6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (64)

Лекции и обзоры

1, 2011

Широкомасштабные доклинические исследова-

В дальнейшем эффективность даларгина неод-

ния даларгина существенно расширили представ-

нократно подтверждалась в различных исследо-

ления о возможностях ОП участвовать в защите

ваниях, он хорошо сочетался с другими проти-

слизистой оболочки ЖКТ от ульцерогенных воз-

воязвенными средствами, при его использовании

действий, в стимуляции процессов регенерации

практически отсутствовали

побочные реакции

и заживления. Так, на модели цистеаминовых

(редко

отмечались

аллергические

проявления

дуоденальных язв у крыс была продемонстриро-

и снижение АД) [10]. Разработанный метод

вана способность даларгина оказывать нормали-

электрофореза препарата при лечении язвенной

зующее влияние на содержание в крови живот-

болезни широко использовался в амбулаторной

ных эндорфинов, лейцин-энкефалина и АКТГ,

практике и в санаторно-курортной сети [1].

оказывать отчетливое противоязвенное действие

Отсутствие у даларгина (как и у других ОП)

[7]. Гексапептид активно уменьшал число эрозий

антиинфекционного

действия

на

Helicobacter

и воспалительные явления в слизистой оболочке

pylori сдерживало его широкое применение в

желудка крыс при иммобилизационном стрессе.

противоязвенном лечении, он не мог быть состав-

Одним из ярких и надежных свидетельств сти-

ляющей частью эрадикационной терапии. В пос-

муляции регенерации служила способность далар-

леднее время даларгин находит свое место при

гина (причем только в терапевтической дозе) уве-

лечении длительно незаживающих язв, когда

личивать активность в слизистой ДПК крыс фер-

необходимо усиливать репаративные процессы.

мента орнитиндекарбоксилазы (ОДК) – маркёр-

Так, по мнению профессора О.Н. Минушкина,

ного энзима процессов роста и регенерации [19].

даларгин целесообразно вводить в комплекс лече-

ОДК регулирует скорость синтеза полиаминов,

ния пациентов с язвенной болезнью желудка,

усиливающих синтез белка в клетке. Активность

резистентных к терапии и при ее недостаточной

ОДК является маркёром пролиферации, т. е. ее

эффективности, в комплексную терапию больных

повышение в данной ситуации отражало уси-

.RU

с дуоденальной язвой, имеющей часто рецидиви-

ленную регенераторную активность в слизистой

рующий тип течения [13].

оболочке ДПК под влиянием малых терапевти-

В 90-е годы даларгин начал достаточно актив-

ческих доз даларгина. Полученные результаты

но применятьсяI

в лечении острых и хронических

позволили предполагать, что противоязвенный

панкреатитов, панкреонекрозов. Его клиническое

эффект даларгина опосредован его взаимодей­

использование

в панкреатологии

основывается

ствием с периферическими опиатными мишенями,

ESTна большом пласте научных изысканий, прове-

-

поскольку блокировался введением опиатногоVденных несколько ранее.

В

экспериментальных

антагониста налоксона.

W

работах,

выполненных на

собаках, была пока-

Помимо регенерационных, репарирующих.M

зана способность гексапептида угнетать базаль-

свойств даларгин обладает еще целым комплек-

ную секрецию и ингибировать синтез ферментов

W

поджелудочной железы у животных с интактной

сом позитивных качеств: умеренно ингибиру-

W

железой, а в модели острого геморрагического

ет желудочную и панкреатическую секрецию,

улучшает микроциркуляцию и лимфоток в зоне

панкреатита, вызванного введением в вирсунгов

повреждения, оказывает иммуномодулирующее,

проток аутожелчи, улучшать в поджелудочной

а также, как и другие опиоиды, антистрессорное

железе микроциркуляцию, ограничивать очаги

воздействие [2].

некроза, ускорять резорбцию некротического

Вышеописанные свойства, которыми обладал

материала, уменьшать протеолитическую, кини-

даларгин, послужили основанием к проведению

ногеназную и антитрипсиновую активность [14].

клинических исследований его

эффективности

При сравнительном

изучении

эффективности

при язвенной болезни желудка и ДПК. В ран-

даларгина, контрикала, 5-фторурацила проде-

домизированном контролируемом

исследовании,

монстрировано, что только даларгин вызывал

выполненном под руководством члена-корреспон-

положительные изменения в сыворотке крови

дента АМН СССР, профессора В.Г. Смагина,

собак (биохимические показатели) и приостанав-

была продемонстрирована эффективность далар-

ливал прогрессирование деструкции экзокринной

гина (1 мг 2 раза в сутки внутримышечно) в лече-

паренхимы железы. Имеются и другие многочис-

нии язвенной болезни, не уступающая таковой у

ленные факты, свидетельствующие о способности

блокатора Н2-гистоминовых рецептора – цимети-

гексапептида оказывать позитивное влияние на

дина (800 мг/сут) [4, 16]. Параллельно основ-

ферментативную активность,

микроциркуляцию

ным исследованиям были проведены клинические

и лимфоток поджелудочной железы [12].

испытания по типу двойного слепого метода у

Все эти фармакологические способности далар-

больных с обострением язвенной болезни ДПК.

гина были подтверждены при лечении различных

Анализ полученных результатов показал, что к

форм панкреатита [3, 9]. Некоторые авторы

28-му дню рубцевание язв у пациентов, получав-

считают, что опиоидный пептидный препарат по

ших даларгин, наступало в 80% случаев, а при

своей терапевтической активности не уступает

введении плацебо – только в 30% [5].

аналогу соматостатина – октреотиду [11]. В ряде

22

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2011

Лекции и обзоры

работ продемонстрирована эффективность ком-

μ-рецепторов. Для него характерны слабое про-

бинированного применения даларгина и аналогов

никновение через гематоэнцефалический барьер,

соматостатина (октреотида и сандостатина), что

отсутствие центральных побочных эффектов,

можно расценивать как перспективное направле-

включая наркотическое действие. В системах in

ние в панкреатологии.

vitro он хорошо связывается с опиатными рецеп-

Заключая этот раздел статьи, хочется под-

торами тканей желудочно-кишечного тракта и

черкнуть,

что разработка и

создание первого

мозга, это связывание устраняется налоксоном

в мире синтетического пептидного лекарства,

[25].

основанного на эндогенном опиоидосодержащем

Основными показаниями к применению лопе-

соединении (лейцин-энкефалин), явилась боль-

рамида являются острая диарея (инфекционная,

шим достижением отечественной фармакологии

диарея путешественников, ятрогенная), хрони-

и гастроэнтерологии. И можно сказать, что еще

ческая диарея (при функциональных кишечных

не все возможности терапевтической активности

расстройствах, болезни Крона, неспецифическом

даларгина использованы, реальны планы созда-

язвенном колите), постоперационная (при илео­

ния неинъекционных форм введения пептида и

стоме, после ваготомии). Средняя терапевтиче­

т. д.

ская доза составляет 4–6 мг/сут.

За последнее двадцатилетие лекарства, вза-

Антидиарейное действие и безопасность лопе-

имодействующие с опиоидными рецепторами,

рамида неоднократно доказывались в клиничес-

стали широко использоваться и в лечении пато-

ких испытаниях. Заслуживает внимания слепое

логии кишечника. Действие опия на моторику

исследование, в котором сравнивалась эффек-

кишечника и его антидиарейное влияние известно

тивность лоперамида, дифеноксилата/атропина и

с древних времен и на протяжении веков находи-

кодеина фосфата в терапии хронической диареи

ло применение в медицине. Известно, что опиаты

после колэктомии с наложением илеоректального

замедляют прохождение кишечного содержимого,

.RU

анастомоза. Все три препарата получили положи-

усиливая тонус мускулатуры кишечника, при

тельную оценку, но авторы отдали предпочтение

этом эффекты морфина предотвращаются антаго-

лоперамиду из-за минимального риска развития

нистами опиатных рецепторов.

побочныхI проявлений [34]. Отсутствие выражен-

В кишечнике животных имеется большое

ных центральных побочных эффектов, хорошая

число опиатных рецепторов различных популя-

переносимость, достаточная длительность дей­

ций, причем соотношение между μ- и δ-рецепто-

ESTствия обеспечивают лоперамиду преимущества

-

рами существенно варьирует у отдельных видовVпо отношению к другим агонистам опиоидных

животных.

Иммунореактивность

энкефалинов

рецепторов с антидиарейными свойствами.

W

была обнаружена в эндокринных клетках .ДПКM,

Еще одним агонистом опиоидных рецепторов

тощей кишки, в нервных волокнах сплетения

является дифеноксилат. Он также оказывает

Ауэрбаха. Показана

возможность

W

отчетливое антидиарейное действие и мало усту-

образования

W

пает лоперамиду, но при этом отличается доста-

в кишечнике лейцин- и метионин-энкефалинов

[35]. Кроме того, было установлено, что на его

точно большим количеством побочных реакций.

опиатные рецепторы могут действовать опио-

Так, дифеноксилат увеличивает продолжитель-

иды пищевого происхождения (экзорфины), в

ность диареи и общих симптомов интоксикации

частности казоморфины. Все эти факты дают

при шигеллезе у человека, опасен при псевдомем-

основание говорить о возможном периферичес-

бранозном колите и т. д. [23]. В составе антидиа-

ком действии опиоидов, т. е. опосредованном

рейных лекарств его, как правило, комбинируют

опиатными рецепторами кишечника [15]. Между

с атропином. Это повышает эффективность дифе-

тем существуют и противоположные данные о

ноксилата и снижает риск развития побочных

преимущественно центральном действии ОП на

проявлений. Однако в настоящее время наличие

кишечные функции [31].

более безопасных антидиарейных средств отодви-

Как уже говорилось выше, ОП обладают

нуло дифеноксилат на второй план.

отчетливым влиянием как на моторику кишеч-

Интересным агонистом опиоидных рецепторов

ника, так и на процессы транспорта воды и

можно считать тримебутин. Препарат обладает

электролитов. Именно сочетанием этих эффектов

неспецифическим сродством к периферическим

агонистов опиатных рецепторов можно объяснить

δ-, μ- и k-рецепторам и его влияние на моторику

их антидиарейную активность: последняя склады-

желудочно-кишечного тракта обусловлено акти-

вается из увеличения тонуса гладкой мускулату-

вацией периферических опиатных рецепторов.

ры (непропульсивной активности) и уменьшения

Механизм действия состоит в непосредственном

объема внутрикишечной жидкости.

влиянии на гладкие мышцы ЖКТ и регуляции

Из синтетических средств на основе опиатов

нарушений моторики без влияния на ЦНС [22].

давно известны лоперамид (имодиум) и дифе-

В отличие от других опиоидов тримебутин не

ноксилат. Лоперамид – производное фенилпи-

характеризуется отчетливой селективностью ни к

перидина

является

агонистом

периферических

одному из трех типов рецепторов, благодаря чему

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

23

Лекции и обзоры

1, 2011

может как усиливать, так и угнетать перисталь-

тримебутина­

на центральные структуры (уровень

тику. Он препятствует повышению двигательной

спинного мозга). Данные, указывающие на цент-

активности в ответ на прием пищи, что свиде-

ральные эффекты этого препарата, требуют даль-

тельствует о его антидиарейных свойствах, в то

нейшего подтверждения.

же время при запоре оказывает стимулирующее

Обезболивающие свойства тримебутина, моду-

действие на перистальтику. Тримебутин стимули-

лирующее действие на моторные процессы в

рует также эвакуаторную функцию желудка.

ЖКТ, свидетельствуют о его широких возмож-

О коррекции нарушений электрической актив-

ностях при лечении функциональных нарушений

ности органов ЖКТ крыс при эксперименталь-

пищеварительной системы.

ной эндотоксемии путем введения тримебутина

Упомянем еще об одном из препаратов агони­

сообщают Н.С. Тропская и Т.С. Попова [18].

стов опиатных рецепторов – федотозине, явля-

Введение препарата животным в этих условиях

ющемся агонистом κ-рецепторов (молекулярная

расценивается как эффективное, что обусловлено

структура последних похожа на строение срав-

отсутствием патологических паттернов мотори-

нительно недавно идентифицированного рецеп-

ки, ускорением нормализации антродуоденальной

тора под названием «opioid receptor like», или

координации и быстрым восстановлением рас-

ORL1). Известно, что опиоиды, стимулирующие

пространения мигрирующего

миоэлектрического

κ-рецепторы, обладают противовоспалительной

комплекса из ДПК в тощую кишку. Кроме того,

активностью в основном путем высвобождения

в опытах на животных показано, что тримебутин

цитокинов [37]. Помимо противовоспалительного

снижает висцеральную чувствительность. Помимо

эффекта федотозин отличается определенными

этого он стимулирует выброс ряда гормонов

обезболивающими свойствами благодаря связи с

пищеварительной системы с

прокинетическим

периферическими нервными окончаниями аффе-

действием, что является еще одним механизмом

рентных волокон, входящих в состав n. vagus и

его влияния на моторику нижних отделов ЖКТ.

.RU

висцеральных нервных сплетений. Применяется

Клинические исследования подтвердили воз-

федотозин при лечении синдрома раздраженной

можности тримебутина влиять на моторику желу-

кишки, однако его использование ограничено.

дочно-кишечного тракта и участвовать в лечении

В Iнастоящее время ведутся работы по внед-

синдрома раздраженной кишки, диареи и т. д.

рению в клиническую практику антидиарейного

Действие тримебутина на моторную функцию

препарата, разработанного на основе эндогенного

ЖКТ изучалось у 20 больных язвенной болез-

ESTэнкефалина. Синтезированное средство представ-

-

нью желудка, при этом 10 из них принималиVляет собой

энкефалиноподобный

пентапептид,

ингибиторы протонной помпы (ИПП), а другие

взаимодействующий преимущественно с δ-рецеп-

W

10 – те же ингибиторы в сочетании с тримебути.M-

торами и

получивший

название

нифалатид.

ном. Через 8 нед терапии у больных, получавших

В экспериментальных условиях он демонстрирует

W

эффективность в лечении хронической диареи и

ИПП + тримебутин, отмечалось существенное

W

хорошую переносимость.

улучшение эвакуаторной и моторной функций

желудка. В группе пациентов, принимавших

только ИПП, значимых изменений этих показате-

Заключение

лей не наблюдалось [27]. В другом исследовании

зарегистрировано нормализующее влияние триме-

Итак, в клинической гастроэнтерологии

бутина на моторику сфинктера Одди. В рандоми-

используются как пептидные, так и непептид-

зированном исследовании, проведенном при учас-

ные лекарства, взаимодействующие с опиатными

тии 129 больных с функциональной диспепсией и

рецепторами. Можно ожидать, что уже в бли-

синдромом раздраженной кишки с преобладанием

жайшем будущем появятся новые лекарственные

диареи, была продемонстрирована отчетливая

средства – лиганды опиатных рецепторов, спо-

активность и эффективность препарата в ликви-

собные эффективно применяться при заболевани-

дации диареи и абдоминальной боли [38].

ях пищеварительной системы. В первую очередь,

Обезболивающий эффект, оказываемый три-

это относится к синтетическим селективным пеп-

мебутином, расценивался как один из важней-

тидным агонистам опиатных рецепторов, отлича-

ших для действия на висцеральные органы и

ющихся способностью избирательно и безопасно

объяснялся как периферический. Однако в пос-

воздействовать при той или иной патологии желу-

ледние годы появились сообщения о влиянии

дочно-кишечного тракта.

Список литературы

2.

Булгаков С.А. Даларгин в гастроэнтерологии. – М.,

1. Буглак Н.П., Богданов Н.Н., Лукаш С.Н. и др.

2008. – 49 с.

3.

Булгаков

С.А. Даларгин

в панкреатологии //

Рос.

Электрофорез даларгина – метод лечения дуоденаль-

журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. –

2009.

ных язв // Нейропептиды в экспериментальной и кли-

– Т. 19 (прил. 34). – С. 67.

нической практике. – М., 1986. – С. 23–29.

4.

Булгаков С.А. Синтетические опиоподобные пептиды

24

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2011

Лекции и обзоры

в лечении эрозивно-язвенных поражений

желудоч-

Ztschr. Physiol. Chem. – 1979. – N 360. – P. 1211–

но-кишечного тракта: Дис. ... д-ра мед. наук. – М.,

1216.

1988.

21.

Bueno L., Fioramonti J. Action of opiates on

5.

Булгаков С.А., Прописнова Е.П., Павлов С.А.

gastrointestinal function // Baillieres Clin. Gastroenterol.

Применение двойного слепого контроля для оценки

– 1988. – Vol 2, N 1. – P. 123–139.

эффективности даларгина в лечении язвенной болезни

22.

Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of

двенадцатиперстной кишки // Нейропептиды в экс-

action, effects on gastrointestinal function and clinical

периментальной и клинической практике. – М., 1986.

results // J. Int. Med. Res. – 1997. – Vol. 25, N 5.

– С. 17–19.

– P. 225–246.

6.

Булгаков С.А., Теплюк С.Г., Шаталов В.Н. и др.

23.

Fingl E., Freston J.W. Antidiarrhoeal agents and

Изучение действия эндорфинов на желудочную секре-

laxatives: changing concepts // Clin. Gastroenterol.

цию // Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

– 1979. – N 8. – P. 161–183.

– М., 1981. – С. 33–38.

24.

Goldstein A., Jowney L., Pal B.K. Sterospecific and non-

7.

Виноградов В.А., Полонский В.М. Фармакология

specific interactions of the morphine cogener levorphanol

нового пептидного противоязвенного препарата далар-

in subcellular fractions of mouse brain // Proc. Nat.

гина // Нейропептиды: их роль в физиологии и пато-

Acad. Sci. US. – 1971. – N 68. – P. 1742–1745.

логии: Тез. докл. – Томск, 1985. – С. 164.

25.

Heel R.C., Brogden R.N., Speight T.M. et al.

8.

Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов М.И.

Loperamide: a review of its pharmacological properties

Синтетические пептиды как лекарственные вещества

and therapeutic efficacy in diarrhea // Drugs. – 1978.

// Нейропептиды в экспериментальной и клинической

– N 15. – P. 33–52.

практике. – М., 1986. – С. 3–7.

26.

Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. et al.

9.

Георгадзе А.К., Пермяков Н.К., Пенин В.А. и др.

Identification of two related pentapeptides from the brain

Эффективность даларгина в комплексном лечении

with potent opiates agonist activity // Nature. – 1975.

больных с различными формами острого панкреатита

– N 258. – P. 577–579.

// Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии:

27.

Kamiya T., Nagao T., Andou T. et al. Effects of

Тез. докл. – Томск, 1985. – С. 167.

trimebutine maleate on gastric motility in patients with

10.

Гребенева Л.С., Максимова Н.Б., Авдеев В.Г. и др.

gastric ulcer // J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 33,

Влияние даларгина на рубцевание дуоденальных язв

N 6. – P. 823–827.

и некоторые функции желудка и двенадцатиперстной

28.

Konturek S.J., Tasler J., Cieszkowski M. et al.

кишки // Нейропептиды в экспериментальной и кли-

Comparison of metionine – enkephalin and morphin in

нической практике. – М., 1986. – С. 21–23.

the stimulation of gastric acid secretion in the dog //

11.

Коробов Н.В. Отечественные инновационные лекарс-

Gastroenterology. – 1980. – N 78. – P. 294–300.

твенные средства: место даларгина в лечении острого

29.

Konturek S.J., Tasler J., Schally A. et al. Enkephalin

I

панкреатита // Ведомости науч. центра экспертизы

EST

inhibits.RUthe release and action of secretin on pancreatic

средств мед. применения. – 2007. – № 4. – С. 93–

secretion // Gastroenterology. – 1979. – N 7. – P.

98.

1174–1178.

12.

Курзанов А.Н.,

Олейник

В.А.,

Виноградов

В.А.

V

30.

Morley J.E., Levine

A.S. Stress – induced eating

Влияние даларгина на панкреатическую секрецию //

is mediated through

endogenous opiates // Science.

Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. – 1986. – № 2. – С. 74–

– 1980. – N 209. – P. 1259–1261.

13.

76.

-

31.

Schulz R., Wüster M., Herz A. Supersensitivity to

Минушкин О.Н., Зверков И.В.,

Елизаветина Г А и

opioids following the

chronic blockade of endorphin

W

14.

др. Язвенная болезнь. – М., 1995. – 150 с.

.M

action by naloxone // Naunyn-Schmiedebergs Arch.

Пермяков Н.К.,

Титова

Г.П.,

Пенин В.А.

и др.

Pharmakol. – 1979. – N 306. – P. 93–98.

W

32.

Shabbazian A., Heinemann A., Schmidhamme H. et al.

Особенности морфологических изменений поджелудоч-

ной железы при экспериментальном панкреонекрозе

Involvement of kappa, but not delta – opioid receptors

под влиянием лечения даларгином // Нейропептиды:

in the peristaltic motor depression caused by endogenous

их роль в физиологии и патологии: Тез. докл. – Томск,

and exogenous opioids in the quinea piq intestine // Br.

15.

1985. – С. 104–105.

W

33.

J. Pharmacol. – 2002. – N 135. – P. 741–750.

Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды

Shea-Donohue P.T., Price R., Dubois A. The role of

опиатных рецепторов. – М.: Наука, 1983. – 270 с.

endogenous opiates in the gastric response to a water load

16.

Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. и др.

// Gastroenterology. – 1981. – N 80. – P. 1282.

Синтетический пептидный препарат даларгин в лече-

34.

Shee C.D., Pounder R. Loperamide, diphenoxylate and

нии язвенной болезни // Тер. арх. – 1987. – № 2.

codeine phosphate in chronic diarrhea // Br. Med. J.

– С. 44–48.

– 1980. – N 280 (6213). – P. 524.

17.

Стайн Л., Беллуци Д. Эндорфины мозга и ощущение

35.

Sosa R.P., McKnight A.T., Hughes J. et al. Incorporation

хорошего самочувствия: психобиологическая гипотеза

of labeled amino acids into enkephalins // FEBS Lett.

// Эндорфины. – М.: Мир, 1981. – С. 294–307.

– 1977. – N 84. – P. 195 – 198.

18.

Тропская Н.С., Попова Т.С. Тримебутин в коррекции

36.

Terenius L., Wahlstrom A. Inhibitors of narcotic

нарушений электрической активности органов ЖКТ

receptor binding in brain extracts and cerebrospinal

при экспериментальной эндотоксемии // Рос. журн.

fluids // Acta Pharmacol. Toxicol. – 1974. – N 35.

гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19,

– P. 55–57.

№ 2. – С. 37–42.

37.

Walker J.S. Ant-inflammatory effects of opioids //

19.

Ярыгин К.Н., Шитин А.Г.,

Полонский

В.М. и

Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – N 521. – P. 148–160.

др. Влияние периферического введения даларгина на

38.

Zhong Y.Q., Zhu J., Guo J.N. et al. A randomized and

активность орнитиндекарбоксилазы в слизистой две-

case-control clinical study on trimebutine maleate in

надцатиперстной кишки крыс с экспериментальными

treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-

дуоденальными язвами // Бюлл. АМН СССР. – 1986.

dominant irritable bowel syndrome // Zhonghua Nei Ke

– № 2. – С. 76–78.

Za Zhi – 2007. – Vol. 46, N 11. – P. 899–902.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

25

Лекции и обзоры

1, 2011

Цель обзора. Показать значение нарушений

RU

The aim of review. To demonstrate value of dis-

холинергической иннервации в патогенезе синдро-

orders of cholinergic innervation in pathogenesis of

I

ма раздраженного кишечника (СРК).

EST

irritable.bowel syndrome (IBS).

Основные положения. Важное место в регуля-

Original positions. The important place in regula-

ции функций желудочно-кишечного тракта прина-

tion of gastro-intestinal tract functions belongs not only

длежит не только М-, но и N-рецепторам, локализо-

to M-, but also to N-receptors localized in enteral plexus

ванным в ганглиях энтерального сплетения, а также

ganglions and on presynaptic endings of cholinergic

на пресинаптических окончаниях холинергических-V

motor neurones. Acetylcholine is the universal media-

двигательных нейронов. Ацетилхолин – универсаль-

tor which is intimately interacts with other mediators

ный медиатор, который тесно вовлечен во взаимо.M-

regulating intestinal functions. The role of disorders of

действие с другими медиаторами, регулирующими

cholinergic innervation in pathogenesis of IBS is actively

W

функции кишечника. Роль нарушений холинергиW

-

investigated by now.

ческой иннервации в патогенезе СРК продолжает

Experimental data allow to assume, that «subclinical

активно изучаться.

inflammation» within intestinal wall at IBS, disturbances

Данные экспериментов позволяютW предполо-

of peristaltic activity and hyperalgesia, are related to

жить, что в формировании «субклинического воспа-

altered response of immune and smooth-muscle cells

ления» в кишечной стенке при CРК, возникновении

to acetylcholine stimulation.

нарушений перистальтической активности и гипер­

Conclusion. Acetylcholine represents the major

алгезии играет роль измененный ответ иммунных

mediator regulating motor and secretory function of

и гладкомышечных клеток в ответ на стимуляцию

intestine. Change of acetylcholine metabolism of has

ацетилхолином.

immediate value in pathogenesis of IBS. The agents,

Заключение. Ацетилхолин представляет собой

influencing cholinergic receptors, are one of basic

важнейший медиатор, регулирующий двигатель-

resources of modern pharmaceutical therapy of irritable

ную и секреторную функцию кишечника. Изменение

bowel syndrome.

обмена ацетилхолина играет непосредственную

Key words: irritable bowel syndrome, acetylcho-

роль в патогенезе синдрома раздраженного кишеч-

line, cholinoblockers, hyoscine butylbromide.

ника. Применение препаратов, воздействующие на

холинергические рецепторы, являются одними из

основных средств современной медикаментозной

терапии синдрома раздраженного кишечника.

Ключевые слова: синдром раздраженного

кишечника, ацетилхолин, холиноблокаторы, гиос-

цина бутилбромид.

26

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1,

2011

Лекции и обзоры

основным механизмам, лежащим в основе

возбуждающие рецепторы 5-HT1P, 5-HT3, 5-HT4.

клинических проявлений синдрома раз-

Местные рефлекторные цепи способны самостоя-

Кдраженного кишечника (СРК), относят-

тельно регулировать функции кишечника, даже

ся

изменения

висцеральной

чувствительности

в отсутствие нисходящих влияний со стороны

(гипералгезия), моторики и секреции. Феномен

ЦНС. Сигналом к высвобождению серотонина

гипералгезии (снижение порога болевой чувстви-

из энтерохромаффинных клеток служит механи-

тельности в ответ на физиологическое растяжение

ческая или химическая стимуляция рецепторов

стенки кишечника) имеет не только клиническое

слизистой оболочки.

значение, но и используется как диагностический

В желудочно-кишечном тракте рефлексы,

маркёр СРК [3, 4, 8]. В качестве непосредствен-

опосредованные серотонином, тесно связаны с

ных причин нарушений моторики, секреции и

обменом ацетилхолина.

висцеральной гипералгезии рассматривают изме-

Рецепторы 5-HT1P расположены на окончаниях

нение обмена медиаторов, регулирующих поток

первичных возбуждающих нейронов в подслизис-

входящих болевых стимулов в центральной

том сплетении, инициирующих различные перис-

нервной системе (ЦНС), – эндогенных опиои-

тальтические и секреторные ответы. Активность

дов, серотонина, тахикининов и др., повышенную

этих нейронов и их рецепторов меняется под вли-

восприимчивость к гастроинтестинальным гормо-

янием сигналов, поступающих из спинного мозга,

нам (вазоинтестинальному пептиду, мотилину)

а также различных воспалительных медиаторов.

и гиперпродукцию в кишечнике биологически

5-HT4 расположены на пресинаптических окон-

активных нейротропных веществ [3, 4, 6, 8].

чаниях афферентных нервов послизистого сплете-

При попытке математического моделирова-

ния; при стимуляции этих рецепторов происходит

ния нейрохимических процессов, опосредующих

высвобождение ацетилхолина и пептида, ассоции-

висцеральную гипералгезию, определенных прак-

рованного с геном кальцитонина. Эти медиаторы

тически

значимых результатов не достигнуто.

.RU

возбуждают вставочные нейроны энтерального

В математическую модель были заложены деталь-

нервного сплетения, затем следуют выброс аце-

ные параметры первичных чувствительных ней-

тилхолина и вещества Р из моторных нейронов

ронов, интернейронов, интерстициальных клеток

и сокращениеI

гладкой мускулатуры. Таким обра-

Кахаля, мотонейронов, гладкомышечных элемен-

зом, влияние рецепторов 5-HT4 можно охаракте-

тов и электрохимические взаимодействия между

ризовать как «прокинетическое». Агонисты 5-HT4,

ними. Изучался вклад в восприятие боли медиа-

ESTспособствующие высвобождению ацетилхолина за

-

торов ацетилхолина, серотонина, норадреналина,Vсчет стимуляции 5-HT4 (цисаприд, мосаприд,

N-метил-d-аспартата,альфа-аминометилизоксазол­

рензаприд, тегасерод), предложено применять в

W

пропионовой кислоты и их рецепторов. Согласно.M

качестве прокинетиков.

полученным результатам, все медиаторы вносили

5-HT3 расположены на нейронах межмышеч-

важный вклад

в регуляцию

W

ного сплетения и на афферентных окончаниях

болевой чувстви-

W

блуждающего и спинномозговых нервов. Принято

тельности и перистальтики. Исследователи были

вынуждены признать, что математическая модель

считать, что рецепторы этого типа играют роль в

не способна отразить сложный процесс ноцицеп-

передаче в ЦНС разнообразных болевых и небо-

ции и не дает дополнительной информации по

левых ощущений (примером последних может

сравнению с исследованиями in vitro и in vivo

выступать тошнота), в том числе в формирова-

[25].

нии висцеральной гипералгезии. Для лечения

В основе таких симптомов заболеваний кишеч-

функциональной абдоминальной боли применя-

ника, как диарея, схваткообразная боль в живо-

ют антагонисты 5-HT3 – рензаприд, алосетрон,

те, тенезмы, императивные позывы на дефека-

рамосетрон, действующие на периферическом и

цию лежат большие пропульсивные сокращения

центральном уровнях.

[32, 33].

На интенсивность серотонинергической пере-

Связь

обмена серотонина

и ацетилхолина

дачи импульсов в слизистой оболочке и энте-

в стенке

кишечника. 5-гидрокситриптамину

ральном нервном сплетении и соответственно на

(5-HT), или серотонину, отводится роль едва ли

передачу холинергических стимулов при заболе-

не самого важного регулятора функций желудоч-

ваниях кишечника влияет активность трансмемб-

но-кишечного тракта (ЖКТ) как на автономном

ранного транспортера серотонина (SERT) [17].

уровне, так и со стороны ЦНС. В количественном

В регуляции больших пропульсивных сокра-

отношении это подчеркивает тот факт, что в стен-

щений принимают участие также тахикинины

ке ЖКТ обнаруживается 95% всех запасов серо-

и каннабиноиды, которые опосредуют свое дей­

тонина: 90% содержится в гранулах энтерохром­

ствие на гладкомышечные клетки циркулярного

аффинных клеток, 10% – в нейронах кишечных

слоя через холинергические нервы [15, 19, 33].

сплетений. Серотонин рассматривается прежде

Ацетилхолин – медиатор, без которого сокра-

всего как медиатор местного перистальтическо-

тительная и секреторная активность кишечника

го

рефлекса, при этом основную роль играют

была бы практически невозможной. Тесная вов-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

27

Лекции и обзоры

1, 2011

леченность ацетилхолина в реализацию основных

воспалительных медиаторов в кишечной стенке

функций кишечника и его взаимодействие с

и повышение кишечной проницаемости, что, оче-

другими медиаторами лежит в основе продолжа-

видно, играет роль в патогенезе боли и наруше-

ющихся научных исследований по изучению роли

ний стула [10, 14, 28, 30, 37].

ацетилхолина в патогенезе СРК.

Механизмы расстройств моторики при пост­

Ацетилхолиновые

рецепторы

кишечника

инфекционном СРК на клеточном уровне оста-

представлены преимущественно

мускариновыми

ются неясными. В исследовании на грызунах, у

рецепторами 3-го типа (М3) и ганглионарными

которых воспроизводилось воспаление в период

никотиновыми рецепторами (N). М3-рецепторы

новорожденности и во взрослом состоянии, была

широко представлены также в других перифери-

поставлена задача подтвердить гипотезу «плас-

ческих тканях и ЦНС. Центральные M3-рецеп-

тичности генов», вызывающей изменение возбу-

торы участвуют в регуляции высвобождения

димости

циркулярных

гладкомышечных

клеток

нейротрансмиттеров, температуры тела, аппети-

кишечника. Состояние ткани оценивалось спустя

та. Возбуждение периферических М3-рецепторов

7 дней (ближайший период) и 6–8 нед (отдален-

вызывает сокращение гладкомышечных клеток,

ный период) после индукции воспаления.

секрецию

желез, снижение сосудистого

тону-

Активное воспаление в период новорожден-

са, миоз. Внутриклеточная передача сигнала от

ности приводило к формированию гиперреак-

М3-рецепторов опосредована G-белками и фос-

тивности гладкомышечных клеток в ответ на

фолипазой С [20, 30]. Тот факт, что СРК чаще

действие ацетилхолина в отдаленном периоде;

встречается у женщин, можно объяснить влия-

воспаление в период новорожденности сопро-

нием эстрогенов на активность внутриклеточных

вождалось повышением уровня норадреналина в

медиаторов передачи сигнала от ацетилхолиново-

плазме и вазоактивного интестинального пептида

го рецептора [18].

в собственной пластинке. Этот процесс во взрос-

Существенную роль в регуляции функций

.RU

лом периоде также приводил к формированию

ЖКТ играют не только М-, но и N-рецепторы,

гиперреактивности гладких миоцитов, отчасти

расположенные в ганглиях энтерального сплете-

регрессировавшей в отдаленном периоде. Слабо

ния, а также локализованные пресинаптически на

и умеренноI

выраженное воспаление не оказывало

холинергических окончаниях двигательных ней-

влияния на новорожденных грызунов, но вызыва-

ронов. Возбуждение пресинаптических рецепто-

ло гиперреактивность в ответ на воздействие аце-

ров усиливает высвобождение ацетилхолина, что

ESTтилхолина у взрослых, в дальнейшем постепенно

-

рассматривается как «гарантийный механизм» вVполностью

разрешавшуюся. Гиперреактивность

стратегически важных местах, таких как нервно-

на ацетилхолин

характеризовалась нарастанием

W

мышечный контакт. Ганглиоблокаторы и

.антиM-

скорости пассажа по толстой кишке, частоты

депрессанты снижают

функциональную

актив-

дефекаций, повышением скорости транскрипции

W

ключевых

клеточных

сигнальных белков, сти-

ность пресинаптических никотиновых рецепторов

W

мулирующих поступление кальция и активность

энтерального нервного сплетения и подавляют

перистальтическую активность кишечника [24].

сократительных белков. У взрослых животных

В экспериментах на животных изучалось вли-

экспериментальное воспаление

сопровождалось

яние ацетилхолина на сократительную активность

классическим воспалительным ответом, который

толстой кишки. При воздействии медиатора отме-

отсутствовал у новорожденных.

чалось нарастание высокоамплитудных, перис-

Авторы пришли к выводу, что в условиях

тальтических сокращений. Добавление ганглио­

активного воспаления при условии незрелости

блокатора превращало эти сокращения в слабые,

иммунной системы и в состоянии стресса фор-

в фазические [11].

мируется

измененная

транскрипция

ключевых

Важное

значение

ацетилхолина

в патогене-

клеточных белков – регуляторов возбудимости и

зе симптомов CРК и других кишечных рас-

сократимости циркулярного мышечного слоя тол-

стройств подчеркивается клиническими данными.

стой кишки под действием ацетилхолина [13].

Например, антидепрессанты с антихолинерги-

В одной из работ на крысах с врожденным

ческим потенциалом зарекомендовали себя как

отсутствием мастоцитов (Ws/Ws) и в контроль-

эффективные средства в купировании боли и

ной группе (+/+) изучалась роль тучных клеток

диареи. Селективные агонисты 5-HT4-рецепторов

в развитии постинфекционного СРК, в частности

(цисаприд, мосаприд) способствуют высвобожде-

в «ремоделировании» холинергических и пеп-

нию ацетихолина из нейронов кишечного нервно-

тидергических нейротрансмиттеров в

условиях

го сплетения и таким образом проявляют свойства

острого стресса (преходящая кишечная инвазия

весьма эффективных прокинетиков [9, 36].

с помощью заражения Trichinella spiralis). На

Воспалительные

медиаторы

и

изменение

100-й день в течение 2 ч крысы подвергались

обмена ацетилхолина. Показано, что при пост­

острому температурному стрессу. Оценивались

инфекционном СРК в отдаленном периоде после

образцы терминальной части подвздошной кишки

инфекции

отмечаются

увеличение

содержания

(гистологическое

исследование,

подсчет

числа

28

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1,

2011

Лекции и обзоры

тучных

клеток,

анализ содержания IL-1-beta,

никающим через гематоэнцефалический барьер.

IL-10). У крыс с сохраненными тучными клет-

Сферы применения антагонистов M3-рецепторов

ками наблюдался дисбаланс между содержанием

включают лечение гиперактивного мочевого пузы-

ацетилхолина и субстанции Р, а также признаки

ря, бронхиальной обструкции, спастической боли

иммунного воспаления низких градаций [23].

при заболеваниях ЖКТ, мочевыводящих путей.

Выдвинуто предположение, что на содержание

Селективность в отношении М3-рецепторов поз-

провоспалительных цитокинов в стенке кишечни-

воляет избежать нежелательного действия на цен-

ка при CРК может, в свою очередь, оказывать

тральные М1-рецепторы (когнитивные расстройс-

влияние

холинергическая

система

кишечника,

тва) и сердечные M2-рецепторы (тахиаритмия).

в частности

функциональное

состояние муска-

Среди современных

холиноблокаторов этим

риновых рецепторов. В работе американских

фармакокинетическим параметрам в наибольшей

авторов изучался уровень продукции гормона

степени отвечает гиосцина бутилбромид (буско-

роста и цитокинов IL-6, IL-8, IL-10 у пациентов

пан). Препарат, представляющий собой четвер-

с СРК и в группах контроля (здоровые доб-

тичное

аммониевое производное

растительного

ровольцы и пациенты с депрессией). Секреция

алкалоида скополамина [1, 2, 35], является кон-

этих биологически активных веществ оценивалась

курентным блокатором М3-рецепторов. Показано,

также

после

стимуляции

антихолинэстеразным

что он проявляет также свойства неконкурентного

средством пиридостигмином и антагонистом мус-

блокатора никотиновых рецепторов в той же кон-

кариновых рецепторов проциклидином. Исходный

центрации, в которой подавляет мускариновые

уровень провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8

рецепторы [38].

оказался достоверно выше при СРК (р<0,01).

Степень абсорбции гиосцина бутилбромида из

Пиридостигмин

стимулировал высвобождение

ЖКТ при приеме внутрь составляет 8–10%. Такой

IL-6 и

гормона

роста, но

не

IL-8

и IL-10; его

уровень абсорбции обеспечивает преимущественно

действие оказалось заметно более выраженным

.RU

местное действие и существенно снижает вероят-

в группе больных с СРК. Уровень IL-6 после

ность влияния препарата на другие перифериче­

введения пиридостигмина существенно коррели-

ские ткани (экзокринные железы, зрачок и др.).

ровал с выраженностью клинических проявлений

СродствоI

бускопана к N-холинорецепторам

СРК (р<0,01). Проциклидин блокировал высво-

при условии низкой степени абсорбции из кишеч-

бождение IL-6 [16].

ника обеспечивает местный ганглиоблокирующий

Применение антихолинергических препаратов

ESTэффект

–

на

уровне

нейронов

энтерального

-

в лечении СРК.

Антихолинергические препаратыVсплетения, что усиливает его спазмолитическое и

и средства прокинетического действия входят в

антисекреторное действие [38].

W

разряд основных средств лечения CРК. Помимо.M

Особое

молекулярное

строение

гиосцина

нормализации перистальтики блокаторы мускари-

бутилбромида позволяет действующему веществу

W

накапливаться в стенке ЖКТ, преимущественно в

новых рецепторов проявляют отчетливый аналь-

гетический эффект [25, 26].

W

местах спазма [1, 2, 35].

В медицине с древних времен применяются

Хотя с 1960-х годов бускопан применяется в

препараты растительного происхождения, ока-

качестве спазмолитика, треть врачей из Европы и

зывающие лечебное действие при заболеваниях

США, по данным маркетингового исследования,

кишечника. В современных условиях показано,

назначают его при СРК для купирования болево-

что основные эффекты растительных препа-

го синдрома [7]. Эффективность препарата в уст-

ратов обусловлены именно холинолитически-

ранении боли при СРК и других заболеваниях,

ми свойствами. Швейцарские специалисты по

протекающих со спастической болью, подтверж-

фитотерапии, которые изучали биохимические

дена в ряде клинических исследований.

аспекты

действия комбинированного препарата

В 1976 г. A. Miyoshi представил результаты

растительного происхождения STW 5 (Iberogast),

двойного слепого плацебоконтролируемого иссле-

подчеркивают, что его благоприятное влияние

дования гиосцина бутилбромида в лечении спас-

на устранение симптомов неязвенной диспепсии

тической абдоминальной боли. Препарат оказался

и СРК в большой степени обусловлено блока-

эффективным в 60,8% случаев, плацебо – в 40,8%

дой М3-рецепторов желудочно-кишечного тракта

(различие статистически достоверно) [27].

[31]. Масло перечной мяты обладает доказан-

В 2000 г. опубликован систематический обзор

ной эффективностью в лечении спастической

рандомизированных контролируемых исследова-

боли в животе и нормализации стула при CРК.

ний лекарственных методов лечения СРК, в кото-

Лечебный потенциал мяты во многом связан с ее

ром сделано заключение, что назначение гиосци-

антихолинергическим действием.

на бутилбромида в комбинации с лоразепамом и

Во избежание нежелательных реакций предпоч-

объемным слабительным (Ispaghula) приводит к

тение отдается антихолинергическим препаратам с

достоверному улучшению течения болезни [21].

наиболее

высоким сродством

к М3-рецепторам,

По данным мета-анализа Т. Poynard и соавт.,

с низкой степенью системной абсорбции, не про-

опубликованным

в 2001

г.,

лечение

СРК гио­

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

29

Лекции и обзоры

1, 2011

сцина бутилбромидом в дозе 30–40 мг/сут на

вой чувствительности у 65% пациентов. В случа-

протяжении 4 нед по эффективности достоверно

ях преобладания запоров более эффективными

превышает плацебо и при этом не отличается по

оказались блокаторы натриевых каналов (купи-

переносимости.

рование болевого синдрома в 65%, нормализация

В 2007 г. вышел в свет обзор G.N. Tytgat,

порога восприятия боли в 50% случаев), а при

в котором изложены фундаментальные сведе-

СРК с преобладанием боли и метеоризма – бло-

ния о клинической фармакологии, клинической

каторы кальциевых каналов (устранение боли у

эффективности, безопасности и режиме дозирова-

40%, нормализация болевого порога у 55% боль-

ния гиосцина бутилбромида. Проанализированы

ных). Достоверного влияния на частоту стула и

результаты 10 плацебоконтролируемых исследо-

метеоризм не отмечено. Таким образом, назначе-

ваний эффективности и безопасности препарата

ние спазмолитических препаратов способствовало

в лечении спастической боли в животе при раз-

уменьшению висцеральной чувствительности при

личных заболеваниях – СРК, язвенной болезни

различных вариантах СРК, а холинолитик (гиос-

желудка, гастропатии и некоторых других (участ­

цина бутилбромид) оказался наиболее эффектив-

вовали 3699 человек). В некоторых исследова-

ным в лечении СРК с диареей [5].

ниях гиосцин назначали в сочетании с парацета-

Обезболивающее действие гиосцина бутилбро-

молом, амитриптиллином, лоразепамом. В целом

мида ярко продемонстрировано в слепом плацебо-

гиосцин бутилбромид обеспечивал обезболивание

контролированном исследовании с участием более

достоверно чаще плацебо. При недостаточном

1500 больных, результаты которого опубликованы

эффекте монотерапии гиосцином в дозе 30 мг/сут

в 2006 г. В данной работе была поставлена цель:

можно ожидать улучшения результата в случае

у пациентов с рецидивирующими схваткообраз-

добавления парацетамола в дозе 1500 мг/сут. По

ными болями в животе сравнить эффективность

данным приведенных наблюдений переносимость

и переносимость гиосцина бутилбромида при

гиосцина не отличалась от плацебо, а развитие

.RU

пероральном приеме в дозе 10 мг 3 раза в день,

побочных действий наблюдалось очень редко,

парацетамола в дозе 500 мг 3 раза в день и их

что подтверждается также результатами пост-

комбинации с плацебо. В другое исследование

маркетингового анализа [32]. Установлено, что

включеноI 1935 больных, которым в течение 1 нед

гиосцина бутилбромид оказывает двоякое лечеб-

проводилось лечение гиосцина бутилбромидом и

ное действие: подавляет моторику

кишечника

плацебо (период run-in). В дальнейшем больные,

(за счет блокады

мускариновых рецепторов)

ESTу которых сохранялись боли (n=1644), были раз-

-

и уменьшает восприятие боли (за счет блокадыVделены на 4 группы соответственно назначенной

передачи импульсов на уровне нервных ганглиев)

терапии: гиосцин (n=416), парацетамол (n=406),

W

[32, 35].

.M

гиосцин + парацетамол (n=407), плацебо (n=415).

В современной

гастроэнтерологии

сложилась

Продолжительность лечения составила 3 нед, еже-

W

недельно проводился анализ выраженности боли

концепция, согласно которой своевременное

W

и частоты рецидивов на основании субъективной

назначение спазмолитиков при СРК способствует

профилактике формирования нейрогенного вос-

оценки пациентами. Согласно полученным резуль-

паления и хронической боли за счет уменьшения

татам, в группах активного лечения наблюдалось

потока болевых импульсов в ЦНС. Весьма инте-

достоверное уменьшение выраженности боли по

ресны результаты исследования российских вра-

сравнению с плацебо (р<0,0001) и частоты ее

чей, которые изучали влияние на висцеральную

рецидивов по сравнению с плацебо (р<0,0001).

чувствительность спазмолитиков различных фар-

К 3-й неделе терапии обезболивающий эффект

макологических групп. В работе приняли участие

гиосцина сравнялся с эффектом парацетамола,

180 пациентов, страдающих СРК. Больные были

что свидетельствует о его самостоятельном аналь-

разделены на подгруппы, получавшие гиосцина

гетическом потенциале (по-видимому, за счет пер-

бутилбромид в дозе 60 мг/сут или мебеверин

вичного спазмолитического действия), который

400 мг/сут, или пинаверия бромид 300 мг/сут.

проявляется спустя опредаленный промежуток

Продолжительность лечения составила 2 нед.

времени [29].

Интенсивность боли в животе оценивали с

Продолжаются разработки новых высокоселек-

помощью визуально-аналоговой шкалы, порог

тивных М3-холиноблокаторов. Последняя генера-

восприятия боли – с помощью баллоно-дилатаци-

ция представлена замифенацином, рифенацином,

онного теста. При СРК с преобладанием диареи

препаратом YM-905, проходящими различные

холинолитик полностью устранил боль у 70%

фазы клинических испытаний [12, 22].

больных и привел к нормализации порога боле-

30

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru