6 курс / Кардиология / Аритмии_у_пациентов_с_хронической_сердечной_недостаточностью_Снежицкий

4.2 Взаимосвязь уровней гомоцистеина, триптофана и серотонина c желудочковыми нарушениями ритма у пациентов с ХСН

Характер взаимосвязи уровня изучаемых биомаркеров с частотой развития ЖНР изучен у 125 пациентов с ХСН (НI-III), обусловленной ИБС и ДКМП (группа 1), и у 18 пациентов с ИБС – группа сравнения с отсутствием признаков ХСН (группа 2).

Были определены значения изучаемых биомаркеров, соответствующие верхнему и нижнему квартилям для всей выборки, и значения биомаркеров, соответствующие верхнему и нижнему квартилям, определенные только для группы 2 (таблица 4.2.1).

Таблица 4.2.1 – Уровни Hcy, Trp, 5-HT, соответствующие верхнему и нижнему квартилям, определенные для всей выборки и для группы 2

4.2.1 Взаимосвязь уровня гомоцистеина в плазме крови

сжелудочковыми нарушениями ритма у пациентов с ХСН

Все пациенты группы 1 и группы 2 в зависимости от нали-

чия или отсутствия у них при проведении ХМ ЭКГ хотя бы одного из нижеперечисленных ЖНР либо их сочетания: одиночная мономорфная Жел-ЭС>30 в час, полиморфная Жел-ЭС, парная и групповая Жел-ЭС, ПЖТ (3 подряд комплекса и более), были разделены на тех, у кого регистрировались вышеперечисленные ЖНР (87 человек), и на тех, у кого, по данным ХМЭКГ, такие типы нарушений сердечного ритма не регистрировались (38 человек).

Как показали наши исследования, уровень Hcy в плазме крови был выше у пациентов, у которых регистрировались ЖНР, по сравнению с пациентами, где ЖНР не регистрировались, и составил 11,84 (8,8-17,6) против 9,16 (7,2-12,1) мкмоль/л. Уровень Hcy хотя и был выше у пациентов, у которых регистрировались ЖНР, однако это различие не значимо.

81

Пациентов обеих групп распределили по уровню Hcy, соответствующему 75% квартили, определенной для всей выборки, который составил 11,98 мкмоль/л (таблица 4.2.1). Пациенты с уровнем Hcy >11,98 мкмоль/л в 1-й группе составляли 23,1%, во 2-й группе – 35,7%, в 3-й группе – 23% и в группе сравнения – 16,7%, во 2-й группе количество пациентов с уровнем Hcy >11,98 мкмоль/л значимо (р<0,05) больше по сравнению с другими группами.

Нами были определены ОШ развития ЖНР по значению

Hcy – 11,98 мкмоль/л, (таблица 4.2.1.1).

Таблица 4.2.1.1 – Распределение пациентов по уровню Hcy в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР

На основе анализа выявлено (таблица 4.2.1.1), что у пациентов со значением Hcy >11,98 мкмоль/л шансы развития одного из ЖНР были в 3,1 раза выше, чем у пациентов со значениями

Hcy <11,98 мкмоль/л: ОШ 3,1 (95% ДИ от 1,2 до 7,9), p<0,05;

Хи2= 6,1, (р<0,01), точный двусторонний тест Фишера (p<0,01). При анализе отдельных видов ЖНР установлено, что у па-

циентов со значением Hcy>11,98 мкмоль/л шансы для Жел-ЭС >30 час. в 3,6 раза выше, чем у пациентов со значениями Hcy

<11,98 мкмоль/л: ОШ 3,6 (95%ДИ от 1,3 до 10,1), p<0,05;

Хи2 =6,69, (р<0,01), точный тест Фишера двусторонний (p<0,05). ОШ для парных и групповых Жел-ЭС: ОШ 2,7 (95% ДИ от

1,1 до 6,6), p<0,05; Хи2= 5,24, (р<0,05), точный тест Фишера двустороннй (p<0,05).

Для данной точки разделения Hcy в отношении развития любого из ЖНР чувствительность теста составила 36%, специфичность 85%. Прогностическая ценность положительного теста 0,75 (75%) и отрицательного теста 0,46 (36%).

В отношении парных и групповых Жел-ЭС чувствительность теста по-прежнему оставалась невысокой – 39%, специ-

82

фичность достигала 82%, а прогностическая ценность положительного теста составила 0,62 и отрицательного теста 0,38.

Пациенты с уровнем Hcy (10,8 мкмоль/л) (75% квартиль, определенная для группы 2) в 1-й группе составили 26,3%, во 2-й группе – 37,4%, в 3-й группе – 28% и в группе сравнения – 18,3%, и по-прежнему достоверные (p<0,05) различия сохранялись между группами.

В таблице 4.2.1.2 показано распределение пациентов по уровню Hcy – 10,8 мкмоль/л, в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР.

Таблица 4.2.1.2 – Распределение пациентов по уровню Hcy, соответствующему верхнему квартилю, определенному группы 2 в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР

Упациентов со значением Hcy>10,8 мкмоль/л ОШ для од-

ного из ЖНР: ОШ 2,7 (95% ДИ от 1,1 до 6,7), p<0,05; Хи2= 4,9, (р<0,05), точный двусторонний тест Фишера (p<0,05). ОШ для Жел-ЭС >30 час: ОШ 3,3 (95% ДИ от 1,3 до 9,4), p<0,05;

Хи2= 6,3, (р<0,05), точный тест Фишера двусторонний (p<0,05). ОШ для парных и групповых Жел-ЭС: ОШ 3,1 (95% ДИ от

1,3 до 7,7), p<0,05; Хи2= 4,3, (р<0,05), точный тест Фишера дву-

сторонний (p<0,05).

По результатам корреляционного анализа установлена связь уровня Нcy в плазме крови и ЖНР (r=0,21, p<0,05). Одновременно получены значимые корреляции с классом ЖНР: ЖелЭС >30 в час (r =0,19; р<0,05), парные и групповые Жел-ЭС

(r=0,23; p<0,05); полиморфные Жел-ЭС ( r=0,60; p<0,05).

Упациентов с гипергомоцистеинемией (Hcy>15 мкмоль/л) значимо чаще (точный двусторонний тест Фишера) регистрировались ЖНР: ОШ 5,2 (95% ДИ от 1,1 до 25,4), p<0,05.

Таким образом, у пациентов с ХСН между уровнем Нcy в плазме крови и ЖНР, а также степенью их тяжести существует положительная корреляционная связь.

83

4.2.2 Взаимосвязь между уровнями триптофана и серотонина в плазме крови и желудочковыми нарушениями ритма у пациентов с ХСН

Критерием разделения пациентов в группах было значение Trp, равное 9,26 мкмоль/л (25% квартиль, определенная для всей выборки). Значение Trp <9,26 мкмоль/л определялось у 35% человек в 1-й группе, у 37,1% пациентов в группе 2, у 23,9% – в группе 3. В группе сравнения количество пациентов с уровнем Trp <9,26 мкмоль/л было значимо (p<0,01) меньше – 7,4%. Уровень Trp у пациентов с ХСН с ЖНР был ниже и составил 8,76 (6,3414,21) мкмоль/л по сравнению с уровенем Trp у пациентов с ХСН без ЖНР, и составил 16,36 (15,21-24,8) мкмоль/л (p<0,05).

Как видно из данных, представленных в таблице 4.2.2.1, у 63 (65,6%) пациентов с ЖНР определялся уровень Trp <9,26 мкмоль/л и у 33 (34,4%) пациентов с ЖНР уровень Trp был выше 9,26 мкмоль/л, (p<0,01); уровень Trp <9,26 мкмоль/л определялcя у 14 (19,4%) пациентов без ЖНР, и у 58 (80,6%) пациентов без ЖНР с уровнем Trp>9,26 мкмоль/л, (p<0,001).

Таблица 4.2.2.1 – Уровень Trp в плазме крови в зависимости от ЖНР

Распределение пациентов по уровню Trp выше и ниже 9,26 мкмоль/л в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР отражено в таблице 4.2.2.2.

Таблица 4.2.2.2 – Распределение пациентов по уровню Trp выше и ниже 9,26 мкмоль/л в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР

Как видно из данных, представленных в таблице 4.2.2.2, у пациентов со значениями Trp <9,26 мкмоль/л шансы развития од-

84

ного из ЖНР в 2,0 раза выше, чем у пациентов со значениями

Trp >9,26 мкмоль/л: ОШ 2,0 (95% ДИ от 1,0 до 4,1), p<0,05;

Хи2=3,6, (р<0,05), точный двусторонний тест Фишера (p<0,005).

Для Жел-ЭС>30 час: ОШ 3,0 (95% ДИ от 1,3 до 7,0), (p<0,05);

Хи2= 7,21, (р<0,01), точный двусторонний тест Фишера (p<0,05). Для парных и групповых Жел-ЭС: ОШ 2,6 (95% ДИ от 1,1 до 5,8), p<0,05; Хи2= 5,5, (р<0,05), точный двусторонний тест Фишера (p<0,05). Для полиморфных Жел-ЭС: ОШ 2,2 (95% ДИ от 1,1 до 4,3), p<0,05; Хи2 =4,7, (р<0,05), точный двусторонний тест Фи-

шера (p<0,05). Для ПЖТ: ОШ 4,0 (95%ДИ от 1,5 до 11,2), p<0,05;

Хи2=8,0, (р<0,01), точный двухсторонний тест Фишера (p<0,01). Для данной точки разделения в отношении развития любого из ЖНР чувствительность теста составила 41%, специфичность 82%. Прогностическая ценность положительного теста 0,75 (75%) и отрицательного теста 0,36 (36%). В отношении развития ПЖТ чувствительность теста по-прежнему оставалась невысокой – 38%, специфичность – 82%, прогностическая ценность положительного теста составила 0,65 и отрицательного теста 0,28.

В таблице 4.2.2.3 показано распределение пациентов по уровню Trp, соответствующему 25% квартили, определенной для группы 2 (11,8 мкмоль/л) в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР.

Таким образом, у пациентов со значением Trp <11,8 мкмоль/л ОШ для одного из ЖНР представлены как ОШ 2,1 (95% ДИ от 1,1 до 4,2), p<0,05; Хи2=4,9, (р<0,05), точ-

ный тест Фишера двусторонний (p<0,05); для Жел-ЭС>30 час:

ОШ 2,2 (95% ДИ от 1,2 до 4,3), p<0,05; Хи2=6,3, (р<0,05), точ-

ный тест Фишера двусторонний (p<0,01); для парных и группо-

вых Жел-ЭС: ОШ 3,6 (95% ДИ от 1,6 до 7,9), p<0,05; Хи2=4,3, (р<0,05), точный тест Фишера двусторонний (p<0,05).

Таблица 4.2.2.3 – Распределение пациентов по уровню Trp выше и ниже 25% квартили, определенной для группы 2 в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР

85

После проведения корреляционного анализа уровня Trp с частотой ЖНР получены корреляции между уровнем Trp и парными и групповыми Жел-ЭС (r=-0,19 и r=-0,26, (p<0,05)), а так-

же Жел-ЭС>30 час (r=-0,20,p<0,001).

Взаимосвязи между уровнем 5-HT и частотой ЖНР не установлено.

Таким образом, между уровнем Trp в плазме крови и частотой ЖНР, а также степенью их тяжести существует связь. У пациентов со значением Trp<9,26 мкмоль/л шансы развития полиморфных Жел-ЭС увеличиваются в 2,2 раза, а ПЖТ в 4 раза по сравнению с лицами, у которых уровень Trp выше этого значения.

Выводы

1.У пациентов с ХСН наблюдается увеличение содержания

вплазме крови как BNP, так и Hcy по сравнению с группой сравнения. Наиболее высокие показатели Hcy выявлены во 2-й группе, увеличение Hcy у пациентов с ХСН происходит параллельно утяжелению степени СН.

2.С утяжелением стадии СН и снижением систолической функции ЛЖ у всех пациентов с ХСН параллельно происходило снижение Trp и 5-HT в плазме крови.

3.По данным рангового корреляционного анализа по Спирмену, изучаемые биомаркеры имели статистистически значимую (средней силы) корреляционную взаимосвязь с рядом показателей ЭхоКГ, характеризующих тяжесть систолической дисфункции и дилатацию полостей.

4.В ходе исследования установлено, что между уровнем Hcy

вплазме крови и частотой ЖНР, а также степенью их тяжести имеется положительная корреляционная связь, а между концентрацией Trp в плазме крови отрицательная корреляционная связь.

5.Впервые показана диагностическая значимость Hcy и Trp

вплазме крови в возникновении ЖНР.

У пациентов со значением Hcy>11,98 мкмоль/л шансы развития любого из ЖНР составляют: ОШ 3,1 (95% ДИ от 1,2 до 7,9), p<0,05, Хи2=6,1 (р<0,01). Шансы развития Жел-ЭС >30 час составляют: ОШ 3,6 (95%ДИ от 1,3 до 10,1), p<0,05, Хи2 =6,69 (р<0,01); для парных и групповых Жел-ЭС: ОШ 2,7(95% ДИ от

1,1 до 6,6), p<0,05, Хи2=5,24 (р<0,05). HHcy, в свою очередь,

86

связана с увеличением частоты ЖНР: ОШ 5,2 (95% ДИ от 1,1 до 25,4), p<0,05. Hcy положительно связан с частотой ЖНР.

У пациентов с уровнем Trp<9,26 мкмоль/л шансы развития парных и групповых Жел-ЭС в 2,6 раза выше: ОШ 2,6 (95% ДИ от 1,1 до 5,8), p<0,05, Хи2 =5,5 (р<0,05); Шансы развития поли-

морфных Жел-ЭС равны: ОШ 2,2 (95% ДИ от 1,1 до 4,3), p<0,05, Хи2= 4,7 (р<0,05). Шансы развития ПЖТ выше в 4 раза у пациентов с уровнем Trp<9,26 мкмоль/л : ОШ 4,0 (95%ДИ от 1,5 до 11,2), p<0,05; Хи2= 8,0 (р<0,01). Уровень Trp отрицательно связан с ЖНР.

5. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ХСН ЗА ТРЕХЛЕТНИЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОФАКТОРНОГО АНАЛИЗА

Проведено 3-летнее ретроспективное исследование 120 человек с ХСН из нашей когорты пациентов: 27 пациентов с идиопатической ДКМП, 43 – с ИКМП и 50 человек с ИБС (Н1-2б).

Наблюдение продолжалось в среднем 1,5 года (от 0,01 года до 3 лет). Для оценки выживаемости состояние пациентов определяли методом опроса пациентов или их родственников по телефону. Регистрируемыми событиями были случаи смерти.

На момент опроса, спустя 3 года, в 1-й группе умерли 33,3% человек (9 из 27 пациентов), во 2-й группе – 19% человек (8 из 43 пациентов), в 3-й группе – 8% пациентов (4 из 50 пациентов). У пациентов с ХСН смертность за период наблюдения составила 17,5% человек (21 из 120 пациентов) или за год в среднем 5,8%. В исследовании Д.Г. Лазюк [15] смертность лиц с ДКМП за 3-летний период составила 29,8% человек, а смертность в течение 5 лет составила 52,61%.

Кумулятивное соотношение выживаемости пациентов с клинически манифестированной ХСН прогрессивно ухудшалось и доля выживших составила 82,5% на момент завершения исследования после 3-х лет.

На рисунке 5.1 приведены кривые выживаемости пациентов с ХСН для каждой из групп в отдельности за 3-летний период.

87

Как показано на рисунке 5.1, анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера у пациентов с ХСН в каждой из групп выявил существенное различие в его величинах, кривые разошлись практически сразу после начала наблюдения и продолжали расходиться в течение первых 20 месяцев, и в последующем они были параллельными. К 12 месяцу суммарная доля выживаемости пациентов в 1-й группе составила 0,74 по сравнению с 0,87 во 2-й группе и 0,94 в 3-й группе, и к 20 месяцу она была, соответственно, 0,68 и 0,81 и 0,91, а к концу периода наблюдения практически не изменилась.

Различия кривых выживаемости в сравниваемых группах оказались достоверными (Хи 2=6,14, p<0,05). Таким образом, 3-годичная выживаемость отмечена значимо ниже в группе 1, чем в группах 2 и 3.

Проведенный анализ исходных данных по влиянию на смертность пациентов с ХСН выявил достоверные различия в показателях из числа изучавшихся у умерших за период наблюдения по сравнению с пациентами выжившими (таблица 5.1).

88

Таблица 5.1 – Показатели, влияющие на смертность пациентов с ХСН

Как видно из таблицы 5.1, прогностическим фактором в отношении летального исхода оказался возраст (p<0,05). С высокой степенью достоверности различались показатели ЭхоКГ, характеризующие систолическую дисфункцию миокарда ЛЖ и степень дилатации камер сердца у умерших и выживших. У умерших пациентов при исходном обследовании были отмечены более низкая ФВ лж и большая дилатация ЛЖ (таблица 5.1).

Рисунок 5.2 – Кумулятивные кривые выживаемости (по методу KaplanMeier) пациентов с ХСН за 3-летний период в зависимости от ФВ лж

89

Как видно из рисунка 5.2, кривые выживаемости пациентов в зависимости от величины ФВ лж различаются с высокой статистической значимостью (Хи2=12,7, р<0,001).

Из многих временных и спектральных показателей ВСР, которые измерялись у пациентов с ХСН, только VLF% достоверно различался у умерших по сравнению с выжившими пациентами (р<0,05). В отношении его значения в оценке вегетативного статуса ведутся дебаты. Большинство исследователей сходятся во мнении, что он отражает активность симпатического отдела, но на более сложном, надсегментарном уровне регуляции, а значит, и более чувствителен [4]. Также имеются сведения о его взаимосвязи с активностью метаболических процессов в организме, системой ренин-ангиотензин, активность же последней отражает степень прогрессирования ХСН [148].

Упациентов, умерших за период наблюдения, по сравнению

спациентами выжившими, отмечены достоверные различия Q-Td (183,5(134-187) мс против 100 (62-139) мс, (p<0,05), что подтвер-

ждает мнение о том, что значение Q-Td имеет важное прогностическое значение для оценки возможного летального исхода у пациентов с прогрессирующей застойной ХСН [57, 128].

Статистически достоверным оказалось влияние на смертность исходного уровня BNP (р<0,05), что, естественно, являлось ожидаемым результатом. Кривые выживаемости пациентов в зависимости от уровня BNP выше и ниже 400 пг/мл значимо различались (рисунок 5.3).

Также имелись статистически значимые различия в выживаемости пациентов в зависимости от наличия или отсутствия любого из видов ЖНР (р<0,05) (рисунок 5.4).

Кривые выживаемости пациентов различаются со статистической значимостью (p<0,05) в зависимости от наличия или отсутствия ПЖТ, парных Жел-ЭС (p<0,05) и групповых Жел-ЭС (p<0,0001), при этом наличие или отсутствие Жел-ЭС>30 час и полиморфных Жел-ЭС не влияло на выживаемость пациентов.

То, что существование систолической дисфункции, ЖНР, повышенного уровня BNP, увеличения Q-Td сопряжено с большим числом смертей пациентов с ХСН, понятно, но, как представлено в таблице 5.1, у умерших пациентов имел место исходно значимо более низкий уровень Trp.

90