крови и (или) обезвоживании; кристаллы индинавира обна- |
|
||
|
руживаются в анализах мочи у почти 60% пациентов, получающих ин- |
|
||
|
динавир. Частота развития нефролитиаза, с почечными коликами, бо- |
|
||
|
лями в боку, гематурией и (или) почечной недостаточностью в когорт- |
|
||
|
ном исследовании ATHENA, где участвовали 1219 пациентов, полу- |
|
||
|
чавших индинавир, составила 8,3/100 пациентов в год; факторами рис- |
|
||
|
ка были низкий вес, низкая тощая масса тела, прием более 1000 мг ин- |
|
||
|
динавира в сутки и проживание в теплом климате (Arch Intern Med 2002; |
|
||
|
162:1493). К факторам, которые, по всей вероятности, не влияли на |
|
||
|
риск, относились количество лимфоцитов CD4 и рН мочи. Для поддер- |
|
||
|
жания диуреза на уровне ≥150 мл/час на протяжении трех часов после |
|
||
|
приема препарата пациентам необходимо выпивать около 1500 мл |
|
||
|
жидкости в сутки; камни представляют собой кристаллы индинавира ± |
|
||
|
кальций (Ann Intern Med 1997; 349:1294). Нефролитиаз обычно разви- |
|
||
|
вается при пиковых концентрациях в плазме, превышающих 10 мкг/мл |
|
||
|
(AIDS 1999; 13:473). Такие пиковые концентрации наблюдаются при |
|
||
|
применении индинавира в стандартной дозе или при усилении ритона- |
|
||
|
виром, например, при приеме индинавира/ритонавира в дозе |
|
||
|
800/100 мг или 800/200 мг 2 раза в сутки (J Acquir Immune Defic Syndr |
|
||
|
2002; 29:374). |
|
|
|
|
Нефротоксичность. В ходе проспективного исследования, в котором |
|
||
|
участвовали 184 пациента, получавших индинавир, было обнаружено, |
|
||
|
что у 35% из них при проведении обычного анализа мочи выявлялась |
|
||
|
пиурия, которая часто сочеталась с протеинурией, гематурией и кри- |
|
||
|
сталлурией (кристаллы индинавира) (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; |
|
||
|
32:135). Примерно у 25% пациентов с персистирующей пиурией повы- |
|
||
|
шался уровень креатинина в сыворотке крови, причем после отмены |
|
||
|
индинавира высокий уровень креатинина сохранялся в течение трех |
|
||
|
месяцев и более. У 2% пациентов, получавших индинавир, отмечены |
|
||
|
интерстициальный нефрит с пиурией и почечная недостаточность (Clin |
|
||
|
Infect Dis 2002; 34:1033). |
|
инфекции |
|
Расстройства ЖКТ: в основном тошнота, иногда с рвотой; дискомфорт |
||||
|
Алопеция (облысение) может проявляться на любых участках |
|
||
|
тела, покрытых волосами (N Engl J Med 1999; 341:618). |
|
|
|
|
в эпигастрии. |
|
ВИЧ- |
|
|
Менее распространенные побочные эффекты: повышение активно- |
|||
аспекты |
||||
|
вокружение, сыпь и тромбоцитопения. Описаны редкие случаи фуль- |
|||
|
сти трансаминаз, головная боль, диарея, металлический привкус во |
|
||
|
рту, повышенная утомляемость, бессонница, нечеткость зрения, голо- |
|
||
|
минантной (молниеносной) печеночной недостаточности с летальным |
Клинические |
||
|
исходом. В биоптате печени больных фульминантными гепатитами об- |
|||
|
наруживаются признаки жировой дистрофии печени и эозинофильные |
|
||
|
инфильтраты, что свидетельствует о лекарственной этиологии заболе- |
|
||
|
|
|
||
2007 © Джон Бартлетт |
279 |
|
руса гепатита С (N Engl J Med 2002; 347:975). Добавление рибавирина к интерферону повышает эффективность лечения (Lancet 1998; 351:83).
Гепатит В: 5 млн Ед в/м или подкожно 1 раз в сутки или 10 млн Ед 3 раза в неделю в течение 16–24 недель (HBeAg+) или >12 месяцев (HBeAg-). (В качестве альтернативы можно применять ламивудин, адефовир, тенофовир и энтекавир; пегинтерферон должен быть не менее эффективен, чем интерферон, но пока не завершены клинические исследования препарата, и он пока не получил одобрение FDA для лечения гепатита В.)
Саркома Капоши: 30–36 млн Ед в/м или подкожно (3–7 раз в неделю) до разрешения очагов; при развитии токсических эффектов или быстром прогрессировании саркомы Капоши (в среднем в течение 7 месяцев) терапию прекращают. Оптимальный уровень ответа на терапию
(40–50%) наблюдается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1, у которых отсутствуют общие «B»-симптомы*.
*По определению ACTG к «В»-симптомам относятся лихорадка неясной этиологии, ночные поты, немотивированная потеря веса >10% от исходного, диарея продолжительностью более 2 недель. ― Прим. пер.
АКТИВНОСТЬ: противовирусный препарат широкого спектра действия с активностью in vitro в отношении ВИЧ, ВПЧ, вирусов гепатитов B и C, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и вируса varicella-zoster.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Биодоступность: белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 18 000–20 000 дальтон; препарат не всасывается при приеме внутрь; биодоступность при в/м или подкожном введении
80%.
Т1/2: 2,0–5,1 часа.
Уровень в СМЖ: не обнаруживается.
Выведение: метаболизируется почками.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты развиваются у всех пациентов, особенно при применении доз, превышающих 18 млн Ед. Большинство побочных эффектов ослабевают или развиваются реже при продолжении терапии.
|
Гриппоподобная реакция (50–98%): лихорадка, озноб, утомляемость, |
|
||
|
головная боль, артралгии; обычно развивается в течение первых 6 ча- |
|
||
|
сов после введения, проходит через 2–12 часов (купируется НПВС) |
|
||
Расстройства ЖКТ (20–65%): анорексия, тошнота, рвота, диарея, |
инфекции |
|||
|
металлический привкус во рту и боли в животе |
|
||
Токсическое действие на ЦНС: раздражительность, |
депрессия и |
|||
|
спутанность сознания (20–50%) |
|
||
|
Угнетение кроветворения с нейтропенией, анемией или тромбоцито- |
ВИЧ- |
||
|
пенией |
|
аспекты |
|
|
Токсическое действие на печень (10–50%) с повышением активности |
|||
|
||||
|
трансаминаз |
|
|
|
|
Одышка и кашель |
|
Клинические |
|
Сыпь ± алопеция (25%) |
|
|||
|
|
|||
|
Протеинурия (15–20%) |
|
|
|
|
|
|
||
2007 © Джон Бартлетт |
283 |
|
СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Поскольку существуют опасения по поводу соблюдения пациентами режима приема препаратов, при лечении всех пациентов с активной формой туберкулеза и иногда при лечении латентной формы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных предпочтение отдается режимам DOT (терапии под медицинским наблюдением). Результаты многих исследований, проведенных с участием больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных, выявили недостаточную степень соблюдения режима приема препаратов, которая улучшается при применении стратегии DOT (Br Med J 2003; 325:1282).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Биодоступность: 90%.
Т1/2 : 1–4 часа; 1 час у лиц с высокой скоростью ацетилирования.
Выведение: метаболизируется и выводится с мочой. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Медленная инактивация отражает дефицит печеночного фермента N-ацетилтрансферазы и обнаруживается у приблизительно 50% пациентов с белой кожей и афроамериканцев. Скорость ацетилирования не влияет на эффективность стандартного режима (ежедневного приема препарата) или DOT.
Коррекция дозы при почечной недостаточности: у лиц с низкой скоростью ацетилирования при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин назначать половинные дозы.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ |
|
|
|
Гепатит. Повышение активности АЛТ наблюдается у 10–20% пациен- |
|
||
тов, клинические симптомы гепатита — у 0,6% пациентов. В 0,02% слу- |
|
||
чаев лекарственный гепатит стал причиной смерти пациентов (Am J |
|
||
Respir Crit Care Med 2003; 167:603). Риск развития лекарственного ге- |
|
||
патита повышается с возрастом, при злоупотреблении алкоголем, при |
|
||
наличии заболевания печени в анамнезе, во время беременности, а |
|
||
также при одновременном приеме с рифампицином. В одном исследо- |
|
||
вании было продемонстрировано, что частота гепатотоксичности (кото- |
|
||
рая определялась как повышение активности АЛТ более чем в 5 раз по |
|
||
сравнению с верхней границей нормы) составила 0,15% среди 11 141 |
|
||
пациентов, получавших лечение по поводу латентного туберкулеза, и |
|
||
1% среди тех, кто получал интенсивное лечение (несколько противоту- |
|
||
беркулезных препаратов) по |
поводу активной формы туберкулеза |
|
|
(JAMA 1999; 281:1014). Согласно рекомендациям CDC/ATS/IDSA 2003 |
|
||
года по лечению туберкулеза, необходимо осматривать всех пациен- |
|
||
тов, получающих изониазид, на предмет наличия признаков гепатита |
инфекции |
||
не реже одного раза в месяц. Показатели функции печени, в первую |
|||
|
|||
очередь активность трансаминаз, у большинства пациентов необходи- |
|
||
мо определять только при выявлении клинических симптомов гепатита; |
|
||
пациентам с заболеваниями печени и пациентам, у которых не фоне |
ВИЧ- |
||
приема изониазида зарегистрированы патологические изменения пока- |
|||
|
|||
зателей функции печени, биохимический анализ крови на ПФП выпол- |
аспекты |
||
няют ежемесячно. Прием изониазида необходимо прекратить, если ак- |
|||
тивность трансаминаз превышает верхнюю границу нормы более чем в |
|
||
5 раз. |
|
Клинические |
|
Периферическая нейропатия возникает вследствие повышенного |
|||
|
|||
выведения пиридоксина; это дозозависимый побочный эффект и он |
|
||
редко развивается при применении препарата в обычных дозах (0,2%); |
|
||
для профилактики нейропатии одновременно с изониазидом назначают |
|
||
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
285 |
|
103:223), уступает при лечении криптококкоза (Clin Infect Dis 1999; 28:291) и сопоставим по эффективности при лечении большинства кандидозов (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основными недостатками являются неустойчивый характер абсорбции, множественные лекарственные взаимодействия и кардиотоксическое действие с развитием застойной сердечной недостаточности (FDA Health Advisory, 5/09/02).
РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. См. таблицу 5.34 на стр. 287.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Биодоступность: для всасывания капсул необходим желудочный сок; биодоступность в среднем составляет 55% и повышается, если препарат принимается во время еды. У пациентов с ахлоргидрией желудочного сока можно повысить абсорбцию препарата с помощью кислых напитков (кола, апельсиновый сок) (Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1671). Для того чтобы удостовериться в достаточном уровне абсорбции, необходимо следить за уровнем препарата в сыворотке крови. Как правило, терапевтическая концентрация препарата на фоне приема стандартных доз составляет ≥1 мкг/мл и <10 мкг/мл. Препарат в форме раствора для приема внутрь абсорбируется лучше, его нужно принимать натощак. Компания-производитель рекомендует применять итраконазол в форме раствора в половинной дозе по сравнению с капсулированной формой. Некоторые специалисты считают, что раствор для приема внутрь — лучшая лекарственная форма итраконазола для перорального применения. Однако почти во всех исследованиях назначалась капсулированная форма итраконазола, кроме того, результаты исследований биодоступности итраконазола существенно различаются. По этим причинам некоторые специалисты предпочитают назначать раствор для приема внутрь только при кандидозном стоматите, когда его местное действие повышает эффективность, а также пациентам с установленным диагнозом ахлоргидрии и пациентам, у которых при приеме капсул уровни препарата в сыворотке крови недостаточны.
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
2007 © Джон Бартлетт |
287 |