2 курс / Гистология / Патологич. Анатомия

повышенное содержание плазматических клеток, а также высокие концентрации моноклональных иммуноглобулинов и свободных легких цепей в сыворотке крови и моче. У таких пациентов в основе амилоидоза лежит В-клеточная дискразия, при которой доминантное проявление – продукция аномального белка, а не формирование опухолевых

образований.

ные с необъяснимой нефропатией, сердечной недостаточностью, периферической нейропатией или нейропатией автономной нервной системы, увеличением печени или селезенки и или их дисфункцией. Макроглоссия, особенно в сочетании с вышеперечисленными состояниями, является практически диагностической дляAL-амилоидоза.

Реактивный системный амилоидоз (вторичный, или приобретен-

ный). Характеризуется системным отложением АА-амилоида. В основе развития этого типа амилоидоза лежит длительная острофазовая воспалительная реакция, при которой на протяжении долгого времени поддерживается повышенный уровень сывороточного амилоида A (serum amyloid А protein – SAA). SAA – аполипопротеин, входящий в состав липопротеинов высокой плотности, синтезируется преимущественно печенью и, наряду с С-реактивным белком, является одним из наиболее динамичных острофазовых белков. Концентрация SAA увеличивается от 5 мг/л у здоровых лиц до 2000 мг л на пике тяжелого активного воспаления. При ревматоидном артрите, болезни Крона, семейной средиземноморской лихорадке и других наследственных периодических лихорадках уровень SAA.может удерживаться от десятков до сотен мил-

лиграмм на литр в течение месяцев или лет, пока будет сохраняться ак-

К группе повышенногоme/medknigiриска наличия амилоидоза относятся боль-

https://tтивность заболевания У 10% лиц с длительно повышенным уровнем SAA развивается АА-амилоидоз. При этом всегда поражается селезен-

ка, также характерна протеинурия и/или гепатоспленомегалия, сердце вовлекается редко. Больные, у которых развивается этот тип амилоидоза, вероятно, имеют дефект ферментов моноцитов, которые в норме разрушают SAA. Такой дефект приводит к неполному разрушению SAA и формированию нерастворимой молекулы АА.

Следует учитывать и возможность того, что в части случаев имеют место генетически детерминированные структурные аномалии в молекуле SAA, что само по себе вызывает резистентность к разрушению моноцитами.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом. Возникает на фоне длитель-

ного гемодиализа, проводимого у больных с почечной недостаточностью. β2-Микроглобулин катаболизируется и выводится исключительно почками, при перитонеальном диализе или гемодиализе экскреция β2-микроглобулина резко снижена. При терминальной почечной

39

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

недостаточности уровень β2-микроглобулина в крови повышается с 1– 2 мг/л в норме до 50–70 мг/л. После 7–10 лет диализа у пациентов могут образоваться болезненные отложения Аβ2М-амилоида в костях и суставах или вокруг них. Тем не менее в последнее время отмечается снижение частоты встречаемости этого типа амилоидоза, возможно, из-за

технологических успехов в области гемодиализа.

болевание, которое трудно поддается терапии и, как правило, летально,

но изучение именно семейного амилоидоза позволило получить информацию о фибриллогенезе и патогенетических механизмах при амилоидозе. Описан ряд семейных форм амилоидоза, распространение которых ограничено определенными географическими регионами.

Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземноморской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется приступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки. Встречается обычно у армян, евреев и арабов. При этом заболевании отмечается системный АА-амилоидоз, неотличимый от реактивного системного амилоидоза. Известен ген средиземноморской лихорадки, его продукт назван пирином. Хотя функция этого белка точно неизвестна, предполагается, что пирин отвечает за регуляцию воспаления, а именно – за подавление функции нейтрофилов. При мутации этого гена даже незначительная травма приводит к развитию выраженного тяжелого воспаления.

В отличие от аутосомно.-рецессивного варианта аутосомно-доми- нантный семейный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида

Врожденный семейныйme/medknigiамилоидоз. Представляет собой редкое за-

преимущественно в периферических нервах и нервах автономной нерв- https://tной системы (семейная амилоидная полинейропатия). Эта наиболее частая форма наследственного амилоидоза связана с мутацией в гене

транстиретина (TTR). Заболевание встречается в разных регионах мира Португалии, Японии, США. При этом генетическом заболевании фибриллы амилоида состоят из мутантного белка ATTR. Кроме тяжелой и, в конечном итоге, фатальной нейропатии часто наблюдается выраженное поражение сердца и почек.

Кроме того, существуют аутосомно-доминантные наследственные амилоидозы, связанные с отложением гельсолина, аполипопротеинаAI, α-цепи фибриногена, цистатина С, лизоцима. Следует отметить, что клиническая манифестация семейных амилоидозов может наступить в любом возрасте.

Локальный амилоидоз. Он чаще всего связан со скоплением доброкачественных моноклональных В-клеток или плазматических клеток, продуцирующих легкие цепи иммуноглобулинов, которые откладываются в видеAL-амилоида в органах дыхания, мочеполовой системе или

40

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

коже. Кроме того, к локальным формам амилоидоза также относятся эндокринный и церебральный амилоидоз. Убедительные данные о том, что отложение амилоида при локальных формах имеет патогенетическое значение, в настоящее время отсутствуют.

Эндокринный амилоидоз. Развивается в некоторых эндокринных

амилоидоза не влияет на течение самого заболевания, а является следствием избыточной выработки определенных белков в ткани, например кальцитонина – клетками медуллярного рака или островкового амилоидного пептида – клетками островков Лангерганса.

опухолях, таких как медуллярный рак щитовидной железы, опухолях островков поджелудочнойme/medknigiжелезы, феохромоцитоме, а также в островках Лангерганса у больных со 2-м типом сахарного диабета. Этот тип

Амилоидоз старения. Встречается в двух видах: 1) старческий системный амилоидоз; 2) старческий церебральный амилоидоз.

Старческий системный амилоидоз характеризуется от-

ложением ATTR-амилоида (из немутантного транстиретина) в сердце, почках и органах дыхания у престарелых пациентов (80–90-летние). Как правило, болезнь протекает бессимптомно, но может сопровождаться рестриктивной кардиомиопатией, аритмиями или симптомами, похожими на ИБС. В связи с преимущественным значением поражения сердца эту форму амилоидоза еще называют «сенильный сердечный амилоидоз».

Старческий церебральный амилоидоз развивается в ре-

зультате отложений депозитов Аβ-белка в стенках мозговых кровеносных сосудовисенильныхбляшкахвтканимозгаулицсболезньюАльцгеймера. Аβ-Белок образуется из трансмембранного гликопротеина, который называют белком-предшественником. амилоида (amyloid precursor protein –

APP). В отличие от многих других форм амилоидоза амилоид при болез- https://tни Альцгеймера является не причиной заболевания, а следствием.

Патогенез. In vivo формирование фибрилл амилоида происходит как из дикого (т.е. немутантного) типа белков-предшественников, так и из мутантных, генетически наследуемых вариантов амилоидогенных белков. Фибриллы могут состоять как из интактного белка-предше- ственника, так и из протеолитических фрагментов. Дикий тип белка TTR изначально является амилоидогенным и даже в физиологических концентрациях довольно часто приводит к системному амилоидозу после 80 лет. Для других амилоидогенных белков (например, SAA и β2М) формирование амилоида возможно только при длительном многократном превышении физиологической концентрации. Возникновение аномальных белков с повышенной амилоидогенностью может быть как приобретенным, например свободные легкие цепи иммуноглобулинов при плазмоклеточных дискразиях, так и наследственным, например при семейных формах амилоидоза. Возможно, образование амилоидогенного белка при приобретенных формах связано с дефектами в систе-

41

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

ме ферментной деградации этих белков (ограниченным протеолизом). Патогенез основных форм амилоидоза представлен на рис. 13.

Амилоидоз не возникает мгновенно, всегда есть длительный период задержки (часто много лет) между появлением потенциально амилоидогенного белка и отложением амилоида в клинически значимых коли-

чествах. Амилоидоз крайне редко встречается у детей, вероятность возникновения амилоидоза растетme/medс возрастом. knigi

In vitro типичные амилоидные фибриллы могут быть сформированы из изолированных очищенных белков: амилоидогенных вариантов белков, которые ассоциированы с амилоидозом in vivo; диких вариантов этих белков, которые не формируют амилоид in vivo; диких вариантов белков, которые могут формировать амилоид in vivo. При этом для формирования амилоида не требуется никаких дополнительных молекул.

Использование в качестве «затравки» естественных или синтетических фибрилл значительно ускоряет амилоидогенез. Амилоидогенные варианты белков изначально менее стабильны, чем их дикие варианты. Превращение диких вариантов белков в амилоидные фибриллы требует значительно более жестких условий денатурации. Тем не менее, установлено, что практически любой натуральный белок или синтетический полипептид может трансформироваться in vitro в фибриллы амилоида. β-Складчатая конформация амилоида является чрезвычайно

. https://t

Рис. 13. Схема патогенеза основных форм амилоидоза

42

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

стабильной и низкоэнергетической структурой для всех полипептидных цепей и в большей степени зависит от взаимодействий между цепями, нежели от аминокислотной последовательности.

Несмотря на свою устойчивость, фибриллы амилоида могут разрушаться как in vitro протеазами и фагоцитами, так и in vivo при значи-

обладание отложения над разрушением. Более того, у некоторых пациентов с нормализовавшейся концентрацией белка-предшественника

депозиты амилоида сохраняются в неизмененном состоянии в течение многих лет. Стабильность амилоида усиливается входящими в его состав гликозаминогликанами и Р-компонентом. В отложениях амилоида или вокруг них практически не встречается воспалительная реакция или реакция по типу «инородных тел», амилоид не вызывает системного воспалительного ответа. Вероятно, это во многом связано с Р-компонентом, который идентичен сывороточному амилоиду Р (serum amyloid Р – SAP). На поверхности фагоцитов нет рецептора к SAP и обработка бактерий SAP имеет мощный антифагоцитарный эффект. Таким образом, SAP защищает фибриллы амилоида от разрушения и воспалительной реакции.

тельном снижении содержания белка-предшественника амилоида. Тем не менее наиболее частымme/medknigiестественным течением амилоидоза является прогрессирующее накопление амилоида в тканях, что отражает пре-

Механизм образования фибрилл амилоида. Всего известно 23 белка,

способных in vivo образовывать амилоид. Фибриллы амилоида независимо от того, какой белок явился предшественником, имеют всегда одну и ту же вторичную.структуру – β-структуру (что и объединяет все амилоиды, а также объясняет их поляризационные и тинкториальные

свойства). Фибриллы могут состоять либо из интактного амилоидоген- https://tного белка, либо из его фрагментов, полученных после протеолиза. Все отложения амилоида содержат в большом количестве гликозаминогли-

каны, а также Р-компонент, который попадает из плазмы, где есть в норме (SAP). SAP сам по себе очень устойчив к ферментолизу, и его присоединение к фибриллам амилоида стабилизирует их структуру и препятствует разрушению ферментами. SAP также входит в состав нормального экстрацеллюлярного матрикса человека: микрофибриллярной мантии эластических волокон и базальной мембраны клубочков почки (где часто и наблюдаются самые ранние отложения амилоида).

Стадии амилоидогенеза:

1) синтез в клетке мутантного (нестабильного) белка; 2) секреция белка в экстрацеллюлярный матрикс;

3) протеолиз в экстраили перицеллюлярном пространстве;

4) накопление белка до критического количества;

5) формирование олигомеров и профибрилл;

43

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

6)соединение с гликозаминогликанами;

7)соединение с SAP;

8)формирование фибрилл амилоида.

Патогенность амилоида. Различные агрегированные амилоидогенные белки являются токсичными для культур паренхиматозных клеток

накоплением аномального нефункционального белка в ткани с параллельной атрофией паренхиматозных элементов.

in vitro. Тем не менее нет убедительных данных в пользу какого-либо токсического эффекта амилоидаme/medknigiin vivo. Вероятнее всего, патогенетический эффект амилоида в первую очередь связан с прогрессирующим

Стромально-сосудистые (мезенхимальные) жировые дистрофии (липидозы)

Липидозы связаны с нарушением обмена нейтральных жиров, холестерина и его эфиров.

Нейтральные жиры отличаются высокой мобильностью, они обеспечивают энергетические запасы организма, составляют основу жировых депо (жировая клетчатка, сальник). Нарушения обмена нейтральных жиров проявляются увеличением их запасов в жировой ткани (ожирение) или наоборот – снижением их содержания (истощение).

Увеличение содержания нейтральных жиров в жировых депо может носить общий характер (тучность, ожирение) или местный (липоматоз).

Ожирение выражается в обильном отложении жиров в подкожной клетчатке, сальнике., брыжейке, средостении, эпикарде, т.е. в тех ме-

стах, где они локализуются в норме.

https://tПричины ожирения различны. Наиболее часто отмечается алиментарное ожирение. Причинами его могут быть семейные привычки

(обильное питание), профессиональные факторы (ожирение поваров, кондитеров), а также сидячий образ жизни, злоупотребление алкоголем.

Важное значение придается патологии эндокринной системы. Например, при опухолях гипофиза развивается синдром Иценко – Кушинга (базофильная аденома гипофиза) с ожирением по верхнему типу (лицо, туловище); адипозо-генитальная дистрофия (болезнь Бабинского – Фрелиха), в основе которой лежат патологические процессы в гипофизе и гипоталамусе, развивающиеся в результате опухоли или нейроинфекции. Болезнь характеризуется прогрессирующим ожирением, недоразвитием половых органов и снижением функции половых желез. Адипозо-генитальная дистрофия может сочетаться с гипотиреозом, недостаточностью функции коры надпочечников и несахарным диабетом.

Патологическая анатомия. По внешним проявлениям различают симметричный (жиры откладываются относительно равномер-

44

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

но в разных частях тела), верхний, средний и нижний типы ожирения. Верхний тип проявляется накоплением жира преимущественно в области подкожной клетчатки лица, затылка, шеи, верхнего плечевого пояса, молочных желез. При среднем типе жир откладывается в подкожной клетчатке живота в виде фартука, при нижнем типе – в области яго-

го ожирения (по морфологической характеристике жировой ткани). При гипертрофическом варианте жировые клетки увеличены в размерах и содержат в несколько раз больше триглицеридов, чем обычные. При этом варианте ожирения число адипозоцитов не увеличивается и они мало чувствительны к инсулину.

При гиперпластическом варианте ожирения число жировых клеток увеличено. У больных ни функция клеток, ни их метаболизм не нарушаются, течение болезни доброкачественное.

Значение общего ожирения определяется его влиянием на функциональное состояние органов. Так, у тучных людей из-за накопления жировой клетчатки в полости живота ослабляется экскурсия диафрагмы, в связи с чем развивается недостаточное наполнение легких воздухом, снижается парциальное давление кислорода в альвеолах, что ведет к гипертонуcy артериол легких (рефлекс Эйлера). Вышеперечисленные механизмы способствуют.развитию гипертонии малого круга кровообращения, поэтому у тучных людей так легко возникает одышка и

https://tдаже гипертрофия правого желудочка сердца.

Большое клиническое значение при тучности имеет простое ожирение сердца. Жировая ткань, разрастаясь под эпикардом, окутывает сердце как футляром (рис. 14, а на цв. вкл.). Жировая ткань врастает в строму миокарда (рис. 14, б на цв. вкл.), особенно в субэпикардиальных отделах, что ведет к атрофии мышечных клеток. Ожирение обычно более сильно выражено в правых отделах сердца, иногда вся толща миокарда правого желудочка замещается жировой тканью, в связи с чем возможен разрыв сердца.

При увеличении количества жировой клетчатки, которое имеет местный характер, говорят о липоматозах. Среди них наибольший интерес представляет болезнь Деркума (lipomatosis dolorosa). При этом заболевании в подкожной клетчатке конечностей и туловища появляются узловатые болезненные отложения жира, похожие на липомы. Считается, что в основе заболевания лежит полигландулярная эндокринопатия. Местное увеличение количества жировой ткани нередко являет-

45

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

ся выражением вакатного ожирения (например, жировое замещение почки или тимуса при их атрофии).

Нарушение обмена холестерина и его эфиров. Лежит в основе тяжело-

го заболевания – атеросклероза. При этом в интиме артерий накапливается не только холестерин и его эфиры, но и β-липопротеиды низкой плот-

ности, а также белки плазмы крови, чему способствует повышение сосудистой проницаемости (этиологияme/medknigi, патогенез и патологическая анатомия атеросклероза будут подробно изложены в соответствующем разделе).

Антиподом общего ожирения является истощение, в основе которого лежит атрофия. Истощение характеризуется резким уменьшением количества жировой клетчатки или полным ее исчезновением. Истощение встречается в следующих формах: 1) алиментарное; 2) истощение при раковой кахексии (кахексия – крайняя степень истощения); 3) истощение при церебральной кахексии (старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, нейроинфекции); 4) гипофизарное истощение (болезнь Симмондса – разрушение передней доли гипофиза метастазами злокачественных опухолей или вследствие эмболии и развития инфаркта), а также кахексия при других заболеваниях.

При истощении отмечаются выраженное снижение массы тела, сухость и дряблость кожных покровов. Морфологически подкожно-жиро- вая клетчатка практически отсутствует, не определяется жировая клетчатка в большом и малом сальниках, вокруг почек. Сохранившиеся участки жировой клетчатки имеют буро-коричневый цвет в результате накопления липохромов Внутренние органы и железы внутренней секреции уменьшены.в размерах. В печени и миокарде наблюдается бу-

рая атрофия с накоплением в клетках липофусцина. https://tМестное нарушение состояния жировой клетчатки возникает вслед-

ствие ее некрозов при травмах или при тяжелом течении воспаления поджелудочной железы (панкреатит). Вокруг очагов некроза жировой клетчатки развивается воспаление с образованием фиброзной капсулы. Таким образом формируется липогранулема либо олеогранулема, которая может существовать длительное время.

Стромально-сосудистые (мезенхимальные) углеводные дистрофии

Мезенхимальные углеводные дистрофии могут быть связаны с нарушением обмена гликопротеидов и гликозаминогликанов.

Дистрофию, связанную с нарушением обмена гликопротеидов, называют ослизнением тканей. Сущность состоит в том, что хромотропные вещества освобождаются из связей с белками и накапливаются главным образом в строме органов. В отличие от мукоидного набуха-

46

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

ния при этом происходит замещение коллагеновых волокон слизеподобной массой. Собственно соединительная ткань, строма органов, жировая ткань, хрящ становятся слизеподобными, а клетки этих тканей звездчатыми или причудливо отростчатыми.

Этиология. Ослизнение тканей происходит чаще всего из-за дис-

ткани при кахексии любого генеза может быть процессом обратимым, однако прогрессирование его приводит к некрозу тканей с образованием полостей, заполненных слизью.

Наследственные нарушения обмена гликозаминогликанов (мукополисахаридов) представлены группой болезней накопления (мукополисахаридозы). Среди них основное значение имеет гаргоилизм, или болезнь Пфаундлера – Гурлера, для которой характерны диспропорциональный рост, массивный череп, деформация других костей скелета, наличие пороков сердца, паховой и пупочной грыж, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия.

функции эндокринных желез, а также истощения (кахексии). Наглядным примером является слизистыйme/medknigiотек, или микседема, у больных с недостаточностью щитовидной железы. Ослизнение соединительной

Мукополисахаридозы – это болезни лизосомального накопления. Они представляют собой группу тесно связанных синдромов, развивающихся в результате генетически обусловленного недостатка специфических лизосомальных ферментов, участвующих в расщеплении молекул мукополисахаридов (гликозаминогликанов). При мукополисахаридозах накапливаются.следующие гликозаминогликаны: дерматан-суль- фат, гепарин-сульфат, кератин-сульфат и хондроитин-сульфат. Они накапливаются в лизосомах клеток различных тканей, что приводит к

https://tтяжелым соматическим и неврологическим изменениям. Мукополисахаридозы – прогрессирующие заболевания с поражением многих органов (печень, селезенка, сердце и кровеносные сосуды). Больным свойственны грубые черты лица, помутнение роговицы, умственная отсталость, повышенное выделение мукополисахаридов с мочой.

Морфологически при мукополисахаридозах преимущественно в клетках головного мозга (ганглиозные клетки), лимфатических узлов (ретикулярные клетки), тимуса (макрофаги) происходит накопление гликозаминогликанов. При этом в перечисленных клетках гистологически отмечается смещение ядер к периферии, заполнение цитоплазмы вакуолями («пенистые» клетки). Нередко отмечается фиброэластоз миокарда. Наибольшие изменения в костной ткани выявляются в зоне роста хряща, причем часть хондроцитов содержит типичные включения. В роговице глаза под эпителием обнаруживаются «пенистые» клетки.

47

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

1.4.3. Смешанные дистрофии

В организме человека кроме простых белков (альбумина, глобулина и др.) имеются сложные белки, находящиеся в тесной взаимосвязи с веществами небелковой природы (так называемая простетическая

явления нарушенного метаболизма при смешанных дистрофиях выявляются как в паренхиме, так и в строме, а также стенке сосудов органов и тканей.

часть), которую составляют липиды (липопротеиды), полисахариды (гликопротеиды), пигментыme/medknigi(хромопротеиды). Морфологические про-

Нарушение обмена хромопротеидов

Хромопротеиды – окрашенные белки, или эндогенные пигменты, играющие важную роль в жизни организма: с их помощью осуществляются дыхание (гемоглобин, цитохромы), выработка секретов (желчь) и инкретов (серотонин), защита организма от воздействия лучевой энергии (меланин) и ряд других функций.

Кроме эндогенных пигментов существует большая группа экзогенных пигментов, например антракоз легких, развивающийся вследствие длительного вдыхания угольной пыли. При этом накопление угольной пыли в макрофагахальвеол и в лимфатическом русле приводит к их черному окрашиванию. К этой же группе можно отнести бытовые (татуировка) и лекарственные (серебро, висмут и др.) пигментации.

Все эндогенные.пигменты разделяют на три группы: гемоглобиногенные, протеиногенные и липидогенные.

Нарушение обмена гемоглобиногенных пигментов. К гемоглоби- https://tногенным пигментам относятся: ферритин, гемосидерин, билирубин, гематоидин, гематины (гемомеланин, солянокислый гематин – гемин,

формалиновый пигмент) и порфирин.

Гемоглобин в норме проходит ряд циклических превращений, связанных с разрушением эритроцитов и постоянным обновлением эритроцитарной массы. Разрушение эритроцитов происходит путем гемолиза и эритрофагии (клетками ретикулоэндотелиальной системы).

Гемолиз – распад эритроцитов с выходом гемоглобина. Он может происходить в циркулирующей крови (интраваскулярный гемолиз) или вне сосудов (экстраваскулярный гемолиз).

Врезультате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина

вретикулоэндотелиальной системе образуются пигменты: ферритин, гемосидерин и билирубин.

Впатологических условиях вследствие многих причин (инфекции, интоксикации, переливание несовместимой крови, анемии, охлажде-

48

Еще больше книг на нашем telegram-канале MEDKNIGI "Медицинские книги" https://t.me/medknigi