5.2.3.7. Диуретики

Краткие клинико‑фармакологические сведения . Диуретики относятся к одной из первых линий антигипертензивных в лечении гипертонической болезни. Они снижают артериальное давление через снижение массы циркулирующей крови с последующим присоединением снижения общего периферического сосудистого сопротивления. В основе лежит натрийуретический и следующий за ним диуретический эффект.

Диуретики, по крайней мере некоторые препараты из них, могут оказывать прямое и опосредованное влияние и на ЦНС. Сонливость бывает при приеме спиронолактона, ксипамида (аквафора), индапамида и некоторых других препаратов. Достаточно типичны слабость, головокружения, головная боль, снижение скорости реакций. Иногда отмечается также повышенная нервозность, тревога, легкие психические расстройства (спиронолактон). (Другие побочные эффекты – см. табл. 5.16.)

Влияние диуретиков на психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств, по данным специальных исследований. Отрицательной динамики ГЭД у машинистов локомотивов при приеме бринальдикса, триампура и верошпирона в средних величинах практически не отмечается (рис. 5.8). Однако таковая отмечена при анализе индивидуальных показателей у некоторых лиц (табл. 5.8). Лучшим здесь из четырех указанных препаратов оказался бринальдикс, худшим – гипотиазид. (При приеме гипотиазида средние показатели ГЭД оказывались сниженными.)

Рис. 5.8. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении диуретиками. Дозы: гипотиазид – 50 мг/сут.; бринальдикс – 20–40 мг/сут.; триампур – 1–2 таб. на прием; верошпирон – 75 мг/сут. (п чел.: гипотиазид 11, бринальдикс 12, триампур 11, верошпирон 10; * р < 0,1 при сравнении с фоновым показателем)

Таблица 5.8 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в с) у машинистов локомотивов при лечении диуретиками

Ю.Н. Чернов с соавт. (2004) при изучении влияния индапамида (в сочетании с атенололом) на скорость простой и сложной зрительно‑моторной реакций у широкой группы лиц, связанных с движением поездов, показали, что данные показатели не ухудшаются. Для авиапилотов в методических указаниях 1987 г. среди препаратов, допущенных к применению без отрыва от работы, значился гипотиазид. В последующих методических письмах он и другие диуретики уже не значились (Анитов Ю.М., 2003).

Таким образом, изученные диуретики несколько различаются в плане возможного отрицательным действием на психофизиологические профессионально значимые качества водителей. Худшими являются верошпирон и гипотиазид. По данной группе препаратов для уточнения рассматриваемого вопроса нужны дальнейшие исследования, в том числе с включением и других диуретиков.

5.2.3.8. Сравнительная оценка и индивидуальность реакций

Сравнительная оценка антигипертензивных с рассматриваемых позиций целесообразно приводится по данным специальных исследований. При этом, однако, не упускаются из вида и общие клинико‑фармацевтические сведения о побочном действии препаратов на соответствующие функции ЦНС и степень их вероятности. Поскольку отсутствуют унифицированные (хотя бы по психофизиологическим методикам) многоцентровые исследования для адекватного сравнительного анализа сначала берутся исследования, в которых использованы одни и те же методики и они совпадают по ряду прочих составляющих (дозам препаратов, продолжительности лечения – кратности психофизиологического тестирования, контингентам исследованных и т. п.). С другой стороны, если при различных методических подходах выводы однозначны, то это делает их, естественно, более достоверными. То же в отношении совпадения выводов в специальных исследованиях с существующими общими клинико‑фрамацевтическими представлениями.

Рис. 5.9. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении различными антигипертензивными препаратами (п – 312; * р < 0,05, ** р < 0,1 при сравнении с фоновыми показателями)

Сравнительное действие антигипертензивных средств на готовность к экстренному действию у машинистов локомотивов в усредненных показателях представлено на сводном рис. 5.9. При учете индивидуальных качественных показателей (табл 5.9, а также см. разделы 5.2.3.1.–5.2.3.7), данных других специальных по рассматриваемому вопросу исследований и общих клинико‑фармацевтических сведений антигипертензивные [47] по степени их действия на психофизиологические профессионально значимые качества водителей распределяются следующим образом: I – не оказывающие отрицательного действия (или, как правило, не оказывающие, или улучшающие): прямые вазодилататоры – гидралазин (апрессин); блокаторы рецепторов ангиотензина II (прежде всего теветен).

II – близко стоящие к предыдущей группе, то есть приемлемые, препараты, но все же с большей вероятностью некоторого негативного действия (в основном на индивидуальном уровне): p‑адреноблокаторы – пропранолол (анаприлин), атенолол, небиволол; антагонисты кальция – исрадипин; из мочегонных – бринальдикс.

III – требующие в рассматриваемом плане доизучения: ингибиторы АПФ; некоторые (β‑адреноблокаторы (возможно сюда же следует отнести и антагонисты Са).

IV – явно снижающие рассматриваемые качества: препараты центрального действия – клонидина (гемитон, клофелин и др.), метилдопы (допегит и др.), раувольфии (резерпин, раунатин и др.), барвинка (винкапан, винкатон), из мочегонных – гипотиазид, верошпирон.

Еще раз необходимо подчеркнуть, что все это относится к малым и средним дозам препаратов.

Комбинации антигипертензивных препаратов. В случаях необходимости приема водителем транспортных средств одновременно двух антигипертензивных препаратов могут быть приняты во внимание, прежде всего следующие комбинации:

– β‑адреноблокатор (анаприлин) и гидралазин (апрессин)

– антагонист рецепторов ангиотензина II и антагонист кальция.

– β‑адреноблокатор и антагонист кальция (дигидропиридиновый)

При необходимости применения диуретика (пока в этом случае рекомендуется использовать в основном бринальдикс) он сочетается здесь с β‑адреноблокаторами и антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Комбинация АПФ + антагонист Са в отношении ее приемлемости для водителей требует уточнения в части АПФ [48] .

Таблица 5.9 Сводные данные по динамике индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД) у машинистов локомотивов при лечении различными антигипертензивными препаратами

Рекомендуемые и не рекомендуемые с общеклинических позиций и у водителей сочетания представлены на рис. 5.10. Несколько более развернутые рекомендации (не во всем совпадающие с предыдущими) по комбинациям из двух антигипертензивных препаратов с общеклинических позиций, то есть непосредственно не относящиеся к водителям, представляются в обзоре B.C. Моисеева и Ж.Д. Кобалавы (2002).

Рациональные комбинации гипотензивных препаратов • Диуретик + β‑блокатор

• Диуретик + иАПФ

• β‑блокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый)

• Антагонисты кальция (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые) + и АПФ

Возможные рациональные комбинации гипотензивных препаратов Диуретик + антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II)

• Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов

Рис. 5.10. Рекомендуемые и не рекомендуемые в клинической практике сочетания из 2 антигипертензивных препаратов: указатели слева – рекомендуемые, справа – не рекомендуемые (или сомнительные в этом отношении). Жирными сплошными линиями указаны приемлемые для водителей сочетания, прерывистыми – сочетания только с некоторыми диуретиками

Возможные, но менее рациональные комбинации Антагонист кальция + диуретик

• β‑блокатор + иАПФ

Из этих комбинаций для водителей могут быть взяты рациональные сочетания из препаратов, допускаемых к приему лицами данной профессиональной группы. Комбинация из трех гипотензивных препаратов (даже в малых дозах) для водителей вряд ли должна рассматриваться как рутинная по ряду причин.

* * *

Из комбинаций гипотензивных препаратов изучались целенаправленно с позиций влияния на психофизиологические профессионально значимые качества водителей: анаприлин + апрессин; анаприлин + апрессин + гипотиазид.

Результаты исследований у машинистов локомотивов в отношении этих комбинаций представлены на рис. 5.11 и табл. 5.10, из которых следует, что комбинация анаприлина с апрессином [49] , как и следовало ожидать (см. разделы 5.2.3.1. и 5.2.3.5.), не ведет к снижению готовности к экстренному действию. Добавление к этой комбинации гипотиазида, который сам по себе ведет к снижению ГЭД (см. раздел 5.2.3.7.), ведет к снижению ГЭД и при приеме всей комбинации из данных трех препаратов.

Рис. 5.11. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении некоторыми комбинациями антигипертензивных препаратов. Дозы: анаприлин – 20 мг/сут.; апрессин – 20 мг/сут.; гипотиазид – 25 мг/сут. (анаприлин + апрессин п – 12, анаприлин + апрессин + гипотиазид п – 18; р < 0,05 в обеих комбинациях)

Применение комбинации атенолола (50 мг/сутки) с индапамидом (арифоном, 2,5 мг/сутки) в течение 2‑4‑недель в этой же профессиональной группе (n=16) вело в целом к улучшению рассматриваемых психофизиологических качеств (Батищева Г.А. с соавт., 2004). Скорость простой двигательной реакции улучшилась с 489+10,5 мс до 385±8,3 мс (р<0,01), сложной с 578±10,6 мс до 541±8,2 мс (р <0,05). Скорость реакции при слежении за движущимся объектом имела также тенденцию к улучшению.

Таблица 5.10 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД) у машинистов локомотивов при лечении комбинациями антигипертензивных препаратов

В целом можно прийти к выводу, что те антигипертензивные препараты, которые не ведут к снижению рассматриваемых функций каждый по себе, не ведут к их снижению и в комбинации. Если же в комбинацию входит один из препаратов, снижающий данные функции, то он делает то же в комбинации.

* * *

Индивидуальность реакций. Побочные действия многих фармакопрепаратов проявляются различно у тех или иных людей. В полной мере это относится и к антигипертензивным, что хорошо известно уже из клинической практики. Многое здесь зависит от врожденных особенностей личности, нейро‑эндокринно‑гуморальной системы и др. В части отрицательного влияния ряда антигипертензивных препаратов – раувольфии, клонидина, барвинка, метилдопы – на психофизиологические профессионально значимые качества водителей можно видеть на примере динамики готовности к экстренному действию у машинистов локомотивов. Ухудшение ГЭД по среднегрупповым показателям при приеме указанных препаратов, вызывавших это ухудшение, происходило в основном за счет снижения данного показателя лишь у некоторых больных. Другими словами, значительная часть лиц оказывается устойчивой в отношении изменения ГЭД. Анализ прогностической значимости для выявления устойчивых в данном отношении лиц ряда психологических показателей показал следующее. Ухудшение ГЭД при приеме соответствующих антигипертензивных средств отмечается по Za‑критерию знаков достоверно (р<0,05) чаще у выраженных интравертов по Айзенку, чем у экстравертов. Об этом же свидетельствует наличие достоверной связи (r = – 0,48 при р < 0,01, n = 31) между ГЭД при лечении этими препаратами и шкалой F2 (интраверсия – экстраверсия) Кэттела. Видимо, более низкие пороги чувствительности интравертов обусловливают их повышенную восприимчивость по отношению к седативному эффекту данных антигипертензивных препаратов. Наиболее тесная связь ГЭД в процессе приема рассматриваемых средств (r = – 0,76 при р < 0,01, п = 31) отмечается по шкале (низкий самоконтроль – высокий самоконтроль) при отсутствии выраженности этой связи в фоне (r = ‑0,13 при р > 0,1, п=43) и при приеме плацебо в контроле (r = 0,17 при р>0,1, п=12). Это свидетельствует о том, что высокий уровень ГЭД сохраняется в первую очередь за счет включения механизмов осознанной волевой саморегуляции в ответ на изменение функционального состояния центральной нервной системы, вызванного приемом указанных антигипертензивных препаратов. Обнаружена также достоверная связь состояния ГЭД в процессе приема «угнетающих» антигипертензивных с ГЭД при фоновом обследовании (r = 0,38 при р < 0,01, n = 72): выявлено, что ухудшение ГЭД отмечается достоверно чаще у лиц с недостаточно высоким фоновым уровнем данной функции.

Тем самым принципиально возможен прогностический отбор водителей с относительно хорошей переносимостью «плохих» (в отношении влияния их на профессиональные психофизиологические функции) антигипертензивных препаратов. Эти лица должны иметь хорошую исходную ГЭД, высокий самоконтроль и не быть интравертами. При всем этом требуется еще наблюдение психолога в процессе приема конкретного препарата конкретным человеком. Однако практически пока это мало осуществимо.

Значимость высокого самоконтроля, мобилизации к работе в части выполнения теста ГЭД видна также на примере изучения его динамики после приема легкого снотворного – ивадала. Несмотря на то что через 2 часа после приема ивадала пациенты‑машинисты испытывали чувство сонливости, некоторые из них давали хорошие показатели ГЭД, что логично связать с высокой мобилизацией к работе. Однако вряд ли эта мобилизация может держаться долго, например на протяжении всей рабочей смены.

При всем этом надо полагать, что причины различий в изменениях профессионально значимых психофизиологических функций водителей в ответ на антигипертензивные препараты значительно сложнее и многообразней, чем указанная связь с некоторыми исходными психологическими свойствами. Здесь нужны еще дополнительные специальные исследования.

5.2.3.9. Кофеин как корректор к антигипертензивным препаратам с отрицательным действием на психофизиологические профессионально значимые качества водителей

Вопрос рассматривается с позиций создания для водителей такого комбинированного препарата, в котором к антигипертензивному агенту с побочным отрицательным действием на психофизиологические профессионально значимые качества водителей был добавлен корректор, снимающий это отрицательное действие (не влияя на гипотензивное действие первого). Таким корректором выбран кофеин, который непосредственно после приема несколько повышает артериальное давление в основном при гипотонии и не оказывает существенного влияния в большинстве случаев на его уровень у «гипертоников». По данным J. Stamier с соавт. (1997), эпидемиологические исследования не устанавливают связь между потреблением кофеина и развитием АГ‑ГБ.

Сам по себе кофеин повышает психофизиологические профессионально значимые функции водителей. Данные на этот счет по тесту готовности к экстренному действию у машинистов локомотивов представлены на рис. 5.12. Особенно это относится к лицам с исходно плохой ГЭД и при небольшой дозе кофеина в 0,04–0,08.

Рис. 5.12. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в с) у машинистов локомотивов под влиянием кофеина: доза кофеина ОД; доза кофеина 0,04‑0,08

Положительное действие кофеина наступает рано и продолжается несколько часов. Через 3–5 часов развивается последействие, выражающееся в снижении ГЭД и скоростей зрительно‑моторной и слухо‑моторной реакций. Для изучения действия кофеина как корректора из антигипертензивных специально были выбраны препараты с наихудшими в отношении влияния на психофизиологические профессионально значимые качества водителей свойствами – гемитон и резерпин. Результаты можно видеть на рис. 5.13 и в табл. 5.11, из которых следует, что кофеин снимает в основном рассматриваемые нежелательные эффекты гемитона и резерпина (что следует из сравнения с данными раздела 5.2.3.6).

Применение кофеина в качестве корректора показывает принципиальную возможность устранить нежелательное для водителя действие препаратов раувольфии и гемитона (и, видимо, некоторых других). Однако это еще не готовая для практики комбинация, так как достаточно пропуска приема препарата и действие кофеина снимается, а гипотензивного препарата будет продолжаться. Кроме того, к кофеину бывает привыкание, требующее постоянного увеличения дозы.

Рис. 5.13. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении анти‑гипертензивными препаратами в комбинации с кофеином. Дозы: резерпин – 0,75 мг/сут.; гемитон – 0,150 мг/сут.; кофеин – 0,2 г/сут. (резерпин + кофеин n – 18, гемитон + кофеин п‑15;*р<0,1в обеих комбинациях)

Таблица 5.11 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД) у машинистов локомотивов при лечении антигипертензивными препаратами в комбинации с кофеином

Попытка применения в качестве корректора сиднокарба не привела к положительным результатам – нередко даже при небольших дозах это вело к возбуждению. Аминалон оказался слабым корректором. Отсюда комбинацию гипотензивных средств с корректором, которую можно было бы обозначить как «препарат для водителя, страдающего гипертонической болезнью», еще предстоит изыскать. 5.2.3.10. Влияние на зрение и слух

Согласно клинико‑фармакологическим данным, ряд антигипертензивных препаратов могут в той или иной степени отрицательно влиять на функции зрения – от незначительного затуманивания и снижения хроматического зрения до двоения и более серьезных расстройств. Такие указания, согласно справочникам и аннотациям, есть по группам (β‑адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, раувольфии, диуретикам. В наименьшей степени это относится к блокаторам рецепторов ангиотензина II. Хотя и среди последних имеются препараты с иногда отрицательным на зрение действием (например, лозартан‑козаар, телмисартан).

Однако, специальные исследования у машинистов локомотивов, проведенные при лечении гемитоном, допегитом, анаприлином, верошпироном, триампуром и бринальдиксом [50] (малые и средние дозы препаратов, наблюдение недельное), не выявили влияния на остроту зрения ни у одного из этих препаратов. Не выявлено и динамики цветового зрения в случае его определения по пигментным таблицам. Однако у гемитона, допегита и верошпирона имелось явное отрицательное влияние на устойчивость хроматического зрения, контрастную и спектральную чувствительность.

В целом нарушения зрения не относятся к частым и выраженным (клинически и профессионально значимым) побочным эффектам антигипертензивных препаратов. Лишь для некоторых из них, хотя и редко, отмечался такой побочный эффект, как двоение в глазах (амлодипин – норваск, лизиноприл – зестрил). В случаях, в которых отмечено отрицательное влияние на зрение, оно в большинстве характеризуется как затуманивание.

Многое здесь зависит от дозы. Например, при больших дозах нифедипина (максимальных его концентрациях) отмечена преходящая слепота.

Влияние антигипертензивных препаратов на слух, если и имеет место, то небольшое. Например, некоторое снижение слуха отмечено при приеме диуретиков (фуросемида и этакриновой кислоты), некоторых β‑адреноблокаторов [51] . В большинстве случаев речь идет о шуме (звоне) в ушах (β‑адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ). Эти побочные действия не отмечаются у блокаторов рецепторов ангиотензина II. В целом возможность отрицательного влияния антигипертензивных препаратов на слух у водителей практически обычно не учитывается.

Антигипертензивные препараты могут иметь и ряд других побочных эффектов, представляющих опасность в водительских профессиях. Среди них на первом месте – острые сердечно‑сосудистые расстройства. При повышенной чувствительности, передозировке гипотензивных может возникать абсолютная или относительная для конкретного человека артериальная гипотония с головокружениями и другой опасной для выполнения профессиональных функций водителя симптоматикой [52] (антигипертензивные препараты, которым особенно свойственно давать коллаптоидные реакции, прежде всего ортостатические, в лечении артериальной гипертонии у водителей транспортных средств вообще не должны применяться).

Существенен учет возможного аритмогенного действия антигипертензивных. В числе аритмий и нарушений проводимости имеются и таковые высоких градаций – до степени причины внезапной сердечной смерти.

Важно иметь в виду и бронхоспастические явления, вызываемые некоторыми антигипертензивными.

Меньшее значение с рассматриваемых здесь позиций имеют побочные действия на обмен углеводов и пуринов (повышение сахара и мочевой кислоты в крови), ухудшение функции почек и печени и ряд других нарушений, не имеющих прямого отношения к развитию пароксизмальных состояний высокого риска для безопасности движения.

В современных рекомендациях по медикаментозному лечению артериальной гипертонии выделяются особые подходы к лечению при сахарном диабете, сосудистых поражениях головного мозга, сердечной и почечной недостаточности, систолической гипертонии в старших возрастах, у беременных и в некоторых других ситуациях. Все это очень существенно в общей клинической практике, но либо вообще не имеет отношения к лечению у водителей, либо не имеет здесь специфики.

Особо рассматривается отрицательное влияние антигипертензивных препаратов на сексуальную (главным образом эректильную функцию) активность. Профессиональные водители транспортных средств в основном мужчины сексуально активных возрастов; многие жалуются на сексуальные проблемы, импотенцию. В целом ряде случаев отказ от приема антигипертензивных лежит в этой плоскости. Здесь же вторично возникающие невротические расстройства, снижающие профессиональную надежность. Импотенция и иные нарушения полового акта, как побочное действие антигипертензивных, отмечено из современных применяемых в практике антигипертензивных у β‑адреноблокаторов [53] , антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, диуретиков и некоторых других гипотензивных. Лучшими в данном отношении являются блокаторы ангиотензин‑II рецепторов, в частности (или особенно) теветен. У них это действие практически отсутствует (хотя у ирбесартана, телмисартана оно в какой‑то степени имеется).