6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (68)

5, 2011

Гепатология

Цель обзора. Обобщить литературные и соб-

.RU

The aim of review. To generalize literature and

ственные данные по клинико-лабораторным крите-

VESTI

authors own data on clinical and laboratory criteria of

риям диагностики и лечения первичного билиарного

primary biliary cirrhosis (PBC) diagnostics and treat-

цирроза (ПБЦ).

-

ment.

M

.

Original positions. PBC is organ-specific autoim-

Основные положения. ПБЦ – органо-специфи­

ческое аутоиммунное заболевание печени, преиму-

mune liver disease affecting predominantly women that

WWW

is characterized by chronic progressing destruction of

щественно поражающее женщин и характеризую-

щееся хронической прогрессирующей деструкцией

intrahepatic bile ducts with portal inflammation, result-

внутрипеченочных желчных протоков с портальным

ing in development of liver cirrhosis (LC). АМА-positive

воспалением, приводящим к развитию цирроза

(classical) variant of PBC with pruritus, jaundice, bio-

печени (ЦП).

chemical syndrome of cholestasis and revealing of AMA

Авторы выделяют: АМА-позитивный (классиче-

in diagnostic titer (more 1:40) in blood serum is defined;

ский) вариант ПБЦ с кожным зудом, желтухой, нали-

АМА-negative variant of PBC with lower biochemical

чием биохимических признаков холестаза и выяв-

and immunologic activity, lower frequency of extrahe-

лением в сыворотке крови антимитохондриальных

patic manifestations, that, however, does not influence

аутоантител (АМА) в диагностическом титре (более

the prognosis and terms of LC progression; overlap

1:40); АМА-негативный вариант ПБЦ с меньшей

syndrome with autoimmune hepatitis (AIH) – PBC/AIH

биохимической и иммунологической активностью,

(9,4%); asymptomatic course of PBC which is char-

более низкой частотой внепеченочных проявлений,

acterized by absence of clinical symptoms for a long

что, однако, не влияет на прогноз и сроки про-

period and manifestation of disease at the stage of LC

грессирования ЦП; перекрестный синдром (overlap-

complications.

syndrome) с аутоиммунным гепатитом (АИГ) – ПБЦ/

Prescription of ursodeoxycholic acid (UDCA) results

АИГ (9,4%); бессимптомное течение ПБЦ, характе-

in significant decrease of intensity or its complete relief

ризующееся отсутствием клинических проявлений

of pruritus, improvement or normalization of biochemi-

ПБЦ в течение длительного периода и манифеста-

cal parameters and histological pattern of the liver, sup-

цией заболевания на стадии осложнений ЦП.

pression of liver fibrosis and cirrhosis progression, and

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

41

Гепатология

5, 2011

ервичный билиарный цирроз (ПБЦ) –

Предложены

патогенетические

модели ПБЦ,

хроническое прогрессирующее заболевание

основанные на предположении о наличии иден-

Ппечени аутоиммунного генеза, протекаю-

тичности эпитопов различных бактерий, вирусов

щее с деструкцией, некрозом и апоптозом эпите-

и митохондриальных белков ПДГ, а также на

лия преимущественно внутридольковых и септаль-

возможности повышенного связывания аутоанти-

ных желчных протоков, в терминальной стадии

гена с образующимися антителами. В разруше-

которого развивается цирроз печени (ЦП) [1].

нии и индукции апоптоза эпителиальных клеток

ПБЦ встречается во всех регионах земного

желчных протоков не исключается роль СD4+-Т-

шара, среди людей всех рас и национальностей.

хелперных лимфоцитов и CD8+-цитотоксичных

Распространенность его в Западной Европе состав-

Т-клеток, в значительном количестве обнаружи-

ляет 4–8 случаев на 100 000 населения, из них

RU

ваемых в инфильтратах вокруг эпителиальных

90% приходится на женщин 40–60 лет и 10% – на

клеток [6]. В

свою очередь,

аутореактивные

мужчин. Значительно реже ПБЦ регистрируется

Т-лимфоциты инициируют синтез провоспали-

у лиц в возрасте до 25 лет. Среди родственников

тельных цитокинов в периферической крови [7,

I степени родства его распространенность состав-VESTI8]. Кроме того, при выполнении иммуногистохи-

ляет 4–6%.

.M

мических исследований у пациентов с ПБЦ отме-

WWW

чено повышенное содержание интерлейкина 17 в

В 1851 г. T. Addison и W. Gull впервые у жен-

щин отметили связь изменений кожных покровов

эпителии измененных внутрипеченочных желчных

с патологией печени [2]. Спустя почти 100 лет

протоков, что может свидетельствовать о его роли

было выполнено детальное описание клинической

в развитии иммунного воспаления [9].

картины и предложен термин «первичный билиар-

В последние годы накоплены различные дан-

ный цирроз» [3, 4]. В 1965 г. группа морфологов

ные, позволяющие систематизировать представ-

под руководством H. Popper предложила термин

ления о патогенезе ПБЦ [10–13]. Однако суще-

«негнойный деструктивный хронический холан-

ствующие концепции его развития не могут до

гит» [5].

конца объяснить факт экспрессии митохондри-

Основные патологические изменения при

альных пептидов на поверхности эпителиальных

ПБЦ – апоптоз и/или некроз эпителия желч-

клеток желчных протоков в качестве аутоантиге-

ных протоков развиваются вследствие аутоиммун-

нов, специфичность­ поражения билиарного эпите-

ных реакций, что подтверждается обнаружением

лия, высокую распространенность этой патологии

антимитохондриальных

аутоантител (АМА)

среди женщин в сравнении с мужчинами (9:1).

к белкам митохондрий – компоненту Е2 пиру-

ватдегидрогеназного комплекса (ПДГ). АМА

Основные клинические проявления

выявляются при различных заболеваниях, но для

ПБЦ и его осложнения

ПБЦ специфичными являются главным образом

АМА класса М2.

К клиническим проявлениям ПБЦ относятся:

Возможными триггерами, запускающими имму-

• кожный зуд;

нопатологические реакции при ПБЦ, могут быть

• желтуха;

вирусы, бактерии или какие-то другие антигены,

• гиперпигментация кожных покровов;

дефект в иммунорегуляции или их сочетания. В

• ксантомы, ксантелазмы

развитии ПБЦ обсуждается значение факторов

• увеличение печени и реже – увеличение

внешней среды, лекарственных и токсических пре-

селезенки;

паратов, а также аутоиммунных изменений у мате-

• похудание;

ри во время беременности (микрохимеризм) и др.

• слабость, утомляемость;

42

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5, 2011

Гепатология

• снижение работоспособности;

области суставов, сухожилий, ягодиц и др. По

• синдром нарушенного всасывания;

некоторым данным, ксантелазмы образуются при

• остеодистрофия, остеопороз;

сохраняющейся не менее 3 мес повышенной кон-

• холелитиаз;

центрации холестерола в крови (более 400 мг/дл)

• внепеченочные проявления иммунной при-

и могут исчезать при нормализации его уровня, а

роды.

также на поздней стадии заболевания вследствие

ПБЦ в течение многих лет протекает скрытно

прогрессирования гепатоцеллюлярного поврежде-

и малосимптомно [14, 15]. Начинается незаметно

ния.

и достаточно длительно проявляется лишь общей

Желтуха также относится к наиболее важным

слабостью и/или

снижением

работоспособности.

клиническим симптомам ПБЦ, но может длитель-

Причем астенический синдром у таких больных

ное время (до 2 лет) отсутствовать. Примерно у

более выражен, чем при других хронических забо-

четверти больных отмечается одновременное появ-

леваниях печени. В то же время высказывается

ление желтухи и кожного зуда. На ранних стадиях

мнение о том, что утомляемость у пациентов с

заболевания желтуха имеет, как правило, волно­

ПБЦ нередко обусловлена сопутствующей депрес-

образный характер. В дальнейшем наблюдается ее

сией [16].

неуклонное прогрессирование при одновременном

Ведущим патогномоничным симптомом при

увеличении содержания прямого билирубина в

ПБЦ является появление кожного зуда, который

крови. У пациентов с ПБЦ возможны индивиду-

может быть единственным в течение нескольких

альные колебания уровня билирубина. В случаях

месяцев и даже лет проявлением болезни. В его

когда желтуха является начальным проявлением

характеристике

отмечают

распространенность

заболевания, отмечаются более быстрое развитие

(локальный или общий), выраженность (умерен-

терминальной стадии, уменьшение продолжитель-

ный или резко выраженный), продолжительность

ности жизни и более ранний исход в сравнении с

(постоянный или волнообразный). Кожный зуд

пациентами при безжелтушном варианте течения

более выражен в ночное время и часто усилива-

болезни.

ется при соприкосновении с тканями, а также в

На ранних стадиях заболевания выявляется

тепле. На коже отмечаются многочисленные следы

.RU

увеличение печени (70–80%): в большинстве слу-

расчесов, на месте которых позже появляются

чаев ее консистенция средней плотности, поверх-

участки гиперпигментации.

ность гладкая, а на поздних стадиях – мелко-

Зуд не снимается симптоматическими (анти

бугристая, безболезненность при пальпации. На

гистаминными, седативными) препаратами, часто-VESTIпротяжении всего периода заболевания размеры

вызывает мучительную бессонницу, изменения.M

печени медленно увеличиваются, что связано с ее

WWW

эмоционального состояния, депрессию. В связи с

компенсаторной регенерацией в ответ на снижение

этим пациенты нередко обращаются к дерматоло-

функциональной способности гепатоцитов или на

гу, аллергологу или неврологу.

токсическое воздействие

избыточных желчных

В настоящее время кожный зуд рассматрива-

кислот. Гепатомегалия, с одной стороны, свиде-

ется как вариант боли, а причину его возникнове-

тельствует о поражении печени, а с другой – о

ния связывают с состоянием опиоидной системы

сохранении регенераторной способности органа.

(эндорфины). Эндогенные липофильные желчные

Увеличение размеров селезенки не характерно

кислоты, вероятно, способствуют высвобождению

для ПБЦ (20%) и отмечается на поздних стадиях

до сих пор неизвестных субстанций, которые

болезни, при развитии портальной гипертензии.

стимулируют опиоидные рецепторы. Однако у

Клиническая картина

может определяться

небольшой части обследуемых кожный зуд может

осложнениями и сопутствующими заболевания-

отсутствовать весь период заболевания, практиче-

ми. Так, при ПБЦ снижается секреция желчных

ски до развития терминальных осложнений.

кислот, что приводит к появлению стеатореи с

Наблюдаются разнообразные изменения кожи.

потерей жира с фекалиями (более 7 г в сутки),

В частности, при избыточном биосинтезе мела-

недостаточному всасыванию в тонкой кишке ионов

нина в меланоцитах возникает гиперпигментация

кальция и жирорастворимого витамина D, посте-

кожных покровов. Начальная реакция биосинтеза

пенному развитию остеодистрофии. На ранних

меланинов катализируется медьсодержащим фер-

стадиях ПБЦ остеодистрофия проявляется боля-

ментом тирозиназой. По одной из гипотез, увели-

ми в костях, при тяжелом течении развивается

чение содержания меди в сыворотке крови больных

остеопороз. Наблюдаются патологические пере-

ПБЦ может приводить к повышению активности

ломы преимущественно позвонков и ребер, реже

тирозиназной реакции и повышенному биосинтезу

– костей таза и длинных трубчатых костей.

меланинов, отложение которых в коже и вызывает

Выраженность остеопороза зависит от физической

гиперпигментацию [17]. Накопление меди придает

активности, питания, гормонального статуса, гене-

бронзовый оттенок кожным покровам.

тических факторов (ген рецептора витамина D).

Кроме того, при ПБЦ появляются ксантелазмы

Кожный зуд, сопровождающийся нарушением

на коже верхних и нижних век и ксантомы – в

сна, а также ухудшение

процессов всасывания

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

43

жиров и жирорастворимых витаминов способству-

скими проявлениями – кожным зудом, желтухой,

ют медленно прогрессирующему похуданию. При

наличием биохимических признаков холестаза и

дефиците витамина К развивается коагулопатия,

выявлением в сыворотке крови АМА в диагности-

витамина А – нарушение зрения.

ческом титре (более 1:40);

Появление

конкрементов

желчного

пузыря

• АМА-негативный вариант (14,6%). Отлича­­

осложняет течение ПБЦ в 35–40% случаев. При

ется меньшей биохимической и иммунологической

этом, как правило, образуются пигментные кон-

активностью, более низкой частотой внепеченоч-

кременты.

ных проявлений, что не влияет на прогноз и сроки

Нередко у данных пациентов встречаются раз-

прогрессирования ЦП;

личные

внепеченочные

заболевания

иммунной

• перекрестный синдром (overlap-syndrome) с

природы, которые затрудняют диагностику ПБЦ.

аутоиммунным гепатитом (АИГ) – ПБЦ/АИГ

К ним относятся: синдром Шегрена, аутоиммун-

(9,4%). Присутствуют одновременно признаки

ный тиреоидит, ревматоидный артрит, синдром

ПБЦ и АИГ (признаки холестаза и цитолиза,

Рейно, склеродермия, почечный тубулярный аци-

наличие аутоантител –

антимитохондриальных,

доз, фиброз легких, полимиозит, CREST-синдром

антинуклеарных, антигладкомышечных, в гепато-

(С – кальциноз кожи, R – синдром Рейно, E –

биоптате – морфологические признаки негнойного

эзофагит с нарушением моторики, S – склеро-

деструктивного холангита, мостовидные некрозы,

дактилия, T – телеангиэктазии), саркоидоз, гемо-

плазматические клетки);

литическая

анемия,

целиакия, воспалительные

• бессимптомное течение (10,9%). Характери­

заболевания кишечника.

зуется отсутствием клинических проявлений ПБЦ

в течение длительного периода, манифестацией

Течение ПБЦ

заболевания на стадии осложнений ЦП (кровоте-

Исходя из начальных признаков и клиниче-

чение из варикозно-расширенных вен пищевода,

асцит и пр.). У части пациентов (8,6%) может

ского течения заболевания предложено несколько

отсутствовать кожный зуд.

классификаций его клинических стадий. Так,

Благодаря внедрению в клиническую практику

H. Sasaki и соавт. [18], при классическом течении

метода определения АМА в сыворотке крови стала

ПБЦ выделяют четыре стадии: бессимптомную,

.RU

доступной ранняя диагностика заболевания на

стадию кожного зуда, стадию желтухи, терми-

стадии негнойного деструктивного холангита, а не

нальную.

билиарного цирроза [22, 23].

По-видимому, ПБЦ предшествует длитель-VESTI

ный бессимптомный

период

и/или

его

течение.M

Диагностика ПБЦ

маскируется

проявлениями

других

заболеваний.

В этот период обычно отсутствуют какие-либо

Хронический холестаз – это нарушение син-

физикальные признаки болезни, а в крови паци-

теза и оттока желчи, которое наблюдается более

WWW

6 мес. При этом увеличение активности ЩФ про-

ентов обнаруживают АМА. При биохимическом

анализе крови выявляется умеренное повыше-

должительностью более 6 мес и наличие АМА в

ние активности гамма-глутамилтранспептидазы

титре, превышающем 1:40, позволяют предполо-

(ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), лейцин­

жить ПБЦ, морфологические изменения которо-

аминопептидазы (ЛАП)

и 5′-нуклеотидазы

го на ранней стадии заболевания соответствуют

(5′-НК). Содержание сывороточного холестерола

негнойному деструктивному холангиту [24].

и активность аминотрансфераз в этот период соот-

АМА-позитивные пациенты с нормальным

ветствуют норме. Морфологическое исследование

уровнем ЩФ имеют высокий риск развития ПБЦ

гепатобиоптата

позволяет

диагностировать одну

в течение жизни. Установлена высокая частота

из стадий ПБЦ. Прогрессирующая фибротическая

обнаружения АМА среди родственников I линии,

перестройка печени в поздние стадии заболевания

особенно у лиц женского пола (20,7% – сестры,

приводит к развитию портальной гипертензии с ее

15,1% – матери, 9,8% – дочери) [25].

осложнениями, а именно – варикозному расшире-

Нередко отмечается

сочетанное увеличение

нию вен пищевода, асциту, печеночной энцефало-

активности ЩФ и ГГТП. Однако изолированное

патии и др. Продолжительность жизни у больных,

повышение уровня ГГТП не является высокоспе-

не получающих лечения, 10–15 лет [11].

цифичным для ПБЦ и может быть обусловлено

Гепатоцеллюлярная

карцинома

при

ПБЦ

влиянием алкоголя или лекарственных препара-

наблюдается редко [19, 20].

тов. Как и изолированное повышение активно-

Длительный период наблюдения и анализ

сти ЩФ, оно может быть следствием изменений

клинико-биохимической и морфологической кар-

костной ткани, беременности,

внутрисемейного

тины пациентов с ПБЦ позволил нам выделить

холестаза и др.

следующие варианты его течения [21]:

Необходимость проведения

диагностического

• АМА-позитивный (классический) вариант

поиска и исключения ПБЦ рассматривается при

(85,4%).

Характеризуется

типичными

клиниче-

увеличении активности ЩФ в 1,5 раза от верхней

границы нормы (ВГН) и ГГТП – более чем в 3

Лабораторные признаки ПБЦ

раза [1].

Биохимические тесты не позволяют разли-

Внутрипеченочный холестаз при ПБЦ – много-

чить внутри- и внепеченочный холестаз. Для

факторный процесс, который приводит к биохи-

оценки состояния внутри- и внепеченочных

мическим нарушениям и повреждению субклеточ-

желчных протоков проводится ультразвуковое

ных структур с изменением метаболизма желчных

исследование (УЗИ) органов брюшной поло-

кислот (ЖК) и их трансмембраного транспорта,

сти, магнитно-резонансная холангиопанкреато-

который осуществляется белками-переносчиками

графия (МРХПГ),

эндоскопическая сонография

в синусоидальной и каналикулярной мембранах.

(ЭСГ), эндоскопическая ретроградная холангио-

Для ПБЦ характерны изменения многих био-

панкреатография (ЭРХПГ) со сфинктеропапил-

химических показателей. В сыворотке крови паци-

лотомией, применяемой с целью улучшения оттока

ентов выявляются увеличение активности ЩФ,

желчи. ЭРХПГ особенно важна при проведе-

ГГТП, ЛАП, 5′-НК, повышенное содержание

нии дифференциальной диагностики с первичным

билирубина,

ЖК,

холестерола,

фосфолипидов,

склерозирующим холангитом (ПСХ).

меди, γ-глобулинов, а также снижение уровня

Существенное преимущество в трактовке состо-

общего белка преимущественно за счет фракции

яния билиарной системы принадлежит МРХПГ и

альбуминов.

ЭСГ, поскольку ЭРХПГ, прежде всего при про-

Кроме того, при ПБЦ – хроническом холе-

ведении сфинктеропапиллотомии, может вызвать

статическом

заболевании печени

аутоиммунно-

панкреатит (3–5%), кровотечение (2%), холангит

го генеза – наблюдаются изменения различных

(1%). Летальность при этом пособии составляет

иммунных показателей (повышение содержания

0,4% [26].

иммуноглобулинов класса М, появление и нарас-

Постановка диагноза на ранних стадиях ПБЦ

тание титра аутологичных антител, иммунных

не представляет больших затруднений особенно

комплексов и др.).

если при обследовании у женщины средних лет

Повышение активности ЩФ,

выявляются клинические проявления классическо-

.RU

го течения заболевания.

ГГТП, 5′-НК

Морфологические изменения при ПБЦ харак-

Изменение содержания холестерола и фосфо-

теризуются своеобразной «мозаичностью» повреж-

липидов в крови больных ПБЦ, по-видимому,

дений и стереотипностью реакций ткани печени.

связано с регургитацией билиарного холестерола и

Это связано с тем, что последовательное прогрес-VESTIлецитина в кровоток и их повышенным синтезом в

сирование от одной стадии к другой может.Mбыть

печени. Основу биосинтеза фосфолипидов состав-

WWW

ляет ортофосфат, образование которого зависит от

выражено в различных участках органа. Несмотря

на это, по данным G. Kloppel и соавт., пункци-

активности гидролаз – ЩФ и 5′-НК, участвую-

онная биопсия в большинстве случаев позволяет

щих в гидролизе фосфомоноэфиров с образова-

выявить признаки, характеризующие ту или иную

нием ортофосфата. При этом под влиянием 5′-НК

стадию ПБЦ [27].

осуществляется гидролиз рибонуклеотидов АМФ,

В другом исследовании

при сопоставлении

ГМФ, ЦМФ и УМФ до рибонуклеозидов (адено-

у 252 пациентов уровней аминотрансфераз и

зин, гуанозин, цимитидин, уридин) и ортофосфа-

билирубина со степенью лимфоидно-клеточной

та. Активность ЛАП повышается, в частности, при

инфильтрации, фиброза и стеатоза установлено,

повреждении эпителия желчных протоков.

что характер гистопатологических изменений не

ЩФ активирует

гидролиз глицерофосфата,

может заменить биопсию печени в оценке выра-

глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфата с обра-

женности морфологических изменений [28].

зованием соответствующих углеводов и неоргани-

Все же следует подчеркнуть, что гистологиче-

ческого фосфата. Следует подчеркнуть, что при

ская картина более показательна на ранних стади-

ПБЦ отмечено увеличение активности преимуще-

ях ПБЦ, чем при наличии развернутой картины

ственно печеночной фракции фермента – одной из

ЦП. Как правило, формируется микронодуляр-

двух изоформ ЩФ (по месту биосинтеза выделя-

ный ЦП и часто бывает трудно, а иногда невоз-

ют печеночную и костную изоформы).

можно отличить ПБЦ от других этиологических

Повышение активности ЩФ и 5'-НК при ПБЦ,

форм цирроза. Поэтому проведение биопсии пече-

вероятно, связано и с увеличением их биосинтеза

ни показано, когда при типичной картине забо-

из аминокислот, доставляемых в клетку при уча-

левания отсутствуют сывороточные АМА либо в

стии ГГТП. У некоторых пациентов наблюдается

случаях, требующих установления стадии и актив-

раннее увеличение активности ГГТП (более чем

ности заболевания, а также при предположении о

в 3 раза от ВГН), предшествующее повышению

наличии «перекрестного» синдрома [13].

активности ЩФ. При исключении влияния алко-

Лапароскопия

позволяет

уточнить наличие

голя или лекарственных препаратов этот тест

IV стадии ПБЦ (фиброз IV).

является весьма чувствительным для выявления

холестаза у больных ПБЦ.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

45

Гепатология

5, 2011

В период формирования заболевания актив-

рола и его производных в виде ксантом и ксанте-

ность аминотрансфераз сыворотки крови в отли-

лазм. Уровень нейтральных липидов крови при

чие от ГГТП, ЩФ и 5'-НК длительное время не

холестазе практически не изменяется.

превышает ВГН или увеличивается незначитель-

Повышенное содержание холестерола и липи-

но, что свидетельствует о сохранной проницаемо-

дов при ПБЦ, очевидно, связано с нейтрализацией

сти цитоплазматической мембраны гепатоцитов.

детергентного действия избыточных ЖК.

В клинической практике наиболее распростра-

Изменения в метаболизме меди

нено определение у пациентов с ПБЦ активности

ЩФ и ГГТП.

Как известно, печень играет важную роль в

Гипербилирубинемия

метаболизме меди за счет образования в гепато-

цитах комплексов белок–медь и экскреции ее с

В крови больных ПБЦ отмечается повышение

желчью. В норме около 80% поступающей в орга-

уровня многих составных компонентов желчи.

низм меди экскретируется в желчь и выделяется

При этом конъюгация билирубина и желчных

с фекалиями.

кислот в гепатоцитах остается сохранной, а про-

При всех формах холестаза, в том числе при

цесс их экскреции нарушается. Содержание обще-

ПБЦ, происходит накопление меди в печени,

го билирубина на стадии клинически выражен-

иногда до уровня, встречающегося при болез-

ной симптоматики заболевания редко достигает

ни Вильсона. Содержание ее может превысить

очень высоких цифр. Конъюгированный били-

более 25 мг на 100 г сухого веса ткани печени

рубин может также определяться в моче. При

(при норме до 6 мг на 100 г). При этом отсут-

этом уробилиноген экскретируется с мочой про-

ствуют клинические признаки токсического воз-

порционально количеству желчи, поступающей в

действия меди на организм человека, а также

двенадцатиперстную кишку. Однако

повышение

не выявляется кольцо Kayser–Fleischer. Это

концентрации билирубина до 2 ВГН в начальной

свидетельствует о том, что медь, накапливаемая

стадии заболевания в отсутствие клинических про-

в организме, не обладает токсическими свойства-

явлений не характерно для ПБЦ и требует про-

ми, что, скорее всего, обусловлено связыванием

должения диагностического поиска других причин

.RU

ее протеинами. При холестазе у пациентов с

возникновения гипербилирубинемии.

Напротив,

ПБЦ медь накапливается в гепатоцитах в неток-

фактором.

-VESTI

прогрессирующее повышение уровня билирубина

сической форме.

при ПБЦ является основным прогностическим

Снижение белково-синтетической

Увеличение содержания билирубина и.Mпояв-

функции

WWW

Содержание альбуминов и глобулинов в крови

ление желтухи может быть обусловлено рядом

причин. Так, при повышенном распаде гемма в

больных ПБЦ на ранних стадиях находится в пре-

крови начинают преобладать неконъюгированные

делах нормы. По мере прогрессирования заболева-

формы билирубина, а при нарушении поступле-

ния наблюдается повышение уровня γ-глобулинов,

ния последнего из гепатоцита в просвет желчного

особенно IgM. При этом одновременно уменьша-

капилляра или наличии рефлюкса желчи из желч-

ется количество альбумина в крови, что указывает

ного капилляра в пространство Диссе, а затем в

на нарушение белково-синтетической функции

кровь – конъюгированные (связанные) формы

гепатоцитов. Наиболее выраженные изменения

(при условии сохранности нормальной активности

этих биохимических показателей выявляют, как

гликозилирующих ферментов).

правило, на далеко зашедшей стадии с развитием

Повышение уровня билирубина при ПБЦ про-

цирроза.

исходит в основном за счет конъюгированной

фракции. Эти данные свидетельствуют о том, что

Иммунологические признаки ПБЦ

развитие гипербилирубинемии у таких больных

скорее всего вызвано рефлюксом желчи из про-

Активность антител к антигенам различной

света желчного капилляра или из гепатоцита в

специфичности (экзогенной и аутологичной при-

кровь. У пациентов с ПБЦ отмечаются выражен-

роды) связана с различными классами иммуно-

ные индивидуальные колебания показателей били-

глобулинов – A, D, E, G, M. При ПБЦ отмеча-

рубина. Однако в целом его содержание соответ-

ется максимальное повышение концентрации IgM.

ствует стадии заболевания и степени активности

Появление антител класса IgM – самая ранняя

патологического процесса.

ответная реакция иммунной системы на антиген.

У больных ПБЦ при биохимическом иссле-

Содержание IgM при ПБЦ достигает в среднем

довании сыворотки крови наряду с повышением

6,27±0,66 г/л [29].

уровня билирубина и желчных кислот выявляется

Образование иммунных

комплексов больших

повышенное содержание общих липидов, преиму-

размеров, активирующих

систему комплемента,

щественно за счет холестерола и фосфолипидов,

может приводить к деструкции эпителия желчных

и, как следствие, образуются отложения холесте-

канальцев, образованию гранулем [30].

46

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5,

2011

Гепатология

У пациентов

с классическим течением ПБЦ

Таким образом, липоиловые элементы и липое-

в крови обнаруживаются антитела к антигенам

вая кислота

являются необходимыми звеньями

митохондрий. В сыворотке крови больных ПБЦ

в развитии иммунного ответа на ранних стадиях

АМА впервые были найдены J.G. Walker и соавт.

ПБЦ. Возможно, нарушение метаболизма лизин–

[31]. В настоящее время они служат маркёрами

липоата в этих митохондриальных антигенах слу-

внутрипеченочного холестаза.

жит важнейшим механизмом,

обусловливающим

АМА не являются строго специфичными для

развитие аутоиммунной реакции, приводящей к

ПБЦ. К их семейству относят 9 типов антител

деструкции и апоптозу эпителия желчных про-

(М1–М9). С помощью метода непрямой имму-

токов.

нофлуоресценции АМА выявляются у пациентов с

АМА могут обнаруживаться до появления

лекарственным гепатитом, хроническим активным

клинической

симптоматики и

морфологических

гепатитом, системной красной волчанкой, кардио-

изменений. Однако корреляционная связь между

миопатией, сифилисом и другими заболеваниями

титром антител и выраженностью поврежде-

[32].

ния эпителия желчных протоков отсутствует.

Кроме того, антитела M2, M4, M8, M9 объеди-

Определение АМА прежде всего имеет диагности-

нены в четыре типа (А–D), поскольку они неред-

ческое значение.

ко обнаруживаются при ПБЦ. Чувствительность

Почти у половины больных ПБЦ обнаружива-

выявления изолированных антител или их комби-

ются антинуклеарные антитела (АНА), относя-

нации составляет 66–96%.

щиеся в основном к IgG. Нередко АНА выявля-

Высокочувствительными для ПБЦ явля-

ются у пациентов, не имеющих АМА. Прогноз у

ются АМА М2 к протеинам ПДГ-комплекса.

больных ПБЦ с высокой концентрацией АНА в

Антигенные компоненты М2 локализуются на

крови наименее благоприятен.

внутренней мембране митохондрий [33, 34] и

Антитела к сократительным белкам гладкой

выявляются методом ELISA c применением специ-

мускулатуры (АГМ) встречаются реже, чем анти-

фических антигенов.

нуклеарные. Примерно у одной трети больных эти

C помощью иммуноблотинга были идентифи-

антитела обнаруживаются одновременно с АНА.

цированы 4 полипептида ПДГ (ПДГ-Е2, ПДГ-E1α,

.RU

АГМ не обладают органной и видовой специфич-

ПДГ-E1β и протеин Х). Они представляют собой

ностью, аутоантигеном для них служит F-актин.

семейство оксигеназных комплексов для 2-оксокис-

АГМ при ПБЦ относятся в основном к IgM.

лот, включая Е2 единицу ПДГ, дегидрогеназный

Реже встречаются, но обладают большей специ­

комплекс для 2-оксокислот с разветвленной цепью,-VESTIфичностью для ПБЦ антитела к белкам оболочки

дегидрогеназный комплекс для кетоглутарата.Mи

ядра (антитела к gp-210, к нуклеопорину р62, к

WWW

дигидролипоамидный дегидрогеназа-связывающий

sp100, к ламиновому В-рецептору, антициклин А).

белок [35]. Помимо этого, между ними существует

Наиболее часто антитела формируют кольцо

значительное сходство: они содержат липоевую

вокруг ядра, а также множество пятен, сформиро-

кислоту, участвуют в окислительном фосфорили-

ванных аутоантителами к GP210 и нуклеопорину

ровании. Причем для метаболизма пирувата также

62 в области нуклеопор, а также к ядерному белку

необходима липоевая кислота.

sp100 [40].

Наиболее часто (95%) у пациентов с ПБЦ

А. Granito и соавт. [41] разработали метод

встречаются аутоантитела к антигенам ПДГ-Е2.

определения антител к новому протеину ядра

ПДГ-Е2 представляет собой большую многомер-

(sp140). При этом частота его регистрации у боль-

ную структуру, состоящую примерно из 60 эле-

ных ПБЦ составила 90% (19/20).

ментов, связанных между собой. Ее размеры пре-

Обнаружение этих антител важно в диагно-

вышают размер рибосомы [36].

стическом и прогностическом плане. Выявление

ПБЦ является единственным заболеванием,

антител против антигенов оболочки ядра при

при котором выявляются Т-клетки, реагирующие

наличии клинических признаков заболевания, но

с ПДГ-Е2, что имеет существенное значение в

при отсутствии АМА позволяет подтвердить диа-

патогенезе этого заболевания [37–39]. Например,

гноз и свидетельствует о неблагоприятном течении

аминокислоты ПДГ-Е2 в положении 163–176

ПБЦ [13].

являются эпитопом для Т-лимфоцитов. Этот уча-

сток располагается в области липоиловых элемен-

Морфологические признаки ПБЦ

тов, где с молекулой ПДГ-Е2 взаимодействуют

Различают 4 стадии заболевания. Данные биоп-

аутоантитела.

Важная роль в осуществлении этих реакций

сии печени для ПБЦ имеют ограниченное клини-

принадлежит аминокислоте лизин, связывающей

ческое значение, поскольку у пациента в гепато-

липоевую кислоту. Последняя имеет дисульфид-

биоптате могут наблюдаться одновременно все

ную связь, которая легко может быть разрушена,

стадии заболевания [10, 42].

поскольку располагается на поверхности моле-

Согласно

морфологической

классификации,

кулы.

различают следующие стадии ПБЦ [43]:

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

47

Гепатология

5, 2011

• негнойный деструктивный холангит;

ные более ранним стадиям, в том числе грануле-

• пролиферация желчных канальцев и пери-

мы. Воспалительная инфильтрация обнаруживает-

дуктальный фиброз;

ся преимущественно вокруг последних оставшихся

• формирование рубцов;

желчных протоков и исчезает после их разруше-

• истинный ЦП.

ния. Распознать развившийся цирроз у пациентов

При I–II стадиях ПБЦ в биоптатах обна-

с ПБЦ часто бывает трудно, а иногда и невозмож-

руживают различные фазы повреждения желч-

но отличить от ЦП другого происхождения.

ных канальцев. По данным G. Roschlau [44],

Таким образом, лишь последняя стадия ПБЦ

эти изменения могут предшествовать клиническим

соответствует общепринятым критериям цирроза.

проявлениям болезни.

Начальные

повреждения

В остальных отсутствуют диффузный фиброз,

развиваются в междольковых протоках диаметром

узловая трансформация – необходимые признаки

45–75 мкм. Самой ранней следует считать дистро-

ЦП, вытекающие из его определения. В фор-

фию клеток эпителия протоков. Цитоплазма их ста-

мировании финальной стадии цирроза большое

новится зернистой или гомогенной эозинофильной,

значение придается ступенчатым и мостовидным

набухшей, вакуолизированной, ядра пикнотичны-

некрозам паренхимы [30]. Для оценки фиброза

ми. В дальнейшем развивается некроз небольшого

при ПБЦ в клинической практике предложены 4

сегмента канальца, но контуры его еще сохраняют-

стадии фиброзирования [46]:

ся и, наконец, стенка разрушается – формируется

• отсутствие фиброза (I стадия);

картина деструктивного холангита.

• перипортальный фиброз (II стадия);

В перипортальных полях вокруг эпителия,

• мостовидный фиброз (III стадия);

выстилающего

желчные

протоки,

наблюдается

• цирроз (IV стадия).

лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. При

этом эпителиальные клетки выглядят сдавлен-

Дифференциальный диагноз

ными, особенно в базальной части. При исследо-

вании воспалительных

инфильтратов отмечается

Распознавание ПБЦ даже на ранних стадиях,

повышенное содержание CD4-лимфоцитов, пре-

как правило, не вызывает больших затруднений.

вышающее количество CD8-лимфоцитов (4:1).

Однако не всегда оказывается ясной причина

Встречаются

также

крупные

лимфатические

.RU

холестаза, особенно при хроническом течении

фолликулы, обильная инфильтрация портальных

процесса. В этих случаях следует проводить диф-

трактов, иногда с примесью ксантомных клеток,

ференциальную диагностику с

внепеченочным

видны отдельные гистиоцитарные и эпителиально-VESTIхолестазом, саркоидозом, ПСХ,

лекарственным

клеточные гранулемы.

.M

или аутоиммунным гепатитом и др. Кроме того,

Поражение

септальных или

междольковых

некоторую сложность вызывает диагностика ПБЦ

желчных протоков

является патогномоничным

в отсутствие АМА [47] .

признаком ПБЦ, но

в

материале

пункционных

В бессимптомной стадии ПБЦ непростым может

WWW

оказаться разграничение с болезнью Педжета,

биопсий такие изменения находят нечасто [45].

Гепатоциты в этой стадии имеют обычное строе-

характеризующейся повышением

в

сыворотке

ние, звездчатые ретикулоэндотелиоциты гиперпла-

крови уровня ЩФ. Определение активности ГГТП

зированы.

и изоформ ЩФ позволяет провести надежную

При II–III стадиях ПБЦ преобладают про-

диагностику. Повышение активности ГГТП харак-

лиферация дуктул, проникающих за пограничную

терно для ПБЦ, а не для болезни Педжета. Во

пластинку, перидуктальный фиброз и процессы

время исследования печеночной и костной изо-

склерозирования с образованием слепых септ.

форм ЩФ увеличение первой выявляется при

Фиброз портальных полей может привести к

ПБЦ, второй – при болезни Педжета.

развитию портальной гипертензии еще задолго до

При проведении дифференциальной диагности-

формирования ЦП. Эпителий части пролифери-

ки между ПБЦ и заболеваниями, сопровождающи-

рующих канальцев дистрофически изменен. Это

мися внепеченочным холестазом, ведущую роль

можно расценить как наличие признаков обостре-

играют данные УЗИ, ЭСГ, компьютерной томо-

ния или проградиентного течения. Желчные про-

графии и ЭРХПГ.

токи выявляются не во всех портальных трактах.

В случаях выявления тканевых гранулем

На их месте располагаются рубцы или небольшие

можно предположить саркоидоз, холестатический

группы эпителиальных клеток. Желчные тромбы

вариант течения. При саркоидозе в сыворотке

встречаются редко. Структура паренхимы обычно

крови отсутствуют АМА и выявляется положи-

сохранена. На

месте

разрушенных гепатоцитов

тельный Kveim–Siltzbach-тест (75%). Большое

в печеночной дольке определяются лобулярные

значение придается биохимическим функциональ-

некрозы.

ным тестам и морфологическому исследованию

Для IV стадии ПБЦ характерна картина

биоптата печени. Так, при саркоидозе обнаружи-

выраженного микронодулярного цирроза. Наряду

ваются хорошо сформированные гранулемы при

с этим можно наблюдать и признаки, свойствен-

минимальном повреждении желчных

протоков.

48

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

5,

2011

Гепатология

Напротив, при ПБЦ уже на ранних стадиях

Данная патология в группе больных с хрони-

могут выявляться изменения билиарного эпите-

ческими

заболеваниями

печени аутоиммунного

лия, нерезко выраженный некроз гепатоцитов,

генеза не является редкой. А. Heurgué и соавт.

лимфоидно-клеточная инфильтрация.

[51] при ретроспективном анализе клинических,

Лекарственный гепатит также может протекать

биохимических

и

гистологических

показателей

с клинической картиной, сходной с проявлениями

115 пациентов с ПБЦ и АИГ, наблюдавшихся в

ПБЦ. В этих случаях поражение печени связано

пяти различных центрах за период 1984–2005 гг.,

с приемом лекарственных препаратов, характерно

в 13,9% случаев диагностировали «перекрестный»

более острое начало с быстрым развитием желтухи

синдром.

(~4–6 нед).

Таким образом, ПБЦ – хроническое прогресси-

Этиология заболеваний печени, протекающих с

рующее заболевание печени аутоиммунного гене-

холестазом, вызванным экзогенными факторами,

за, клиническая картина которого характеризует-

устанавливается

благодаря

тщательному сбору

ся синдромом холестаза, развившегося вследствие

анамнеза у пациента и/или у окружающих его

структурных изменений эпителия внутрипеченоч-

лиц, при развитии вирусного гепатита – путем

ных желчных протоков. Выявление АМА М2 в

определения серологических

маркёров вирусов

клинической практике позволяет диагностировать

гепатитов В, С и D.

эту патологию уже на ранних стадиях заболева-

При проведении дифференциальной диагно-

ния.

стики между ПБЦ и ПСХ имеют значение пол

Дальнейшее совершенствование иммунологиче-

больного, наличие или отсутствие АМА и дру-

ских методов обнаружения аутоантител (в частно-

гих аутоантител, наиболее часто перинуклеарных

сти, к протеинам и эпителию желчных протоков)

антител к цитоплазматическим антигенам нейтро-

дает возможность оптимизировать диагностиче-

филов (pANCA) – perinuclear antineutrophilic

ский поиск при холестатических поражениях пече-

cytoplasmic antibody, а также данные ЭРХПГ или

ни, протекающих в отсутствие АМА, при далеко

МРХПГ. Для ПСХ характерно либо отсутствие,

зашедшей стадии ЦП и при поражениях желчных

либо низкие титры АМА. Чаще им страдают муж-

протоков неясной природы.

чины молодого или среднего возраста.

.RU

В ходе ЭРХПГ и МРХПГ у больных ПСХ отме-

Современная терапия ПБЦ

чаются нарушение типичной структуры желчных

протоков в виде неравномерности просвета общего

В настоящее время во всем мире для лече-

желчного протока, деформации вне- и внутрипече-VESTIния пациентов

с

ПБЦ

используется

препарат

ночных желчных протоков и появление участков.M

Урсофальк

(урсодезоксихолевая

кислота –

WWW

УДХК) в дозе 13–15 мг/кг/сут. Урсофальк –

четкообразных неровностей за счет чередования

стенозирования и мешковидных расширений.

гидрофильная,

нетоксичная, третичная

желчная

При развернутой стадии ПБЦ нередко вызыва-

кислота.

ет затруднение разграничение с АИГ. Для поста-

Прошло более ста лет со дня открытия лечеб-

новки диагноза АИГ предложены «упрощенные»

ных свойств урсокислот. Однако на сегодняш-

критерии выявления этого заболевания: наличие в

ний день не все механизмы УДХК раскрыты.

сыворотке крови либо АНА, АГМ (1:80 и более),

Накоплено значительное число данных экспери-

либо антител к растворимому антигену печени

ментальных и клинических исследований, доказы-

(SLA), либо аутоантител к микросомальному

вающих

антиапоптотический, цитопротективный,

антигену печени и почек (LKM – liver kidney

антифибротический, иммуномодулирующий, холе-

microsomal antibodies в титре ≥ 1:40); повыше-

ретический,

холелитический, антипролифератив-

ние уровня IgG более 1,1 ВГН; морфологические

ный механизмы действия.

изменения ткани печени, соответствующие хрони-

В последних исследованиях показано влияние

ческому гепатиту; отсутствие маркёров вирусов

УДХК на активность белков холеретического

гепатитов [48].

транспорта (MRP2, BSEP), что обеспечивает уве-

Кроме того, для ПБЦ характерно более высо-

личение экспрессии желчных кислот с желчью,

кое содержание IgM в сравнении с уровнем IgG,

повышение поступления солей ЖК в систему

что позволяет также дифференцировать ПБЦ и

энтерогепатической циркуляции, активацию вну-

АИГ [49, 50].

триклеточных сигнальных молекул.

В случаях когда у пациента с ПБЦ в диагно-

Урсофальк является препаратом первой линии

стическом титре выявляют АНА, АГМ, следует

при ПБЦ. Его применение способствует значи-

обсуждать диагноз ПБЦ/АИГ, т. е. «перекрест-

тельному

уменьшению

интенсивности

кожного

ный синдром». При гистологическом исследовании

зуда (или его полному купированию), улучшению

обнаруживаются признаки двух заболеваний –

или нормализации

биохимических

показателей

поражение внутрипеченочных желчных протоков,

печени и гистологической картины, замедлению

лимфоцитарно-плазмоклеточные инфильтраты,

прогрессирования фиброза и цирроза печени, а

мостовидные некрозы гепатоцитов и др.

также снижению портальной гипертензии. Это

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

49

Список литературы*

13. Герок В , Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевы-

делительной системы: Пер. с нем.; под общей ред. В.Т.

1. Beuers U, Boberg KM, Chapman RW, et

al. EASL

.RU

Ивашкина, А.А. Шептулина. – М.: МЕДпрессинформ,

Clinical Practice

Guidelines: Management of cholestatic

2009. – С. 64–74.

liver diseases. Hepatology. 2009;51:237–67.

14.

Springer

J,

Cauch-Dudek

K,

O’Rourke

K,

et

al.

2. Addison T, Gull W. On a certain affection of the skin,

Asymptomatic primary

biliary cirrhosis: a

study

of its

vitiligoidea plana and vitiligoidea tuberosa, with remarks.-

Guy’s Hosp Rep. 1851;7:265–76.

VESTInatural history and prognosis. Am J Gastroenterol.

M

1999;94:47–53.

3. Dauphinee

JA,

Sinclair

JC. Primary biliary

.

cirrhosis.

15.

Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, et al. Asymptomatic

Can Med Assoc J. 1949;61:1–6.

primary biliary cirrhosis: Clinical features, prognosis, and

4. Ahrens EHjr, Payne MA, Kunkel HG, et

al. Primary

symptom progression in a large population based cohort.

biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore). 1950;29:299–364.

Gut 2004;53:865–70.

5. Rubin E, Schaffner F, Popper H.WWWPrimary biliary cirrho-

16.

Biagini MR, Tozzi A, Milani S, et al. Fatigue in primary

sis: chronicnon-suppurative destructive cholangitis. Amer

biliary cirrhosis: a

possible

role

of comorbidities. Eur J

J Pathol. 1965;46:387–407.

Gastroenterol Hepatol. 2008;20:122–6.

6. Jones DEJ. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis and

17.

Решетняк В.И. Механизмы желчеобразования и пер-

clinical relevance. J Hepatol. 2003;39:639–48.

вичный билиарный цирроз. – М.: Изд. дом «Красная

7. Голованова ЕВ, Ильченко ЛЮ, Царегородцева ТМ, и

площадь», 2003. – 144 с.

др. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диа-

18.

Sasaki H, Inoue K, Hiquchi K, et

al. Primary

biliary

гностическое и

прогностическое значение). Тер арх.

cirrhosis

in

Japan: National survey

by the

subcommit-

2004;2:8–11.

ter on

autoimmune

hepatitis.

Gastroenterology

Jap.

8. Barak V, Selmi C, Schlesinger M, et al. Serum inflam-

1985;20:476–85.

matory cytokines, complement components, and

soluble

19.

Jones DE, Metcalf JV, Collier JD, et al. Hepatocellular

interleukin

2 receptor in

primary

biliary

cirrhosis. J

carcinoma in primary biliary cirrhosis and its impact on

Autoimmun. 2009;33:178–82.

outcomes. Hepatology. 1997;26:1138–42.

9. Harada K, Shimoda S, Sato Y, еt al. Periductal inter-

20.

Nijhawan PK, Therneau

TM,

Dickson

ER,

et

al.

leukin-17 production

in

association

with biliary

innate

Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: The Mayo

immunity

contributes

to

the pathogenesis

of

cholangi-

experience. Hepatol. 1999;29:1396–8.

opathy in primary biliary

cirrhosis. Clin

Exp

Immunol.

21.

Ильченко ЛЮ, Голованова ЕВ, Царегородцева ТМ, и

2009;157:261–70.

др. Современные представления о первичном билиарном

10. Leuschner

U.

Autoimmunkrankheiten

der

Leber

циррозе. Тер арх. 2005;2:50–4.

und Overlapsyndrome.

2.

Auflage

–

Bremen:

UNI-

22.

Berg PA, Klein R. Antimitochondrial antibodies in pri-

MED,2005,48–64.

mary biliary cirrhosis and other disorders: definition and

11. Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology. Principles and Practice

clinical relevance. Dig Dis. 1992;10:85–101.

Springler-Verlag

Berlin

Heidelberg

New

York,

2005,

23.

Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, et al. Natural

580–612.

history

of

early

primary

biliary

cirrhosis.

Lancet

12. Reshetnyak VI. Concept on the pathogenesis and treat-

1996;348:1399–402.

ment of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol.

24.

Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis.

2006;12:7250–62.

The American Association for the Study of Liver Diseases

practice guidelines. Hepatology. 2000;31:1005–13.

25. Lazaridis KN, Juran

BD,

Boe

GM, et al. Increased

* Представлен оригинальный авторский вариант

prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree

50

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru