4 курс / Дерматовенерология / Папуло_пустулезная_форма_розацеа_у_женщин_Хворик_Д

1.2 Этиопатогенетические аспекты розацеа

Несмотря на большое количество исследований по проблемам розацеа, частую встречаемость дерматоза, его этиология и патогенез до настоящего времени остаются до конца не изученными. Согласно современным представлениям, важная роль в патогенезе заболевания отводится изменению тонуса поверхностных артериальных сосудов кожи в зоне иннервации тройничного нерва под влиянием разнообразных экзо- и эндогенных факторов [33, 35, 48, 222]. Триггерами для развития первичной симптоматики при розацеа являются экзогенные факторы, к которым относят различные физические, эмоциональные, алиментарные раздражители, некоторые лекарственные и косметические средства [49, 56, с. 8-9, 66, 140, 208]. Под влиянием экзогенных факторов развивается транзиторная эритема, которая приобретает застойный характер с последующим повреждением соединительнотканного каркаса дермы и формированием актинического эластоза с дилатацией микроциркуляторного русла [7, 50, 66].

По данным литературы, одна из причин розацеа – клещжелезница Demodex, обнаруживаемый в сально-волосяных фолликулах кожи лица и делящийся на два подвида: D. folliculorum и D. brevis [19, 56, с.13, 205]. По некоторым данным, у пациентов с розацеа отмечается более высокая степень обсемененности кожного покрова данными микроорганизмами по сравнению с другими дерматозами (акне или себорейный дерматит) [13, 29, 72]. По другим источникам, демодекс, как резидентный представитель микрофлоры человека, может быть выявлен у большинства здоровых людей и не диагностирован у каждого пациента с розацеа [134, 157]. Наличие 2-3 экземпляров демодекса в железе обычно никак не отражается на состоянии кожи [7, 19, 21, с. 14, 44, с. 15]. Пациенты с розацеа могут испытывать аллергическую реакцию гиперчувствительности замедленного типа на клещей Demodex и продукты их жизнедеятельности [7, 19]. На поверхности клещей могут присутствовать Bacillus oleronius, микроорганизмы, стимулирующие воспалительную реакцию за счет активации жизнедеятельности кокковой флоры [76, 198, 209]. В последнее время большинство авторов сходятся во мнении, что активное

~ 11 ~

размножение D. folliculorum является вторичным (отягощающим, но не вызывающим розацеа) фактором, происходит при наличии триггерных агентов и создании условий, благоприятных для жизнедеятельности и развития клеща, что во многих случаях усугубляет течение дерматоза [7, 33, 35, 56, с. 11 -12, 72, 77, с. 6970, 170].

Среди эндогенных факторов при развитии розацеа особое место отводится заболеваниям желудочно-кишечного тракта, при этом у большинства пациентов наблюдаются гипоили анацидные гастриты, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, патологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки, колиты [76, 79, 209, 225]. Определенный интерес в формировании розацеа представляет Helicobacter pylori [6, 24, 62, 65, 203, 236].

Ведущую роль в патогенезе розацеа, а также в механизме изменения тонуса сосудов и повышения их проницаемости играют вазоактивные пептиды желудочно-кишечного тракта (пентагастрин, вазоактивный кишечный пептид – VIP), простагландин Е2, некоторые компоненты калликреин-кининовой системы, ряд медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин, субстанция Р, а также фактор роста эндотелия сосудов и монооксид азота, при этом уровень данных веществ часто четко коррелирует с тяжестью клинической картины розацеа [35, 45, 49, 50, 66, 140, 236]. Показано, что под воздействием вышеописанных нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица преимущественно в его центральной части, что связано с большим количеством поверхностно расположенных капилляров в этой области [35]. Регулярное появление эритемы приводит к потере сосудистого тонуса, а в дальнейшем – к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов, которые к тому же плохо дренируются, так как патологический процесс расположен над неактивной мускулатурой лица [31, 35, 68]. Возникновение розацеа связывают с разного рода эндокринными нарушениями, которые также приводят к активному расширению сосудов, изменению стенки капилляров с разрывом базальной мембраны и нарушением структуры клеток эндотелия [7, 50].

В последнее время как в патогенезе розацеа, так и при прогрессировании заболевания до папуло-пустулезной формы

~ 12 ~

обсуждается комплексное влияние факторов, приводящих к развитию окислительного стресса, воспаления, вазодилатации и неоангиогенеза, а также роль облигатно-патогенных и условнопатогенных микроорганизмов, способных поддерживать воспалительный процесс в коже [11, 49, 50, 64, 68, 170, 162, 186, 222, 233]. Таким образом, лечебные мероприятия, направленные на подавление данных факторов, могут привести к длительной ремиссии при терапии дерматоза.

1.2.1 Роль перекисного окисления липидов и антиокcидантной защиты в патогенезе розацеа

Усиление свободнорадикальных процессов и развитие состояния окислительного стресса – одно из патогенетических звеньев воспалительных процессов любого генеза [12, 16, с. 26, 193]. Повышенная продукция свободных радикалов и продуктов ПОЛ является одним из звеньев патогенеза таких заболеваний кожи, как витилиго, красная волчанка, псориаз, вульгарные угри, красный плоский лишай, аллергические дерматозы, рак [113, 114, 176, 178, 179, 191, 210]. Ряд авторов указывают, что для пациентов с розацеа характерно повышение показателей ПОЛ, которые, по их мнению, снижаются на фоне терапии антибактериальными препаратами [192, 228, 238]. Кожа является самым большим органом, который постоянно подвергается воздействию множества физических, химических и биологических факторов окружающей среды, тем самым выполняя защитную и коммуникативную функцию [197]. Многие из них прямо или косвенно стимулируют образование огромного количества свободных радикалов [58, 197]. Низкие концентрации свободных радикалов и продуктов разных стадий ПОЛ постоянно вырабатываются в результате нормального окислительного метаболизма, происходящего в физиологических условиях на крайне низком уровне [128, 197]. Свободные радикалы запускают выработку синглетного кислорода (O2), супероксида аниона (O2–) H2O2, гидроксильного радикала (OH.) и других [128, 167]. Кроме воздействия внешних факторов, источником свободных радикалов в коже, как и в других органах, являются активированные нейтрофилы [141]. При гистологическом исследовании биоптатов кожи в очагах ППР обнаружено

~ 13 ~

множество нейтрофилов, которые высвобождают большое количество медиаторов воспаления и реактивных форм кислорода [141]. Вырабатываемые фагоцитами для лизиса патогенных микроорганизмов активные формы кислорода опосредованно приводят к развитию окислительного стресса с последующим повреждением и деструкцией компонентов и клеток дермы, что является ведущим звеном патогенеза при прогрессировании патологического процесса до тяжелой степени папуло-пустулезной формы розацеа [167, 228]. Накопленные в дерме свободные радикалы поддерживают повреждение клеток и воспаление. О. А. Биткиной (2010) был подтвержден тот факт, что клинические симптомы тяжелых форм розацеа всегда сопровождаются состоянием оксидативного стресса [82]. Кроме того, активные формы кислорода способствуют гиперпродукции активатора неоангиогенеза VEGF [201]. Активированные нейтрофилы и другие клетки в очаге воспаления продуцируют NO-синтазу, необходимую для образования NO [128, 204]. Поэтому у пациентов с розацеа отмечается развитие окислительного стресса, реализуемого (в том числе) и через NO-зависимые механизмы. Действие монооксида азота опосредуется через его реактивные формы и осуществляется при участии чрезмерной экспрессии индуцибельной изоформы NOсинтазы, благодаря которой образуется большое количество NO [204]. При этом развивается не только окислительный, но и нитрозативный стресс, обусловленный избыточным образованием NO. В дальнейшем NO при взаимодействии с супероксиданионом (O2) приводит к синтезу высокореактивного пероксинитрита (ONOO), который характеризуется выраженной цитотоксической активностью и способен окислять липиды и белки мембраны клетки, оказывая тем самым повреждающий эффект [42, 177, 210]. Концентрация монооксида азота в системном кровотоке отражает не только уровень активности L-аргинин-NO-системы, но и напряженность других механизмов, возникающих при избытке NO, в частности: усиление ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты организма. Учитывая изложенное выше, оксид азота можно охарактеризовать как один из медиаторов воспаления при розацеа [66]. Кроме того, молекула NO выступает в роли эффектора, определяющего величину кровотока на уровне микроциркуляции. Одним из главных условий ангиогенеза является повышение

~ 14 ~

проницаемости эндотелия, что связывают преимущественно с действием NO [45]. Повышение проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, в первую очередь фибриногена, что приводит к образованию фибриновой основы для последующей миграции эндотелиоцитов [50, 65]. По мнению одних исследователей, NO отвечает за вазодилататорный эффект релаксирующего фактора, выделяемого эндотелием: в ответ на повреждение эндотелия сосудов вырабатывается семейство аминопептидов, называемых эндотелинами [66]. По данным других авторов, NO не имеет патогенетического значения при розацеа, так как концентрация суммарных нитрат/нитритов у обследуемых пациентов не отличается от значений в контрольной группе [236]. Скорее всего, объяснением данного факта является нестабильность NO, в результате чего он окисляется в нитрит (NO2) и нитрат (NO3), что обуславливает непригодность стандартных методов диагностики для верификации, за исключением реакции Грисса

[133, 147, 236].

Скорость свободнорадикального окисления, концентрация свободных радикалов и продуктов ПОЛ в норме поддерживаются на определенном уровне системой антиоксидантной защиты, противодействующей процессам запуска и развития свободнорадикальных реакций [16, с. 26, 25]. Поэтому активность окислительного стресса зависит не только от уровня генерации свободных радикалов и концентрации продуктов ПОЛ, но и от состояния собственной АОС, которая элиминирует избыток последних [15, 25]. Однако при многих патологических состояниях она оказывается несостоятельной, вследствие чего происходит повреждение клеточных мембран, приводящее к дисфункции клеток и тканей, что нередко вызывает развитие окислительного стресса [16, с. 26-27, 192, 238]. В частности, A. Yazici и соавт. (2006) установили, что у пациентов с розацеа имеется генетический дефект синтеза глутатион-S-трансферазы (GSTs), приводящий к нарушению антиоксидантной защиты, что, по их мнению, усугубляет течение розацеа [162].

Антиоксидантная система представляет собой сложную многокомпонентную структуру, состоящую из ферментативного и неферментативного компонентов. Ферментативная система антиоксидантной защиты представлена эритроцитарной системой

~ 15 ~

ферментов, включающих супероксиддисмутазу (СОД) и каталазу, являющихся начальным звеном защиты от супероксид анионрадикалов и перекиси водорода, соответственно [12, 25]. К неферментативному звену АОС относят церулоплазмин, глутатион, α-токоферол, ретинол [16, с. 27].

По данным M. O. Oztas (2003), у пациентов с тяжелыми формами розацеа окислительный стресс имеет важное патогенетическое значение, что подтверждалось достоверным снижением активности СОД и повышением уровня МДА в крови у пациентов данной группы. Кроме того, у пациентов с более легкой степенью тяжести отмечалось компенсаторное повышение СОД на фоне неизмененной концентрации МДА [235].

В исследовании В. Ш. Сайдалиевой (2012) отмечено, что у пациентов с папуло-пустулезной формой розацеа выявлено наличие выраженных отклонений в АОС, что проявлялось повышением уровней МДА, СОД, суммарных нитрат/нитритов на фоне снижения общей антиокислительной активности, при этом установлена прямая зависимость роста данных показателей от степени тяжести дерматоза [66].

Церулоплазмин выполняет основную антиоксидантную функцию в плазме крови [9, 12]. Его антиоксидантная функция обусловлена электроноакцепторными свойствами [9, 189]. Благодаря высокой феррооксидазной активности, церулоплазмин предотвращает неферментативные реакции, дающие начало образованию свободных радикалов и дальнейшему развитию ПОЛ [12, 149]. Усиливая связывание окисленных ионов железа с трансферрином, церулоплазмин исключает их из реакций ПОЛ. Доказано, что церулоплазмин обладает супероксиддисмутазной активностью, хотя эта активность ниже, чем у внутриклеточного фермента СОД [12, 152, 231].

Важнейшей системой инактивации свободных радикалов, а точнее, продуктов взаимодействия кислородных радикалов с органическими субстратами, преимущественно ненасыщенными жирными кислотами и образованием гидроперекисей, является комплекс ферментов глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы. С помощью глутатиона глутатионпероксидаза катализирует реакцию восстановления гидроперекисей [16, с. 27].

~ 16 ~

Витамины с антиоксидантными свойствами – α-токоферол (витамин Е) и ретинол (витамин А) – относятся к числу важнейших неферментативных антиоксидантов, реализующих свое действие в мембранной и липопротеиновой фазах. Эти вещества либо являются ловушками свободных радикалов, либо разрушают перекисные соединения [16, с. 27].

По данным целенаправленных научных исследований, недостаток отдельных компонентов АОС приводит к интенсификации процессов ПОЛ. Так, у пациентов с розацеа уровень МДА в плазме достоверно выше, а антиокислительная способность плазмы достоверно ниже, чем в контрольной группе [197]. По мнению О. Ю. Ткачевой и соавт. (2014), по мере увеличения числа высыпных элементов и, соответственно, нарастания степени тяжести клинического течения розацеа, происходит дальнейшее усиление выраженности реакций свободнорадикального окисления в виде умеренно выраженного повышения содержания МДА в кровяном русле [27]. В исследованиях Р. Ф. Айзятулова и соавт. (2014), выявлена активация процессов ПОЛ у пациентов с розацеа, о чем свидетельствовало достоверное повышение уровней ДК и МДА. При этом концентрация α-токоферола, каталазы и церулоплазмина не отличалась от таковой в группе контроля, а при анализе среднего значения СОД и восстановленного глутатиона установлено статистически значимое снижение данных показателей [78].

По мнению В. Е. Темникова (2000), при нарушении прооксидантно-антиоксидантного равновесия в результате избыточной активации ПОЛ свободные радикалы, а также токсичные продукты реакций свободнорадикального окисления липидов меняют первоначальную структуру и нормальную функциональную активность клеточных и субклеточных мембран [80, с. 24-25]. Это способствует выходу протеолитических ферментов в цитоплазму клеток, а затем в кровяное русло, изменяет метаболизм клеточных систем и пролиферативную активность лимфоидных клеток, что приводит к «запуску» иммунопатологических механизмов воспалительных реакций с образованием медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов, лимфокинов [66, 80, с. 24-25]. В результате происходит расширение сосудов и развитие воспалительной

~ 17 ~

реакции кожи лица с формированием морфологических элементов сыпи при розацеа (эритемы, телеангиэктазий, папулезных и пустулезных элементов, отека и инфильтрации) [66, 80, с. 24-25]. Вследствие развития воспалительных изменений в пораженной коже нейтрофилы, активированные рядом факторов, способны высвобождать активные формы кислорода, поддерживая тем самым патологический «замкнутый круг». Кроме того, активные формы кислорода способствуют разрушению коллагеновых волокон дермы посредством инактивации ингибиторов матриксных металлопротеиназ [228].

Установление роли свободнорадикального окисления липидов и антиокcидантной защиты при ППР определяет современное понимание патогенеза заболевания.

1.2.2 Роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в патогенезе розацеа

По современным представлениям, важная роль в патогенезе розацеа отводится вазоактивным пептидам, наиболее значимым из которых является фактор роста эндотелия сосудов (активатор неоангиогенеза, Vascular endothelial growth factor – VEGF) –

цитокин, в 50000 раз превосходящий активность гистамина, вызывающий активацию неоангиогенеза и вазодилатацию [49, 50]. В норме кератиноциты и эндотелиальные клетки сосудов вырабатывают незначительное количество VEGF, способное в малых концентрациях обеспечивать пролиферацию и дифференцировку эндотелиоцитов [155]. В физиологических условиях это необходимо для поддержания гомеостаза микроциркуляторного русла, а при чрезмерной активности данных процессов приводит к патологическому ангиогенезу с перестройкой сосудов дермы [153, 155, 212, 244].

Согласно данным N. Ferrara и соавт. (2003), реализация функций VEGF осуществляется через два тирозинкиназных рецептора, экспрессируемых преимущественно на поверхности клеток эндотелия сосудов – VEGF-R1 и VEGF-R2 [155]. При связывании фактора роста эндотелия сосудов с VEGF-R1 происходит рост трансэндотелиальной миграции клеток иммунной системы с высвобождением некоторых провоспалительных

~ 18 ~

цитокинов. Стимуляция ангиогенеза за счет регуляции митотической активности и апоптоза эндотелиальных клеток, а также формирование новых сосудов с повышением их проницаемости осуществляется через VEGF-R2 [125, 153, 155].

В исследовании in vitro, проведенном в культуре кератиноцитов, показано, что после повреждения последних полиморфно-ядерные лейкоциты и макрофаги синтезируют провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-1β, которые в свою очередь стимулируют кератиноциты, эндотелиальные клетки, а также расположенные вблизи очага иммунные клетки к активному синтезу VEGF [206].

Фактор роста эндотелия, кроме стимуляции неоангиогенеза, является мощным активатором повышения проницаемости сосудов и способствует трансэндотелиальной миграции моноцитов в дерму с формированием периваскулярных и перифолликулярных инфильтратов, клетки которых под воздействием данного фактора продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, что не только продолжает, но и утяжеляет воспалительный каскад, инициированный VEGF [49, 64, 153, 212]. Кроме того, он повышает продукцию энзимов (матриксных металлопротеаз), вызывая деградацию волокон дермы, поддерживающих кровеносные сосуды, тем самым провоцируя их атонию и повышая хрупкость, участвуя в патогенезе розацеа [49, 212]. В исследованиях in vitro было показано, что VEGF увеличивает синтез мононитрата азота эндотелиальными клетками и приводит к дозозависимой вазодилатации [242].

По данным J. R. Smith и соавт. (2007), при изучении биопсийного материала кожи лица 20 пациентов (13 женщин и 7 мужчин в возрасте от 31 года до 82 лет) с разными клиническими формами розацеа иммуногистохимическим методом выявлены дегенерация эластических и коллагеновых волокон дермы, вазодилатация, а также инфильтраты вокруг кровеносных сосудов и волосяных фолликулов, состоящие преимущественно из лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов и нейтрофилов [153]. В исследуемых образцах кожи авторы установили повышение экспрессии рецепторов VEGF на эндотелиоцитах кровеносных сосудов дермы: VEGF-R1 – у 14 из 20 пациентов (в 70% случаев) и VEGF-R2 – у 20 из 20 пациентов (в 100% случаев). При этом

~ 19 ~