4 курс / Дерматовенерология / РЕГУЛЯТОРНЫЕ_ПЕПТИДЫ_В_ФАРМАКОТЕРАПИИ_ХРОНИЧЕСКИХ_ДЕРМАТОЗОВ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

И.И. Бобынцев, Л.В. Силина, И.В. Переверзева, А.Е. Белых

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ

Курск – 2018

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

ВВЕДЕНИЕ

Представления о дизрегуляционной патологии как новом направлении в патологии возникло в последнее десятилетие благодаря значительным успехам естествознания в исследовании механизмов регуляции функции организма. Дизрегуляционная патология – это патология, возникающая вследствие нарушения регуляции функций живых систем (Г.Н. Крыжановский). При данной форме патологии нарушения регуляции деятельности органов и их функций являются причиной и эндогенным патогенетическим механизмом либо дальнейшего развития существующего, либо возникновения новых патологических процессов.

В начале 90-х годов XX столетия благодаря значительным успехам в области биологии и медицины сложились представления о том, что наряду с нервной и эндокринной регуляторными функциями обладает иммунная система. Важную роль в ее взаимодействии с другими регуляторными системами играют цитокины, рецепторы к которым локализованы как в нервной системе, так и в эндокринных органах.

Значительный вклад в развитие современных представлений о механизмах регуляции функций организма внесло изучение физиологической роли регуляторных пептидов, и нейропептидов в частности. Было установлено, что пептидные молекулы являются важнейшими компонентами в функционировании всех регуляторных систем и не менее заметная роль принадлежит им в осуществлении их взаимодействия. В основе столь значимого положения регуляторных пептидов в организме находится полифункциональный характер их биологических эффектов. Одна из особенностей их регулирующего действия заключается в том, что не только они, но и их производные могут оказывать регулирующее влияние, что создает определенный континуум пептидной регуляции. Одни и те же пептиды могут вызывать разные эффекты в зависимости от условий их действия и концентрации. К настоящему времени при-

5

Введение

нято считать, что регуляторные пептиды играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, так как именно они в первую очередь определяют основные параметры формирования ком- пенсаторно-приспособительных реакций организма на стрессорное воздействие и нарушения гомеостатического баланса.

Подробное выяснение структуры пептидов и механизмов их физиологического действия позволило приступить к созданию высокоактивных синтетических аналогов. Современный период развития биомедицины ознаменован значительными достижениями в области создания лекарственных средств на основе природных эндогенных пептидов, а также в изучении их клинической эффективности и обоснования применения в комплексной терапии различных заболеваний и патологических состояний.

В настоящее время в клинической практике различных отраслей медицины уже достаточно широко используются подобные препараты: семакс (аналог АКТГ4-10, полностью лишенный гормональной активности), дельтаран (аналог пептида дельта-сна), даларгин (аналог лей-энкефалина) и другие.

Согласно современным представлениям, в патогенезе атопического дерматита и псориаза важную роль играют нарушения со стороны всех регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), что позволяет рассматривать их как дизрегуляционную патологию. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стрессреализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляционной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов и обладающих широким спектром функциональной активности.

6

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ

1.1. Понятие о регуляторных пептидах

Ключевым звеном механизма химической регуляции гомеостаза в организме является продукция и секреция ряда клеточных медиаторов, объединенных общим названием «регуляторные пептиды» (включающие пептидные гормоны, цитокины (интерлейкины, хемокины, факторы роста, цитомедины и др.)) и определяющих основные параметры формирования компенсаторно-приспособительных реакций организма на стрессорное воздействие и нарушение гомеостатического ба-

ланса [93, 210, 211].

Пептидергическая система надклеточной регуляции биохимических и физиологических функций одна из наиболее сложных по сравнению с системами другого типа [25, 208]. Обнаружено более 1000 регуляторных пептидов и 40 их семейств,

иэти числа постоянно возрастают. При этом для уже известных пептидов нередким является открытие новых функций, что создает дополнительные трудности для дифференциации их прямых и опосредованных эффектов [16].

Имея относительно невысокую концентрацию в жидкостях

итканях организма (10-9-10-14 mol/ml) различные регуляторные пептиды полифункциональны и плейотропны [17, 211], они принимают участие в широком спектре биологических реакций [16]. Эндогенные пептидные биорегуляторы участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, что препятствует накоплению тех структурных и функциональных изменений, которые определяют переход биологической системы от нормального состояния к патологическому. Нарушение пептидной биорегуляции снижает устойчивость организма к дестабилизирующим факторам внешней и внутренней среды, что является одной из причин

7

Понятие о регуляторных пептидах

ускоренного старения и развития различного рода патоло-

гий [209].

В каждом акте вызова физиологической функции пептидами прослеживается создание целых групп регуляторных воздействий как индуцирующего, так и ингибирующего плана. Так, регуляторные пептиды, регулируя выход других пептидов, формируют разнообразные каскадные цепочки. Для каждой физиологической функции существует ограниченное количество регуляторных пептидов, имеющих наиболее выраженное воздействие на обозначенную функцию и охарактеризованных в последние годы как наиболее классические регуляторы данного физиологического процесса. Далее, в запускаемом ими каскадном процессе можно выделить регуляторные пептиды следующего уровня, которые вносят уже свой вклад в управление процессом, корректируют и модулируют его. Одни и те же регуляторы в одних условиях являются главными управляющими факторами, а в других играют коррекционные роли [101].

Регуляторные пептиды нередко имеют сложные эффекты. Например, нейропептид Y является выраженным анксиолитиком, однако активация его Y2-рецепторов способна вызывать кратковременное анксиогенное действие [101]. При введении в

желудочки мозга пептидные препараты кортексин и церебролизин оказывали умеренное анксиолитическое, а при системном введении – анксиогенное действие [214, 215].

Препараты пептидной структуры появились в фармакологии сравнительно давно и эмпирически, еще в донаучный и бездоказательный ее период развития. Речь идет о вытяжках из сердца (чаще всего кошки), печени, мозга различных животных, кожи жаб и т.д. Несмотря на кажущуюся архаичность лечения подобными препаратами, в настоящее время убедительно доказано, что все они содержат активные действующие начала, например, сердце – пептид кардиалин, печень – сумму высокоактивных энергетических ферментов, мозг – активные нейропептиды, кожа жаб – пептид бомбезин. По сути, уже то-

8

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

гда был сформулирован перспективный подход к использованию тканей и органов животных и человека для создания так называемых органопрепаратов, как церебролизин и кортексин (вытяжка из мозга свиней и крупного рогатого скота), румалон (из хрящевой ткани), раверон (из предстательной железы), остеогенон (из костной ткани), тималин (из вилочковой железы), солкосерил и актовегин (из крови) и другие. Помимо указанных выше, также существует целый ряд синтетических и полусинтетических пептидных препаратов: селанк (селективный анксиолитик), алаптид (агонист рецепторов дофамина), ноопепт (дипептид, обладающий ноотропными свойствами), дилепт (атипичный нейролептик), семакс (ноотроп) и так далее [214, 215]. На основании анализа аминокислотного состава полипептидов из органов и тканей животных были сконструированы синтетические короткие пептиды, послужившие основой для создания нового класса лекарственных препаратов – цитогенов. Один из препаратов этого класса – тимоген – давно и успешно применяется для лечения заболеваний, обусловленных нарушением иммунитета [209]. Многолетний опыт экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о перспективности расширения линейки лекарственных препаратов пептидных биорегуляторов, что позволяет существенно повысить эффективность лечения многих патологий и улучшить качество жизни пациентов различных возрастных групп.

Пептиды оказались эффективными для устранения последствий длительной социальной изоляции, после активации систем стресса в раннем онтогенезе, при экспериментальной ишемии мозга (перевязка сонных артерий), после перенесенной черепно-мозговой травмы, при повышенной судорожной активности. В клинике кортексин, церебролизин, семакс и ноопепт были эффективны в постабстинентный период у больных алкоголизмом, у тяжелых соматических больных с астеническим синдромом, после перенесенных черепно-мозговых травм, у детей с судорожным синдромом, после отравления

9

Понятие о регуляторных пептидах

нейротропными ядами, для ускоренной акклиматизации при быстрых изменениях климатических условий среды [75, 76, 128, 214, 215]. Пептиды способны индуцировать дифференцировку клеток в зависимости от структуры добавляемого веще-

ства [209].

В то же время следует отметить, что пептидные препараты до настоящего времени составляют лишь незначительную часть фармакологических средств. Если общее число фармакологических препаратов во всем мире оценивается цифрой приблизительно в 200 тысяч, то препараты белковой и пептидной структуры составляют лишь несколько десятков или сотен [214, 215]. В связи с этим некоторые авторы отдельно подчеркивают необходимость выявления наиболее действенных связок молекулярных индукционных процессов и их последующего использования в медицинских аспектах, так как это наиболее физиологично и при этом минимизированы побочные эффекты

[101, 209].

Таким образом, в настоящее время регуляторные пептиды рассматриваются не только как важные регуляторы многих физиологических функций организма, но и как важные компоненты развития целого ряда патофизиологических процессов. В частности, особого внимания заслуживает изучение роли регуляторных пептидов в развитии дизрегуляционной патологии и возможности ее коррекции с помощью препаратов, созданных на их основе. Данная комплексная задача, являющаяся смежной для патофизиологии, фармакологии и большинства клинических дисциплин, представляется достаточно обоснованной и актуальной.

10