4 курс / Дерматовенерология / РЕГУЛЯТОРНЫЕ_ПЕПТИДЫ_В_ФАРМАКОТЕРАПИИ_ХРОНИЧЕСКИХ_ДЕРМАТОЗОВ

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Таблица 12

Содержание цитокинов и кортизола

в сыворотке крови больных псориазом (M m)

Показатель

Примечание: * – р<0,05 в сравнении с показателями до лечения.

Однако, несмотря на более выраженное снижение исходных уровней цитокинов после использования дельтарана, статистически значимых отличий от их значений у больных, получавших только стандартное лечение, не наблюдалось.

Исследование содержания в сыворотке крови кортизола не выявило существенных сдвигов. В обеих клинических группах концентрация гормона после лечения фактически не изменялась, поэтому различия между ними отсутствовали. В то же время отсутствие изменения уровней кортизола, традиционно считавшегося интегративным показателем активности стрессреализующих и стресс-лимитирующих механизмов, не может в полной мере свидетельствовать об отсутствии влияния дельтарана на данные механизмы. При этом следует учитывать все возможные особенности реализации эффектов регуляторных

91

Фармакотерапия псориаза с применением дельтарана

пептидов на всех уровнях организации организма. Также отдельный интерес представляет выраженное снижение на этом фоне содержания в крови цитокинов, в частности, с провоспалительным действием (ИЛ-2, ФНО ), на концентрацию которых кортизол способен оказывать значительное влияние.

Таким образом, использование дельтарана в сочетании с традиционным лечением псориаза оказывает выраженное корригирующее влияние на исходно повышенные уровни цитокинов (ФНО , ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН ) в сыворотке крови. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии псориаза имеет менее выраженный характер. При этом в обеих клинических группах концентрация кортизола не изменялась.

Анализ клинической эффективности дельтарана в фармакотерапии псориаза

Выполненный в данной работе комплекс исследований показал высокую эффективность включения дельтарана в стандартные схемы лечения больных псориазом. Действие препарата проявлялось не только в значительном улучшении клинической динамики при амбулаторном и стационарном лечении болезни, но и в виде пролонгации межрецидивного периода в случае его применения для профилактики обострений, связанных со стрессорным воздействием на организм.

На основании литературных данных псориаз рассматривается с позиций системного заболевания организма мультифакториальной природы с участием генетических механизмов [52]. Основную роль в возникновении псориаза играет триада патогенетических факторов: генетических, иммунометаболических (в том числе аутоиммунных) и провоцирующих (стрессорных). При этом утрачивается способность организма (кожи) преодолевать стрессовые ситуации [28], например, психическое и физическое перенапряжение.

Значительное количество исследований, позволяющих проследить взаимосвязь между эмоционально-стрессовыми си-

92

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

туациями и манифестацией псориаза, позволило рассматривать его как психосоматическое заболевание кожи [57, 62, 63, 110, 177]. Такие триггерные факторы в патогенезе заболевания, как острые нервно-психические потрясения, отрицательные эмоции и нервное перенапряжение, наблюдались у 53% больных [28]. По другим данным [178], у 42% больных псориазом стресс предшествовал проявлению дерматоза, а у 80% пациентов являлся причиной обострений. Подобные данные приводятся и другими исследователями [9, 111, 172]. В связи с этим обстоятельством нами была поставлена задача поиска современных методов ограничения последствий стрессорного воздействия у больных псориазом.

В качестве противострессорного фармакологического средства нами был выбран дельтаран, обладающий стресслимитирующим действием [39, 41]. Эффекты препарата связывают с входящим в его состав пептидом дельта-сна. Следует отметить, что эндоназальный способ введения препарата достаточно хорошо был воспринят пациентами как в условиях стационара, так и вне. Это обстоятельство было немаловажным фактором для обеспечения своевременного использования больными дельтарана в условиях амбулаторного лечения и в межрецидивный период, что способствовало получению адекватных клинических данных о его эффективности.

Применение дельтарана наряду со стандартным лечением значительно повышало его эффективность. По окончании курса терапии значения ДИКЖ и PASI в данной группе больных были меньше, чем в контрольной группе. При этом достоверно более низкие значения имели почти все компоненты индекса PASI: площадь поражения кожи, интенсивность зуда, шелушение и величина инфильтрации. Только различия в снижении выраженности эритемы не имели достоверного характера. Данный факт может быть связан с определенной инертностью регрессирования механизмов, обусловливающих развитие данного симптома. Кроме того, больные, получавшие дельтаран,

93

Фармакотерапия псориаза с применением дельтарана

находились в стационаре на протяжении достоверно меньшего промежутка времени в сравнении с контрольной группой. Поэтому в очаге воспаления могли еще в достаточном количестве сохраняться клетки иммунного воспаления и выделяемые ими биологически активные вещества способствовали проявлению эритемы. Влияние уменьшения активности воспалительного процесса в отношении остальных симптомов может проявляться несколько быстрее, т.к. для их проявления необходима достаточно высокая степень остроты болезни.

Однако, несмотря на меньшие сроки пребывания в стационаре, у большинства пациентов (66%), получавших дельтаран, отмечалось состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как выздоровление. Случаи неэффективной терапии при этом полностью отсутствовали. На фоне стандартного лечения данный показатель достигался только в 35% случаев, а у 15% больных терапия оказалась неэффективной.

Важным результатом работы явилось значительное улучшение качества жизни больных. В настоящее время возрастает интерес к исследованию данного аспекта, что отражает стремление к развитию целостного взгляда на человека, который из субъекта медицинского вмешательства все больше превращается в субъект процесса лечения, справедливо требующий при невозможности радикального лечения хотя бы улучшения качества жизни [66, 72]. Медицинское понятие качества жизни включает прежде всего те показатели, которые связаны с состоянием здоровья человека, степень его комфортности как внутри себя, так и в рамках своего общества [44]. Такие черты, как общительность, эмоциональная устойчивость и гибкость, позволяют пациенту даже в условиях хронической болезни испытывать чувство благополучия [72, 127]. Поэтому на основании полученных нами данных можно заключить, что дельтаран, вызывая у больных псориазом проявление эмоциональностабильных свойств темперамента, способствовал тем самым и повышению у них качества жизни. При этом нельзя исключать

94

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

ицелый ряд других возможных механизмов влияния препарата на показатели качества жизни.

Следовательно, выбранный нами на основе патогенетически обоснованного подхода стресс-лимитирующий препарат дельтаран существенно повышал эффективность лечения псориаза в период обострения заболевания. Поэтому после данных результатов представлялось логичным продолжить использование препарата в межрецидивный период для профилактики обострений в случае воздействия провоцирующих стрессорных факторов. Удобная форма препарата, простой способ введения

ипоказания производителя к применению позволяли больным делать это самостоятельно в соответствующих ситуациях.

Установлено, что период ремиссии у пациентов после комплексного лечения дельтараном с последующими противорецидивными курсами монотерапии длился почти в 3 раза дольше, чем после традиционной терапии.

Важная роль иммунных механизмов в развитии и течении псориаза в настоящее время доказана авторами многочисленных исследований. Доказано, что псориаз – это аутоиммунный, генетически детерминированный хронический дерматоз многофакторной природы [40]. Однако в нашем исследовании интерес к иммунным механизмам псориаза был обусловлен и тем обстоятельством, что иммунная система является регуляторной системой наряду с нервной и эндокринной [6, 7, 8].

Известно, что медиаторы иммунной системы цитокины не только выполняют функции иммуномедиаторов и иммуномодуляторов, но и осуществляют взаимодействие с компонентами нервной и эндокринной систем, выполняя тем самым важную роль сигнальных регуляторных молекул межсистемного взаимодействия [30, 32, 37, 93]. В связи с этим обстоятельством изучение уровней именно цитокинов представляло особый интерес с учетом полифункционального характера физиологических эффектов нейропептидов, в частности, в отношении регуляторных систем организма [10, 11].

95

Фармакотерапия псориаза с применением дельтарана

Анализ данных литературы показал, что у больных псориазом с клиническими характеристиками, аналогичными таковым в нашей работе, уровень исследованных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО , ИФН ) был в несколько раз выше, чем у здоровых доноров [61, 85]. В нашей работе и в исследованиях указанных авторов иммуноферментные наборы для определения цитокинов имели одного производителя, что позволяло проводить адекватное сравнение полученных результатов. Учитывая тот факт, что в настоящее время имеется значительное количество литературных данных о содержании указанных цитокинов у здоровых доноров, данное исследование мы не проводили.

В обеих группах больных до начала лечения уровень всех исследованных цитокинов значительно (в несколько раз) превышал значения здоровых доноров.

После традиционного лечения у больных в сыворотке крови отмечалось достоверное снижение только уровня ФНО . Уменьшение содержания ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 имело недостоверный характер, а концентрация ИФНγ в сравнении с показателями до лечения фактически не изменялась. Полученные данные подтверждают ключевую роль ФНО в разви-

тии псориаза [49, 75, 85, 98].

Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших стандартное лечение с дельтараном, во всех случаях достигало достоверных различий по отношению к показателям до начала лечения. При этом снижение содержания ФНО было наибольшим – на 58%, что также согласуется с данными литературы о взаимосвязи уровня данного цитокина с выраженностью воспалительного псориатического процесса

[90].

Достоверное снижение уровней других провоспалительных цитокинов (ИЛ-2 и ИФНγ) также согласуется с наблюдавшимся процессом более быстрого регрессирования дерматологического статуса у больных, получавших лечение с дельтара-

96

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

ном. Известно, что наиболее важное значение в патогенезе псориаза играют Th1-клетки [154] и продуцируемые ими цитокины, в частности ИЛ-2 и ИФНγ [103, 104].

Следует отметить, что основным продуктом Th1-клеток является ИФНγ, который и усиливает клеточные иммунные реакции [104]. В контрольной группе концентрация данного цитокина до и после лечения фактически не отличались, тогда как лечение с дельтараном вызывало ее достоверное снижение. Следовательно, отмеченное после лечения с дельтараном более выраженное регрессирование дерматологических симптомов псориаза и наличие у 66% больных состояния, расцениваемого по данным объективного исследования как выздоровление, сопровождалось достоверным снижением уровня ИФНγ в сыворотке крови. В контрольной группе индекс PASI был на 51% выше, в 15% случаев стандартная терапия оказалась неэффективной и уровень ИФНγ на протяжении лечения не изменялся. Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о важной роли ИФНγ в патогенезе псориаза и необходимости дальнейшего ее изучения.

Обращает внимание и тот факт, что после лечения дельтараном наблюдалось снижение содержания в сыворотке крови как провоспалительных (ФНО , ИЛ-2, ИФН ), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). Известно, что их продукция при псориазе в зависимости от стадии, формы, длительности и тяжести заболевания может иметь как однонаправленный, так и разнонаправленный характер [85, 90]. Механизмы регуляции продукции исследованных цитокинов достаточно тесно взаимосвязаны [94, 103].

В связи с этим можно предположить, что значительное уменьшение выраженности псориатического воспалительного процесса на фоне применения дельтарана сопровождается снижением продукции провоспалительных цитокинов. По окончании лечения (в среднем через 21 день от его начала) уровень противовоспалительных цитокинов мог скорригиро-

97

Фармакотерапия псориаза с применением дельтарана

ваться в сторону снижения даже в случае его повышения на ка- ком-либо этапе лечения. Во время затихания воспалительной реакции их продукция, которая часто имеет ответный характер на синтез провоспалительных цитокинов, также может снижаться вследствие определенной взаимосвязанности этих процессов. Косвенным подтверждением данного предположения может являться и установленный нами повышенный уровень и провоспалительных, и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови до начала лечения.

Наряду с изучением отдельных показателей со стороны нервной и иммунной регуляторных систем нами был исследован уровень кортизола в сыворотке крови. Уровень данного гормона может рассматриваться как интегративный показатель активности основной стресс-реализующей системы – гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковой.

В нашем исследовании уровень кортизола после лечения в обеих группах больных в сравнении с показателями до начала лечения не изменялся. Данный факт мог являться следствием нескольких обстоятельств. Согласно данным литературы, характер секреции АКТГ и кортизола у больных псориазом во многом зависит от формы болезни, ее длительности, тяжести, сопутствующей патологии. В начале заболевания уровень глюкокортикоидов в крови обычно повышен, однако со временем наблюдается истощение функциональных возможностей коры надпочечников [15, 20, 29, 79, 82]. Поэтому одной из причин отсутствия сдвигов уровня кортизола могла быть вариабельность клинической характеристики больных в исследованных группах.

Отсутствие изменения уровня кортизола в крови на фоне значительных клинических эффектов дельтарана, обладающего выраженным влиянием на степень стресс-реакции, может иметь объяснение и на основе анализа современных представлений о механизмах развития стресса и его роли в развитии псориаза [99, 100]. В настоящее время известно, что стресс-

98

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

реакция является необходимым звеном в формировании адаптации организма. При чрезмерно интенсивной или длительной стресс-реакции адаптация не формируется, а стресс-реакция становится звеном в патогенезе различных повреждений организма.

Одним из наиболее важных механизмов адаптационной защиты организма является активация стресс-лимитирующих систем в ответ на стрессорное воздействие. Данные системы делятся на центральные и локальные. Центральные стресслимитирующие системы представлены системами нейронов и их медиаторов, ограничивающими секрецию рилизингфакторов и стресс-гормонов в мозге, т.е. в центральном звене стресс-реакции. Действие локальных стресс-лимитирующих систем направлено на повышение устойчивости клеточных структур и органов к стрессорному повреждению. К центральным стресс-лимитирующим системам относятся ГАМК-ерги- ческая, опиоидергическая, серотонинергическая, а к локальным – антиоксидантная, простагландиновая, аденозинергическая системы, а также система стресс-белков HSP70. Медиаторы стресс-лимитирующих систем и их синтетические аналоги широко применяются в эксперименте и клинике для предупреждения и ограничения стрессорных повреждений [54]. Важную роль в ограничении стресса как в центральной нервной системе, так и на периферии играет система оксида азо-

та [52].

Согласно данным целого ряда авторов, подробно изложенным в главе 1.2, дельтаран и пептид дельта-сна оказывают влияние на большинство из вышеизложенных центральных стресс-лимитирующих механизмов. Поэтому стресс-лимити- рующее действие препарата могло достигаться и без изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и секреции кортизола. Однако наиболее вероятным объяснением отсутствия сдвигов концентраций кортизола в крови представляется сложное сочетание обоих вышеизложенных

99

Фармакотерапия псориаза с применением дельтарана

механизмов. При этом следует учитывать и возможное влияние индивидуальных качеств больных в отношении устойчивости к стрессу. На наш взгляд, отсутствие эндокринного эффекта дельтарана в отношении продукции кортизола надпочечниками можно рассматривать с положительной стороны. Очевидно, что вмешательство в эти сложные и чувствительные процессы на фоне столь неоднородной патологии, как псориаз, могло иметь негативные последствия.

Выполненное исследование позволяет рассматривать механизмы развития псориаза с позиций дизрегуляционной патологии, к которой относят те формы патологии, которые возникают вследствие нарушения регуляции функции живых систем [43]. Рассмотрение этиологии и патогенеза с позиций дизрегуляционной патологии не только может способствовать систематизации накопленного в этой области большого объема информации, но и определять пути поиска новых эффективных путей лечения заболевания.

Таким образом, применение дельтарана в составе комплексной фармакотерапии псориатической болезни позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения данной патологии, улучшает качество жизни пациентов, а профилактическая противорецидивная монотерапия препаратом позволяет значительно продлить ремиссию и уменьшить число рецидивов. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использованной терапевтической тактики у пациентов, страдающих псориазом, особенно в случаях их эмоциональной неустойчивости.

100