6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (64)

1, 2011

Лекции и обзоры

Цель обзора. Обсуждение особенностей тече-

.RU

The aim of review. To discuss features of course

ния хронической инфекции вирусом гепатита С у

I

of chronic hepatitis C virus infection at elderly, efficacy

пожилых, эффективности и безопасности противо-

EST

and safety of antiviral treatment of patients of this age

вирусного лечения пациентов данной возрастной

group.

группы.

V

Original positions. In every day clinical practice

Основные положения. В повседневной клини-

elderly patients with chronic hepatitis C are extremely

ческой практике пациенты пожилого возраста с хро

rarely considered as candidates for antiviral treatment.

.M

Such therapeutic tacticsis is not always justified. At

ническим гепатитом С крайне редко рассматрива-

ются как кандидаты для противовирусного лечения.

patients in the age of 65 and over chronic hepatitis C

W

has more severe course, than at young patients, with

Такая терапевтическая тактика не всегда оправда-

на. У лиц в возрасте 65 лет и старше хронический

more rapid progression of fibrosis and low level of

гепатит С протекает тяжелее, чем у молодых паци-

alanine transaminase. Due to this liver cirrhosis (LC)

W

ентов, с более быстрым прогрессированиемW

фиб-

at elderly patients is more frequent, than at younger

роза и низким уровнем аланинаминотрансферазы.

subjects. In series of studies it was demonstrated, that

Вследствие таких особенностей цирроз печени (ЦП)

elderly age is independent risk factor of development of

у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у

both LC, and hepatocellular carcinoma.

более молодых. В ряде исследований показано, что

Expediency of prescription of antiviral therapy to

пожилой возраст является независимым фактором

elderly patients should be solved individually, taking into

риска формирования не только ЦП, но и гепатоцел-

account patient’s activity and quality of life. To assess

люлярной карциномы.

the stage of disease and degree of fibrosis methods,

Вопрос о целесообразности назначения проти-

alternative to liver biopsy, are preferable. Before onset

вовирусной терапии пожилым пациентам необходи-

of treatment, additional investigation to establish sever-

мо решать индивидуально, учитывая их активность

ity of concomitant diseases and risk of their complica-

и качество жизни. Для определения стадии забо-

tions should be carried out.

левания и степени фиброза предпочтительно при-

One of the basic problems during antiviral therapy

менение методов, альтернативных биопсии печени.

is development of ribavirin-induced anemia that is

Перед началом лечения необходимо проведение

especially dangerous at patients with cardio-vascular

дополнительного обследования, направленного на

diseases. This complication requires careful monitoring

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

11

Лекции и обзоры

1, 2011

ожилые пациенты крайне редко включа-

.RU

возрасте старше 65 лет чаще, чем у молодых,

ются в масштабные клинические исследо-

наблюдались мостовидные некрозы. Кроме того,

Пвания по изучению гепатита С ввиду осо-

в даннойI

возрастной группе HCV-инфекция

бенностей течения хронической HCV-инфекции,

чаще диагностировалась в связи с возникшими

большого количества сопутствующих заболева-

осложнениями. У тех пациентов (35 751), кому

ний, высокой вероятности возникновения побоч-

ESTбиопсия печени не выполнялась, для оцен-

-

ных эффектов, в связи со спецификой фармако

Vки степени фиброза использовался Fibrotest-

кинетики и фармакодинамики лечебных средств.

Fibrosure/Acti-Test (FT-AT). При этом больные

W

Отсутствие опыта в применении препаратов.у Mлиц

были разделены на 3 возрастные группы: старше

данной возрастной группы приводит к тому, что

80 лет, 65–80 лет и моложе 65 лет. Среди паци-

W

ентов старше 80 лет цирроз был обнаружен в

в повседневной практике клиницисты избегают

W

58% случаев, в возрастной группе от 65 до 80

назначения противовирусной терапии (ПВТ)

лицам старше 65 лет, даже при отсутствии явных

лет – в 37%, в группе моложе 65 лет – в 14%.

противопоказаний.

Кроме того, обращало на себя внимание, что у

Исследования, посвященные изучению естес-

пожилых пациентов реже отмечалось повышение

твенного течения хронической HCV-инфекции,

уровня сывороточных трансаминаз – аланин­

показали, что цирроз печени (ЦП) в исходе хро-

аминотрансферазы (АлАТ) и аспартатами-

нического гепатита С (ХГ С) достоверно чаще

нотрансферазы (АсАТ) [30].

диагностируется в пожилом возрасте. Данный

В исследовании T. Poynard и соавт., вклю-

факт служит обоснованием для детального изу-

чавшем 2235 пациентов, изучались

особеннос-

чения течения ХГ С и разработки четких тера-

ти естественного прогрессирования

печеночного

певтических стратегий у лиц пожилого возраста

фиброза при гепатите С. В числе потенциальных

независимо от сроков инфицирования.

факторов, влияющих на этот процесс, рассмат-

Особенности течения ХГ С у пожилых паци-

ривался возраст больного в момент выполнения

ентов. В повседневной клинической практике

биопсии печени и возраст на момент диагностиро-

необходимо учитывать, что течение хронической

вания инфекции. Всем пациентам было выполне-

инфекции вирусом гепатита С в пожилом возрасте

но гистологическое исследование ткани печени с

имеет определенные особенности. Значительная

оценкой изменений по шкале METAVIR. Возраст

часть таких больных была инфицирована в юном

старше 40 лет был признан одним из независи-

возрасте. Это означает, что до момента настояще-

мых факторов риска прогрессирования фиброза

го обследования прошло несколько десятилетий –

наряду с

ежедневным употреблением алкоголя

время, достаточное для формирования ЦП.

(в дозе 50 г чистого этанола и более) и мужским

Исследование, проведенное французскими

полом. Длительность инфекции, достаточная для

учеными с участием 37 920 пациентов, показа-

развития цирроза, составила 30 лет независимо от

ло, что по результатам биопсии печени у лиц в

генотипа вируса [19] – рис. 1.

12

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2011

Лекции и обзоры

В

другом исследовании изучались

пациен-

тальность тесно связаны с возрастом больного и

ты, инфицированные вирусом гепатита С при

выраженностью портальной гипертензии [7].

гемотрансфузиях. Ретроспективный анализ пока-

Таким образом, у лиц в возрасте 65 лет и стар-

зал, что для инфицированных в возрасте от 21

ше, как у тех, кто был инфицирован в юности,

года до 30 лет время развития цирроза составило

так и у недавно инфицированных, хронический

33 года, а для инфицированных в возрасте стар-

гепатит С протекает тяжелее, чем у молодых

ше 40 – 16 лет [16].

.RU

пациентов, с более быстрым прогрессированием

Патологические механизмы, лежащие в основе

фиброза и низким уровнем АлАТ. Вследствие

быстрого прогрессирования заболевания у пожи-

таких особенностей течения ХГ С цирроз у пожи-

лых пациентов, недостаточно изучены, однако

лых Iбольных наблюдается чаще. Кроме того,

предполагается, что определенную роль в этом

пожилой возраст является одним из независимых

играют повышение чувствительности к оксидатив-

факторов риска формирования первичного рака

ному стрессу, уменьшение печеночного кровотока

ESTпечени [2, 31].

-

и снижение функциональной активности мито

V

Противовирусная терапия хронического гепа-

хондрий [21].

W

тита С у лиц пожилого возраста. При обсуж-

Как известно, риск развития гепатоцеллюляр.M-

дении проблемы назначения противовирусного

ной карциномы (ГЦК) возрастает соответственно

лечения пожилым пациентам возникает большое

W

количество вопросов, касающихся определения

длительности инфицирования вирусом гепати-

та С.

Согласно

W

среднее

показаний и противопоказаний к нему, побочных

данным литературы,

время от момента инфицирования до развития

эффектов и терапевтической тактики при наличии

первичного рака печени также составляет около

сопутствующих заболеваний.

30 лет. Причем с возрастом риск формирования

В ходе исследований, посвященных изучению

ГЦК значительно возрастает, что, вероятно, свя-

терапевтических стратегий при гепатите С, обыч-

зано как с длительностью инфицирования, так и

но анализировались группы больных в возрасте

с возрастными особенностями способности к ре-

от 18 до 70 лет. Лица старше 70 лет в исследо-

парации ДНК [1, 4].

вания не включались, однако однозначных аргу-

В течение 10 лет (1987–1997) 416 пациентов с

ментов в пользу отказа от лечения всех пациентов

циррозом печени вирусной HCV-этиологии клас-

данной возрастной группы не существует.

са А по Child–Pugh наблюдались в двух центрах

Вопрос о целесообразности назначения ПВТ

Парижа. Конечной точкой наблюдения считалась

пожилым больным необходимо решать индивиду-

либо дата окончания исследования, либо смерть

ально, учитывая активность пациента и качество

больного. Из 416 пациентов у 60 развилась ГЦК

его жизни. Перед назначением лечения следует

с частотой 13,4% за 5 лет, 83 больных умерли

определить стадию заболевания, степень фиброза

(включая 34 пациента с ГЦК) – 15,3% за 5 лет.

и гистологической активности, тяжесть сопутс-

Мультивариантный анализ показал, что риск раз-

твующих заболеваний, риск их осложнения,

вития ГЦК ассоциируется с возрастом, степенью

ставящие под сомнение целесообразность и безо-

портальной гипертензии, мужским полом, тромбо-

пасность проведения ПВТ, оценить вероятность

цитопенией, гипербилирубинемией. Для смерти,

ее побочных эффектов.

не связанной с развитием ГЦК, факторами риска

Определение показаний. «Золотым» стандар-

также служили возраст, варикозное расширение

том установления стадии заболевания, степени

вен пищевода, уровень тромбоцитов и альбумина.

фиброза и индекса гистологической активности

Из этого следует,

что заболеваемость ГЦК и ле-

до настоящего времени остается биопсия печени,

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

13

Лекции и обзоры

1,

2011

проведение которой не всегда безопасно у пожи-

является обратимая рибавирин-индуцированная

лых людей. В качестве альтернативы могут быть

гемолитическая анемия, риск развития которой с

использованы фибротест и актитест, оцениваю-

возрастом увеличивается [24, 26, 29]. Уменьшение

щие соотношение нескольких лабораторных пока-

дозы рибавирина рекомендуется при падении

зателей – альфа-2 макроглобулин, гаптоглобин,

уровня гемоглобина ниже 100 г/л, прекращение

гамма-глутамилтранспептидаза, общий билиру-

приема – при снижении его уровня ниже 85 г/л

бин, аполипопротеин, учитываются также возраст

[8, 9]. В одном из исследований количество паци-

и пол пациента. Вместе с тем надо иметь в виду,

ентов, которым было показано снижение дозы

что в исследования, сравнивавшие чувствитель-

рибавирина из-за развития анемии составило 38%

ность данных лабораторных тестов и биопсию

в группе старше 50 лет по сравнению с 21% в

печени, пожилые пациенты не включались [20].

группе моложе 50 лет.

Другой альтернативой биопсии может служить

Противовирусная терапия у пациентов с

неинвазивный и безопасный метод – эластогра-

кардиологической патологией. Прямое токсичес-

фия [6].

кое воздействие компонентов

противовирусной

Противопоказания к терапии. Противопока­

терапии интерферона и рибавирина наблюдает-

заниями к ПВТ служат тяжелая сердечная

ся редко. По данным литературы, применение

недостаточность, ишемическая болезнь сердца,

интерферона ассоциировано с единичными случа-

обструктивная болезнь легких, выраженный

ями развития кардиомиопатии [5].

плохо контролируемый сахарный диабет, тяже-

У всех больных до начала противовирусного

лые психические заболевания [13, 28].

лечения необходимо оценить риск осложнений

Для исключения заболеваний сердечно-сосу-

со стороны сердечно-сосудистой системы, учи-

дистой и дыхательной систем, течение которых

тывая такие факторы, как курение, сахарный

может значительно усугубиться в случае развития

диабет, артериальная гипертензия, наследствен-

рибавирин-индуцированной анемии, перед нача-

.RU

ность, кардиальный анамнез. Пациенты с кардио­

лом лечения всем пациентам показано проведение

логической

патологией

могут

рассматриваться

рентгенологического исследования грудной клет-

как кандидаты

для

противовирусного

лечения

ки и электрокардиографии.

в зависимостиI

от риска развития осложнений

Переносимость противовирусного лечения

основного заболевания на фоне ПВТ. Больным

у пожилых пациентов. В ряде случаев снижение

из групп риска обязательно проведение фармако-

эффективности ПВТ связано с необходимостью

ESTлогических стресс-тестов или тестов с физической

-

уменьшения дозы препаратов или полного пре

Vнагрузкой до начала лечения [15].

терапия

кращения лечения. Анализ результатов иссле-

Комбинированная

противовирусная

W

дования, проведенного G.G. Nudo, показал., Mчто

не назначается пациентам, перенесшим инфаркт

у 50% пожилых больных в сравнении с 29% паци-

миокарда в

течение

3

предшествующих

лет.

W

Однако больные с отдаленной историей инфар-

ентами молодого возраста в ходе терапии прихо-

W

кта миокарда могут включаться в этот список

дилось снижать первоначальную дозу противови-

русных препаратов. Лечение было прекращено

при условии нормальных показателей стрессовых

соответственно в 53 и 34% случаев. Интересен тот

тестов перед началом лечения [17]. У пациентов

факт, что преждевременное прекращение лечения

из групп риска с отягощенным кардиальным

у молодых пациентов было связано с клиничес-

анамнезом особое внимание следует уделять

кими нежелательными явлениями, в то время как

уровню гемоглобина и гематокрита, так как ане-

у пожилых чаще выявлялись изменения лабора-

мия может значительно усугубить течение забо-

торных тестов крови (анемия, тромбоцитопения,

левания, спровоцировав развитие кардиальной

нейтропения) [18].

ишемии. У таких больных необходимо тщательно

В другом исследовании, включившем 208

следовать алгоритмам по снижению дозы рибави-

пациентов, больные были разделены на 3 возра­

рина в зависимости от лабораторных показателей;

стные группы: менее 50 лет, 50–59 лет и стар-

для предупреждения развития у них тяжелой

ше 59 лет. Доза препаратов была снижена или

анемии представляется целесообразным примене-

лечение прекращено у 38% больных в возрасте

ние гемопоэтических факторов роста – эпоэтина

до 50 лет, у 48% – в группе от 50 до 59 лет и у

альфа [14, 22].

77% – в группе старше 59 лет. Возраст служил

Помимо этого нельзя забывать о возмож-

одним из независимых факторов, отрицательно

ности проведения монотерапии интерфероном.

влияющих на переносимость терапии [12].

Опубликовано исследование, в котором пока-

Говоря о побочных эффектах в процессе про-

затели устойчивого

вирусологического

ответа

тивовирусного лечения, следует отметить, что у

(УВО) у больных старше 60 лет при применении

пожилых пациентов чаще, чем у молодых, наблю-

интерферона были сопоставимы с результатами

даются интерферон-индуцированная депрессия,

лечения молодых пациентов (18 и 20% соответ­

спутанность сознания, различные нарушения

ственно). В другом исследовании было показано,

поведения [10]. Одной из существенных проблем

что монотерапия интерфероном у больных ХГ С

14

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Лекции и обзоры

1, 2011

пальпируется. Лабораторные тесты крови: эрит-

По окончании курса терапии (через 48 нед) HCV

роциты 4,2 млн, гемоглобин 130 г/л, тромбоциты

RNA не обнаружен. Пациентка чувствует себя

185 тыс., лейкоциты 6,4 тыс., АлАТ 100 ЕД/л,

удовлетворительно.

АсАТ 80 ЕД/л, общий билирубин 1,9 мг%, альбу-

Клиническое наблюдение 2 – случай успеш-

мин 3,0 г%, протромбиновый индекс 85%, креати-

ного применения глицерризиновой кислоты у

нин 0,9 мг/дл, HCV Ab обнаружены, HCV RNA

пожилого пациента с хроническим гепатитом С

2,3×106 МЕ/мл, генотип HCV 1b.

при наличии противопоказаний к проведению

При ультразвуковом исследовании (УЗИ)

противовирусной терапии.

органов брюшной полости выявлены увеличение

Пациент К.,

70 лет, поступил в клинику

печени и селезенки, расширение воротной вены

с жалобами на выраженную общую слабость.

до 14

мм,

при эзофагогастродуоденоскопии

Эпизодически отмечает появление одышки при

(ЭГДС) – варикозное расширение вен пищевода

подъеме на один–два лестничных пролета, иног-

2-й степени, гастродуоденит. Для уточнения ста-

да возникают давящие боли в левой половине

дии фиброза пациентке была выполнена эласто-

грудной клетки. Анамнез заболевания: в течение

метрия – F4. На ЭКГ – диффузные изменения

15 лет страдает сахарным диабетом 2-го типа,

миокарда левого желудочка.

получает инсулинотерапию. Контроль гликемии

Клинический диагноз: цирроз печени вирусной

осуществляет нерегулярно. Согласно предостав-

этиологии (HCV RNA+, генотип 1 b), класс А по

ленной медицинской документации, в июле 2008 г.

Child–Pugh (6 баллов), портальная гипертензия,

перенес инфаркт миокарда в задней стенке левого

варикозное расширение вен пищевода 2-й степе-

желудочка, тогда же в период госпитализации

ни, спленомегалия. ишемическая болезнь сердца,

впервые были обнаружены маркёры вируса гепа-

стенокардия

напряжения (I

функциональный

тита С (HCV Ab), в дальнейшем их определение

класс), атеросклероз аорты, коронарных и мозго-

не проводилось. Для обследования и уточнения

вых артерий, гипертоническая болезнь I стадии.

.RU

лечебной тактики госпитализирован в клинику

Показаниями к проведению комбинированной

пропедевтики внутренних болезней, гастроэнте-

противовирусной терапии служили:

рологии и гепатологии им. В.Х. Василенко.

• компенсированный цирроз

печени

(менее

ОбъективноI

при осмотре состояние относи-

7 баллов по классификации Child–Pugh);

тельно удовлетворительное. Кожные покровы

• высокая вирусная нагрузка;

бледные, чистые. ИМТ 25 кг/м2. Над легкими

• высокий риск прогрессирования ЦП и фор-

ESTдыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны серд-

-

мирования ГЦК;

проводить

противовирус-

Vца приглушены, ритмичные. Частота сердечных

• желание

больной

сокращений 90 уд./мин, АД 160 и 80 мм рт. ст.

W

ную терапию.

.M

Живот мягкий, при пальпации безболезненный

Для выяснения, являются ли сопутствующие

во всех отделах. Печень на 1,5 см выступает от

заболевания

противопоказаниями

W

края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

к ПВТ, паци-

W

Лабораторные тесты крови: эритроциты 3,0 млн,

ентке проведено дообследование, назначена кон-

сультация кардиологом, осуществлен тредмил-

гемоглобин 105 г/л, тромбоциты 220 тыс., лейко-

тест, результаты которого свидетельствовали об

циты 5,8 тыс., АлАТ 205 ЕД/л, АсАТ 120 ЕД/л,

удовлетворительном функциональном состоянии

общий билирубин 2,0 мг%, альбумин 3,8 г%, про-

сердечно-сосудистой системы. Было выполнено

тромбиновый индекс 90%, креатинин 1,0 мг/дл,

рентгенологическое исследование органов груд-

глюкоза 190 мг%, HCV Ab обнаружены, HCV

ной клетки, при котором патологии не выявлено.

RNA 3,3×106 МЕ/мл, генотип HCV 3а.

При исследовании уровня гормонов щитовидной

При проведении ЭГДС и УЗИ органов брюш-

железы, обмена железа, определении маркёров

ной полости признаков ЦП и портальной гипер-

аутоиммунных заболеваний печени патологичес-

тензии не обнаружено. На ЭКГ – признаки

ких изменений также не обнаружено.

гипертрофии миокарда левого желудочка. На

Принято решение о начале проведения комби-

ЭхоКГ – зона гипокинеза в задней стенке левого

нированной противовирусной терапии. Назначены

желудочка, снижение фракции выброса.

пег-интерферон-α-2а (Пегасис) в дозе 180 мкг/нед

Клинический диагноз: хронический гепатит С

подкожно, рибавирин 1000 мг/сут. После 12 нед

(HCV RNA+, генотип 3 а), ишемическая болезнь

терапии отмечено снижение уровня вирусной

сердца, инфаркт миокарда в 2008 г., гипертони-

нагрузки на 3 log, нормализовались показатели

ческая болезнь II стадии, сахарный диабет 2-го

сывороточных трансаминаз. Учитывая наличие

типа, декомпенсация.

ишемической болезни сердца, в процессе ПВТ

В данном случае, учитывая возраст паци-

уровень

гемоглобина

мониторировался

каждые

ента, мужской пол, высокую биохимическую

2 нед. На 4-й неделе

лечения

он снизился до

активность, высокую вирусную нагрузку, имелся

106 г/л. С целью коррекции рибавирин-инду-

значительный риск быстрого прогрессирования

цированной анемии к лечению был добавлен

HCV-инфекции. Однако из-за тяжелой сопутс-

эпоэтин альфа 40 000 МЕ в неделю подкожно.

твующей патологии (ишемическая болезнь сер-

16

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

дца, недавно перенесенный инфаркт миокарда,

гепатита С больному пожилого возраста нельзя

тяжелый сахарный диабет) принято решение о

ориентироваться лишь на его биологический

нецелесообразности

проведения

противовирус-

возраст, необходимо четко представлять себе

ной терапии. Для профилактики формирования

соотношение предполагаемого вреда и пользы, а

цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы

также вероятных последствий отказа от лечения.

при невозможности проведения противовирусно-

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудис-

го лечения назначены препараты глицирризино-

той системы, патологией почек проведение проти-

вой кислоты. На фоне терапии (фосфоглив 2,5 г

вовирусной терапии возможно при внимательном

внутривенно 3 раза в неделю) отмечено постепен-

мониторировании

лабораторных

показателей

и

ное снижение уровня сывороточных трансаминаз

снижении при необходимости доз препаратов

вплоть до нормализации показателей через месяц

согласно разработанным алгоритмам. В ряде

от начала лечения.

случаев

возможно применение гемопоэтических

факторов роста или использование монотерапии

Заключение

интерфероном,

эффективность которой с целью

увеличения продолжительности жизни и профи-

Таким образом, при решении вопроса о назна-

лактики гепатоцеллюлярного рака была показана

чении

противовирусной

терапии

хронического

в клинических исследованиях.

Список литературы

13. Krawitt E.L., Ashikaga T., Gordon S.R. et al.

1.

Ивашкин В.Т. Болезни

печени

и

желчевыводящих

Peginterferon alfa-2b and ribavirin for treatment-refractory

chronic hepatitis C // J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43.

путей: Руководство для врачей. – 2-е изд. – М.: Изд.

– P. 243–249.

Дом. «М-Вести», 2005. – 230 с.

14. McBride B.F., White C.M. Anemia management in heart

2.

Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. и др.

failure: a thick review of thin data // Pharmacotherapy.

Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карцино-

– 2004 – Vol. 24, N 6. – P. 757–767.

мы // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.

15. McHutchison J., Manns M., Lon-go D. Definition and

– 2009. – Т. 19, № 1. – С. 4–16.

RU

.

management of anemia in patients infected with hepatitis

3.

Ивашкин В.Т.,

Морозова М.А.,

Маевская М.В.,

I

C virus // Liver Int. – 2006. – Vol. 26. – P. 389–

Федосьина Е.А. Препараты растительного происхожде-

398.

ния в лечении гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол.

16. Minola E., Prati D., Suter F. et al. Age of

infection

гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 3. – С. 70–

affects the long-term outcome of transfusion-associated

75.

EST

4.

Ben Yehuda A., Globerson A., Krichevsky S. et al.-V

chronic hepatitis

C // Blood. –

2002. –

Vol.

99.

– P. 4588–4591.

Ageing and

mismatch repair system

//

Mech. Ageing

17. Nomura H., Tanimoto H., Kajiwara E. et al. Factors

Dev. – 2000. – Vol. 121. – P. 173–179.

.M

5.

contributing

to

ribavirin-induced

anemia

//

J.

Cainelli

F. Hepatitis C Virus

infection

in the elderly

Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 19. – P. 1312–

epidemiology, natural history and management // Drugs

1317.

Aging. – 2008. – Vol. 25, N 1. – P. 9–18.

W

18. Nudo

C.G., Wong P., Hilzenrat

N. et al. Elderly

6.

Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective

patients are at greater risk of cytopenia during antiviral

comparison of transient elastography,

W

FibroTest, APRI,

therapy for hepatitis C // Can. J. Gastroenterol. – 2006.

and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic

– Vol. 20. – P. 589–592.

W

hepatitis C // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128.

19. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of

– P. 343–350.

liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis

7.

Degos F.,

Christidis C., Ganne-Carrie

N. et

al.

C // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 825–832.

Hepatitis

C

virus

related

cirrhosis: time

to occurrence

20. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Biochemical

of hepatocellular carcinoma and death // Gut. – 2000.

surrogate markers of liver fibrosis

and activity in a

– Vol. 47. – P. 131–136.

randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin //

8.

Foster G. et al. AASLD, October 24–28, 2003. – Boston,

Hepatology. – 2003. – Vol. 38. – P. 481–492.

MA. Abstract 189.

21. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and

9.

Gish R.G., Arora S., Nelson D. et al. End-of-treatment

risk factors of liver fibrosis progression in patients with

(EOT) response in

therapy-naive

patients

treated

for

chronic hepatitis C infection and alanine aminotransferase

chronic hepatitis C with viramidine in combination with

levels in the general // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 34.

pegylated interferon

alfa

2a //

Hepatology. – 2004.

– P. 730–739.

– Vol. 40, N 4 (suppl. 1). – P. 388A.

22. Rivkin A., Chawla S. Epoetin alfa for the treatment of

10.

Horikawa N., Yamazaki T., Izumi N. et al. Incidence

combination therapy-induced hemolytic anemia in patients

and clinical course of major depression in patients with

infected with

hepatitis C virus //

Pharmacotherapy.

chronic

hepatitis

type C undergoing

interferon-alfa

– 2005. – Vol. 25, N 6. – P. 862–875.

therapy: a prospective study // Gen. Hosp. Psychiatry.

23. Roche. Copegus medication guide. – Nutley (NJ): Roche,

– 2003. – Vol. 25. – P. 34–38.

2007.

11.

Imai

Y., Kasahara

A.,

Tanaka

H. et

al. Interferon

24. Salkowski

M.S.,

Wasserman

R.,

Brooks L. et

al.

therapy

for

aged

patients with

chronic

hepatitis

C:

Changes in

hemoglobin during

interferon alfa-2b plus

improved

survival

in patients exhibiting

a

biochemical

ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C viral

response

//

J.

Gastroenterol.

– 2004.

– Vol.

39.

infection // Hepatology. – 2004. – Vol. 11. – P. 243–

– P. 1069–1077.

250.

12.

Iwasaki

Y.,

Ikeda

H., Araki

Y. et

al. Limitation

of

25. ScheringPlough.Rebetolproductinformation.Kenilworth.

combination therapy of interferon and ribavirin for older

Schering Plough, 2007 Sep

patients with chronic hepatitis C // Hepatology. – 2006.

26. Shiffman M.L.,

di Bisceglie

A.M.,

Lindsay

K.L. et

– Vol. 43. – P. 54–63.

al. Peginterferon

alfa-2a and

ribavirin

in patients with

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

17

Лекции и обзоры

1, 2011

.RU

I

EST

V

-

.M

W

W

W

18

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

1, 2011

Лекции и обзоры

S.A. Bulgakov

The.aimRUof review. To present information on the

Цель обзора. Предоставить информацию о при-

меняемых в настоящее время в гастроэнтерологии

I

drugs nowadays used in gastroenterology, that interact

лекарственных препаратах, взаимодействующих с

with opiate receptors.

опиатными рецепторами.

Original positions. Opiate receptors in the body

Основные положения. Опиатные рецепторы

V

ESThave been discovered about 35 years ago. For this time

в организме были открыты около 35 лет назад. За

their various types have been found, many peptides are

-

discovered, their classes are characterized. Methods

это время были установлены их различные типы,

обнаружены многие пептиды, охарактеризованы.Mих

of peptide chemistry provide synthesizing hundreds of

классы. Методами пептидной химии синтезированы

endogenous peptide compound analogues. On their

сотни аналогов эндогенных пептидных соединенийW .

basis new medicamental agents were developed. The

На их основе разработаны новые медикаментозные

first-ever synthetic drug manufactured on the basis of

W

leucine-enkephaline, was the Russian drug dalargin.

средства. Первым в мире синтетическим лекарс-

твом, созданным на основе лейцинW-энкефалина,

Article presents features of its synthesis, pharmaco-

явился отечественный препарат даларгин. В статье

logical effects, main directions of application: peptic

рассмотрены особенности его синтеза, фармако-

ulcer of the stomach and duodenum, pancreatitis.

логические эффекты, освещены основные направ-

Compounds of non-peptide nature, capable to interre-

ления применения – язвенная болезнь желудка и

act with opiate receptors are used now as well. There is

двенадцатиперстной кишки, панкреатит. Сейчас

information on loperamide, diphenoxylate, trimebutine

используются также соединения непептидной при-

and fedotozine – all these drugs find their application in

роды, способные взаимодействовать с опиатными

treatment of intestinal diseases.

рецепторами. Имеется информация о лоперамиде,

Conclusion. The drugs interacting with opiate

дифеноксилате, тримебутине и федотозине – все

receptors, are widely used in gastroenterological prac-

эти лекарства находят применение в лечении пато-

tice and there are preconditions to broaden spectrum

логии кишечника.

of these agents.

Заключение. Лекарственные препараты, взаи-

Key words: opiate receptors, opioid peptides,

модействующие с опиатными рецепторами, доста-

dalargin, loperamide, trimebutine, peptic ulcer, pan-

точно широко используются в гастроэнтерологичес-

creatitis, diarrhea.

кой практике и имеются предпосылки для расшире-

ния спектра подобных средств.

Ключевые слова: опиатные рецепторы, опио-

идные пептиды, даларгин, лоперамид, тримебутин,

язвенная болезнь, панкреатит, диарея.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

19

Лекции и обзоры

1, 2011

70–80 годы прошлого столетия бурно

оиды могут выделяться не только из живых тка-

прогрессировала такая сфера медицинской

ней, но и из растительных продуктов, например

Внауки, как нейроэндокринология. Было

из глютеновой фракции пшеницы. Указанные

доказано существование в организме диффуз-

вещества были названы экзорфинами. Примером

ной нейроэндокринной системы, открыты новые

этой группы соединений является казоморфин,

семейства нейропептидов.

пептид, выделенный из бета-казеина (фракция

Вероятно, наибольший интерес исследовате-

молока) [20], влияющий на моторику кишечника

лей того времени вызвало открытие в спектре

и отличающийся аналгетическим эффектом.

нейропептидов семейства опиоидных пептидов

К настоящему моменту накоплено огромное

(ОП). Опиоидными пептидами считаются нейро-

количество информации о спектре биологичес-

пептиды, взаимодействующие со специфическими

ких эффектов, которыми обладают ОП [15, 17,

опиатными (опиоидными) рецепторами. Система

21]. Если на первом этапе изучения появились

опиатных рецепторов гетерогенна и состоит из

сообщения о их обезболивающих свойствах,

нескольких популяций рецепторов, связывающих

воздействии на психоневрологические и пове-

различные лиганды, обладающие различной спе-

денческие реакции, то несколько позднее стали

цифичностью. Наиболее охарактеризованы мю

накапливаться факты о влиянии этих пептидов

(μ)-, дельта (δ)-, каппа (κ)- и в меньшей степе-

на висцеральные органы и их регуляцию. Стало

ни орфано-, эпсилон-, ламбда-, кси-рецепторы.

возможным говорить о непосредственном перифе-

Некоторые рецепторы подразделяются на суб-

рическом воздействии опиоидов. Высокое содер-

типы, например δ1 и δ2, κ1 и κ2. Заметим, что

жание последних было определено в надпочечни-

вегетативные и многие другие периферические

ках, в ганглиях вегетативной нервной системы,

эффекты опиоидов объясняются взаимодействием

пищеварительной системе. Действие этих пептид-

с δ-рецепторами.

ных соединений на желудочно-кишечный тракт

История открытия ОП относится к началу 70-х

.RU

(ЖКТ) может реализовываться путем стимуля-

годов. В 1971 г. A. Goldstein и соавт. открыли

ции центральных и периферических рецепторов.

в мозгу специфические рецепторы для морфина

В нервных структурах пищеварительной системы

[24]. Эта находка стимулировала поиск эндоген-

определяютсяI

опиоидные рецепторы всех основ-

ных лигандов этих рецепторов, наличие которых

ных типов.

продемонстрировали

шведские исследователи

В желудочно-кишечном тракте ОП были обна-

L. Terenius, A. Wahlstrom [36]. J. Hughes и соавт.

ESTружены в эндокринных клетках, морфологически

-

в 1975 г. выделили эти вещества в чистом виде изVблизких к G-клеткам (продуцирующим гастрин)

экстрактов мозговой ткани свиньи и установили

и локализующихся в слизистой оболочке желудка

W

их пептидную природу [26]. Как оказалось.M, в

и двенадцатиперстной кишки (ДПК), в нервных

выделенном материале имелись два пентапептида,

волокнах и телах нейронов сплетения Ауэрбаха.

W

Показано наличие энкефалинергических воло-

получивших название «энкефалины» (от греч. «эн

W

кон в составе вагусного нерва, в циркуляторных

кефало» – «в голове»), отличающихся структурно

только С-терминальной аминокислотой: структуру

мышцах привратника. Как говорилось выше,

H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH назвали метионин-

висцеральные эффекты опиоидов (в том числе

энкефалином (МЭК), а пептид H2N-Tyr-Gly-Gly-

гастроэнтерологические), как правило, опосредо-

Phe-Leu-OH – лейцин-энкефалином (ЛЭК).

ваны δ-рецепторами и в меньшей степени μ-рецеп-

Постепенно количество веществ, взаимодей­

торами [15]. Однако имеются мнения о большей

ствующих с опиатными рецепторами и отне-

вовлеченности κ-рецепторов (но не δ-рецепторов)

сенных к эндогенным опиоидным пептидам,

в перистальтической моторной активности кишеч-

многократно возросло. В семейство опиоидных

ника морских свинок [32].

пептидов, помимо уже упомянутых энкефали-

Что касается физиологических эффектов со

нов и эндорфинов, входят динорфин, а также

стороны органов пищеварения, которые опосре-

киоторфины, дельторфины, геморфины, эндо-

дованы воздействием ОП, то они многочисленны,

морфины, синдифамин, морфин-модулирующий

но данные, получаемые различными научными

нейропептид, анодинин, орексины и др. К группе

группами, нередко противоречивы. Так, до сих

опиоподобных пептидов относят дерморфины,

пор нет единого мнения о направленности отве-

FMRF-амид и FMRF-амидоподобные пептиды,

та секреторным аппаратом желудка при воздей­

казоморфин и ряд других. Все многочисленные

ствии ОП. Так, если польский исследователь

опиоиды, совокупность опиоидных рецепторов в

S.I. Konturek

демонстрировал в своих опытах

тканях, их лиганды объединены в единую эндо-

на собаках стимулирующие свойства различных

генную опиоидную систему, основное назначение

пептидов на желудочную секрецию [28], то в

которой – поддержание различных показателей

наших экспериментах на собаках с изолиро-

гомеостаза в состоянии равновесия [2, 10].

ванным желудком по Павлову и с фистулами

Большинство из

перечисленных соединений

желудка по Басову, на животных с денерви-

относится к эндогенным веществам, однако опи-

рованными желудочками по Генденгайну фик-

20

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru