6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (56)

5, 2009

Оригинальные исследования

холецистэктомия в детских больницах г. Москвы.

Англия). Выращенные клетки лизировали в ТЕ-

Идентификацию H. pylori проводили с помощью

буфере, и полученные лизаты использовали в

гистологического и уреазного тестов. Во всех

качестве матрицы для последующей амплифика-

случаях наличие желчных камней подтверждено

ции.

ультрасонографией. У всех пациентов была диаг-

Участок вектора со вставкой амплифициро-

ностирована желчнокаменная болезнь. Желчные

вали с использованием плазмидных праймеров

камни отбирались во время операции в стериль-

231 (5′- GTTTTCCCAGTCACGAC -3′) и 232 (5′-

ный контейнер (см. таблицу).

CAGGAAACAGCTATGA -3′) и определяли нук-

леотидную последовательность на автоматическом

Возраст пациентов

секвенаторе ABI Prism 3700 (Applied Biosystems),

и природа пигментных желчных камней

используя наборы BigDye Terminator v3.0 Ready

Reaction Cycle Sequencing Kit согласно протоко-

Камень

Возраст

Природа камня

лам производителя.

пациента,

лет

1

12

Пигментный коричневый

Идентификация микроорганизмов

2

13

»

по последовательности гена 16S рРНК

3

11

»

Первичный анализ последовательностей ДНК

4

6

Пигментный черный

проводили с помощью программы Sequence

5

8

»

Scanner v1.0 и Vector NTI 9.0. Полученные

последовательности фрагментов 16S рРНК срав-

6

14

»

нивали между собой с использованием про-

7

8

»

граммы множественного выравнивания (multiple

alignment) AlignX Vector NTI 9.0 (Informax).

Принадлежность каждой группы тому или иному

Выделение ДНК

микроорганизму.RUустанавливали с помощью про-

Камни механически измельчали и выделяли

граммы BLAST. Таким образом получали список

ДНК с помощью набора ХЕЛИКОПОЛ («Литех»,

микроорганизмов с максимальной гомологией с

Россия) в соответствии с инструкциями произво-

определенной 16S рРНК. Достоверным свидетель-

дителя за исключением того, что лизис проводили

ством того, что фрагмент принадлежит опреде-

в течение 2 ч при 55 °C.

ленному микроорганизму, считали совпадение его

Амплификация ДНК

.M

нуклеотидной последовательности 16S рРНК с

-VESTIпоследовательностью 16S рРНК, представленной

Для

амплификации исследуемого

участ-

в банке NCBI, более чем на 97%.

WWW

ка гена 16S рибосомальной РНК (~800 п.н.)

использовали

универсальные праймеры 8F

Результаты исследования

(5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3′) и 798R (5′-

и их обсуждение

GGGGTATCTAATCCC-3’). Реакционная смесь

Подбор ПЦР праймеров. Наиболее крити-

(30 мкл) содержала 75 ммоль/л трис-HCl (pH

8,3), 20 ммоль/л (NH4)2SO4, 2,5 ммоль/л MgCl2,

ческим моментом в представленной схеме (см.

0,01% Tween 20, по 0,2 ммоль/л дезоксинуклео­

рис. 1) является амплификация бактериальной

зидтрифосфатов (dATP, dCTP, dTTP, dGTP),

ДНК, так как необходимо подобрать ПЦР прай-

по 10 пмоль праймеров и 1 ед. Taq-полимеразы

меры, которые позволяли бы амплифицировать

(«Литех»). Использовали следующие параметры

фрагменты ДНК наибольшего количества микроб-

амплификации: 94 °C – 3 мин, затем 35 циклов:

ных геномов, т. е. которые не были бы избира-

94 °C –

30 с,

55 °C – 30 с,

72 °C –

60

с. Для

тельны по отношению к ДНК матрицам. В качест-

амплификации ДНК применялся прибор PTC-225

ве возможных мишеней для амплификации ДНК

DNA Engine Tetrad («MJ Research», США).

бактерий обычно

используются нуклеотидные

Создание клональных библиотек

последовательности

генов рибосомальных РНК

(23S, 16S, межгенная область 16S–23S).

Полученные с помощью универсальных прай-

В нашей работе праймеры, использованные

меров ампликоны клонировали с помощью набора

для ПЦР реакции, были подобраны из высоко-

pGEM -T Easy Vector System («Promega», США)

консервативной области 16S рибосомального РНК

согласно инструкциям производителя. Для транс-

гена E. coli. Ген 16S рРНК содержит ~1600 п.н.

формации использовали клетки E. coli штамм

Значительную часть гена занимают консерватив-

DH-5α. Клетки рассевали на LB-агар в 22×22 см

ные области, имеющие практически одинаковый

чашках. На 1 чашке получали 1000–1500 колоний.

нуклеотидный состав у различных микроорга-

Клоны, несущие вектор со вставкой, отбирали и

низмов. Это позволяет подбирать универсальные

переносили в 384-луночные плашки с помощью

праймеры для амплификации фрагментов гена

роботизированной

системы

QPix-2

(«Genetix»,

различной длины. Ген содержит и видоспецифич-

Оригинальные исследования

5, 2009

ные вариабельные участки, определив нуклеотид-

соответствующих клонов, а для бактерии Б – 200

ный состав которых можно идентифицировать

клонов в одном образце, то действительно ли

микроорганизмы путем сравнения этих последо-

концентрация бактерии А в 2 раза больше, чем в

вательностей с аннотированными в базах данных

бактерии Б? На наш взгляд, это не обязательно,

[27, 39]. В настоящее время специализированные

потому что, хотя

число обнаруженных клонов

базы данных содержат более 300 тыс. анноти-

и является функцией концентрации бактерии,

рованных последовательностей гена 16S рРНК

необходимо учитывать несколько факторов. Во-

(http://www.arb-silva.de).

первых, ПЦР праймеры могут полностью не

Нами было протестировано (информацион-

совпадать с присутствующей 16 рибосомальной

но и экспериментально) большинство опубли-

ДНК матрицей, что, в свою очередь, приведет к

кованных ПЦР праймеров для указанного гена.

снижению эффективности амплификации, осо-

Основываясь на этих данных, мы выбрали прай-

бенно при первых циклах ПЦР. В результате для

меры 8F и 798R, поскольку эта пара прайме-

ДНК матрицы, которая присутствует в образце в

ров позволяет получить ПЦР-копию фрагмента

большом количестве, но последовательность кото-

16S рРНК (~800 п.н.) большинства микробных

рой не полностью соответствует ПЦР праймерам,

геномов [8, 36, 38]. В Европейской базе дан-

выход в реакции будет гораздо меньше, чем для

ных рибосомальных РНК 8F праймер обозначен

абсолютно гомологичной ДНК матрицы. Во-вто-

как BSF8_20 (http://bioinformatics.psb.ugent.

рых, количество копий 16S рРНК генов в бак-

be/webtools/rRNA/primers/BSF8_20.html),

териальных геномах может различаться [9, 15].

обратный праймер как BSR798/15 (http://bioin-

Предположим, что количество полученных клонов

formatics.psb.ugent.be/webtools/rRNA/primers/

является функцией концентрации ДНК матрицы.

BSR798_15.html). Подобранная пара праймеров

Тогда, если геном бактерии A содержит 10 копий

позволяла интерпретировать результаты ампли-

рРНК генов, а геном бактерии Б содержит одну

фикации выделенной ДНК следующим образом:

копию рРНК, то амплификация эквимолярной

положительный сигнал ПЦР реакции указывал на

смеси A и.Б дастRUбольше клонов для А, чем для

наличие бактериальной ДНК, и наоборот.

Б (при одинаковой гомологии с ПЦР праймера-

Анализ бактериальной ДНК в желчных кам-

ми). В-третьих, в различных работах показано,

нях. В 4 черных пигментных камнях с помощью

что статистически достоверные результаты при

подобранных 16S рРНК праймеров нами не было

использовании данной технологии могут быть

обнаружено бактериальной ДНК, что свидетельст

получены при изменении циклов амплификации

-

ПЦР [3, 37]. Таким образом, с учетом приведен-

вует об отсутствии микроорганизмов в таких кам

.M

нях. Для коричневых камней получены библио VESTIных выше факторов можно

предположить, что

теки фрагментов гена 16S рибосомальной РНК,

сравнение числа

клонированных нуклеотидных

WWW

последовательностей является только полуколиче-

из которых случайным образом были отобраны

клоны для определения нуклеотидных последова-

ственным анализом [13].

тельностей вставок. Ранее R. . Hyman и соавт.

В ходе проведенного нами исследования было

[13] показали, что достоверность результатов,

установлено, что черные желчные камни не содер-

полученных при анализе 96 случайно отобранных

жат бактериальной флоры. В коричневых желч-

клонов из 1200, составляет ~97% (данные не при-

ных камнях от детей, инфицированных H. pylori,

ведены). Поэтому в нашем исследовании мы ана-

в одном случае была найдена разнообразная бак-

лизировали по 96 клонов, полученных при ампли-

териальная флора. Причем,

если бактериальная

фикации ДНК из камней. Всего для каждого

камня получено по 192 прочитанных нуклеотид-

9%

32%

ных последовательностей длиной по 790 нуклео-

7%

тидов. В результате проведенной работы в первом

11%

образце была обнаружена ДНК микроорганизмов

родов Acidovorax (27%), Bradyrhizobium (21%),

Corynebacterium (13%), Brevundimonas (9%) и

др., а также некультивируемых протеобактерий

15%

(7%) с гомологией 97–100% (рис. 2). В двух дру-

26%

гих образцах найдена только Serratia marcescens,

Acidovorax

известная как один из возбудителей нозокомиаль-

Bradyrhizobium

ных инфекций.

Corynebacterium

Один из основных вопросов, который может

Brevundimonas

возникнуть при использовании данного метода:

Uncultured Proteobacteria

насколько частота встречаемости той или бактери-

Другие

альной ДНК в отобранных клонах соответствует

ее реальной концентрации в исследуемом образце.

Рис. 2. Распределение ДНК различных родов микро-

Например, если для бактерии A обнаружено 400

организмов в желчном камне № 1

5, 2009

Оригинальные исследования

флора в одном желчном камне включала широкий

бактерия палочковидной формы, являющаяся

спектр факультативных анаэробов (Acidovorax

оппортунистической инфекцией. Однако ранее

spp), аэробов Bradyrhizobium, Corynebacterium,

было показано [33], что S. marcescens встречается

Brevundimonas, а также некультивируемых про-

в желчи пациентов с клиническими признаками

теобактерий, то в двух других камнях она состоя-

заболевания желчного пузыря (лихорадка, желту-

ла только из Serratia marcescens.

ха, брюшные боли). То есть в некоторых случаях

До настоящего времени процесс образования

нельзя исключить этиологическую роль этой бак-

желчных камней остается не до конца понятным.

терии в камнеобразовании.

Для их формирования in vivo требуются годы,

Следует отметить, что отдельные авторы свя-

что делает достаточно трудным проведение дина-

зывают частоту поражения желчного пузыря не

мического наблюдения от стадии образования

только с длительностью язвенного анамнеза, но

ядра камня до стадии его консолидации [30].

и с наличием H. pylori [1, 19, 20, 23]. Так, в

Некоторые теории камнеобразования основаны на

ряде работ было установлено, что при язвенной

бактериальном механизме их происхождения, так

болезни двенадцатиперстной

кишки изменяется

как

многочисленными

исследованиями доказано

не только функциональное состояние желчного

присутствие микроорганизмов в желчи и желчных

пузыря, но и качественный состав желчи [11, 12].

камнях у больных ЖКБ [14, 17, 18, 22, 31, 35,

При этом по мере увеличения числа обострений

40]. С другой стороны, возможно, что микробная

язвенной болезни прогрессируют и ультраструк-

флора, которая обнаруживается в желчных кам-

турные признаки патологии желчного пузыря.

нях, является вторичной, т. е. сформировавшийся

Кроме того, было показано, что в ДНК смешан-

желчный камень служит субстратом для колони-

ной бактериальной популяции желчных камней у

зации бактерий. С этой точки зрения можно пред-

взрослых верифицируется ДНК H. pylori. Это,

положить, что если при анализе бактериальной

по мнению авторов, может указывать либо на то,

флоры желчных камней выявляются различные

что этот микроорганизм является необходимой

ее представители [17, 28, 40], то вероятно в этом

частью флоры.RUжелчи, либо что его колонизация в

случае наличие бактерий обусловлено вторичным

желчном протоке провоцирует образование желч-

инфицированием желчного камня (образец № 1).

ных камней [21].

Если же при анализе обнаруживаются бактерии

только одного

вида,

то

можно говорить

о бак-

Заключение

териальном генезе коричневых желчных камней

(образцы № 2 и № 3). Примечательно, что в

В результате проведенного нами исследова-

последних случаях была обнаружена Serratia-VESTIния установлено, что у детей, инфицированных

marcescens, известная как один из возбудите-

H. pylori, данный микроб не является причиной

лей

нозокомиальных

инфекций.

S. marcescens

образования желчных камней.

.M

– грамотрицательная факультативно анаэробная

Список литературы

8.

Edwards U., Rogall T., Blöcker H. et al. Isolation and

1. Abayli B., Colakoglu S., Serin M. et al. Helicobacter

direct complete nucleotide determination of entire genes.

Characterization

of

a

gene

coding for 16S

ribosomal

pylori in the etiology of cholesterol gallstones // J. Clin.

RNA // Nucleic Acids Res. – 1989. – Vol. 17, N 19. –

Gastroenterol. – 2005. – Vol. 39, N 2. – P. 134–137.

P. 7843–7853.

2. Bik E.M., Eckburg P.B.,

WWW

Gill

S.R. et al. Molecular

9.

Farrelly

V., Rainey

F.A.,

Stackebrandt

E.

Effect

analysis of the bacterial microbiota in the human stomach

of genome

size

and

rrn

gene

copy

number

on

PCR

// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 2006. – Vol. 103,

amplification of

16S

rRNA

genes from a mixture

of

N 3. – P. 732–737.

bacterial species // Appl. Environ. Microbiol. – 1995.

3. Blaut M., Collins M.D., Welling G.W. et al. Molecular

– Vol. 61, N 7. – P. 2798–2801.

biological methods

for

studying the gut

microbiota: the

10. Ferris M.J., Masztal A., Martin D.H. Use of species-

EU human gut flora

project //

Br. J. Nutr. – 2002.

directed

16S rRNA

gene

PCR

primers for detection

of

– Vol. 87 (suppl 2). – P. 203–211.

Atopobium vaginae in patients

with

bacterial

vaginosis

4. Burton

J.P.,

Cadieux

P.A.,

Reid

G.

Improved

// J. Clin. Microbiol. – 2004.

–

Vol. 42,

N

12. –

understanding

of

the

bacterial

vaginal

microbiota

of

P. 5892–5894.

women

before

and

after

probiotic instillation

// Appl.

11. Graham D.Y., Osato M.S. H. pylori in the pathogenesis

Environ. Microbiol. – 2003. – Vol. 69, N 1. – P. 97–

of duodenal ulcer: interaction between duodenal acid load,

101.

bile, and H. pylori // Am. J. Gastroenterol. – 2000. –

5. Cetta F. Bile

infection

documented

as

initial

event

in

Vol. 95, N 1. – P. 87–91.

the pathogenesis of brown pigment

biliary stones

//

12. Han S.W.,

Evans

D.G., el-Zaatari F.A. et

al.

The

Hepatology. – 1986. – Vol. 6, N 3. – P. 482–489.

interaction

of pH,

bile,

and

Helicobacter pylori

may

6. Cetta F. The role of bacteria in pigment gallstone disease

explain

duodenal ulcer

//

Am.

J.

Gastroenterol.

–

// Ann. Surg. – 1991. – Vol. 213, N 4. – P. 315–326.

1996. – Vol. 91, N 6. – P. 1135–1137.

7. Cetta

F., Dhamo A.,

Malagnino

G.

et al. Fewer

13. Hyman

R.W.,

Fukushima

M.,

Diamond

L. et

al.

infectious manifestations are induced by bacteria entrapped

Microbes

on the

human

vaginal

epithelium

//

Proc.

in cholesterol stones than by bacteria in brown pigment

Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 2005. – Vol. 102, N 22.

gallstone // J. Gastrointest. Surg. – 2008. – Vol. 12,

– Р. 7952–7957.

N 5. – P. 988–990.

Оригинальные исследования

5, 2009

14.

Kawai M., Iwahashi M., Uchiyama K. et al. Gram-

28.

Soloway R.D., Crowther R.S. Bacteria and cholesterol

positive cocci are associated with the formation of

gallstones: molecular biology comes to gallstone

completely pure cholesterolstones// Am. J. Gastroenterol.

pathogenesis // Gastroenterology. – 1995. – Vol. 108,

– 2002. – Vol. 97, N 1. – P. 83–88.

N 3. – P. 934–936.

15.

Klappenbach J.A., Dunbar J.M., Schmidt T.M. rRNA

29.

Soloway R.D., Malet P.F. Pigment stones // Bockus

operon copy number reflects ecological strategies of

Gastroenterology / Ed. J.E. Berk. – 4th ed. Philadelphia:

bacteria // Appl. Environ. Microbiol. – 2000. – Vol. 66,

WB Saunders. – 1985. – P. 3510–3517.

N 4. – P. 1328–1333.

30.

Swidsinski A., Khilkin M., Pahlig H. et al. Time

16.

Larin A.K., Seleznyova O.V., Momynaliev K.T. A

dependent changes in the concentration and type of

method for identification of vaginal epithelial microflora

bacterial sequences found in cholesterol gallstones //

by the analysis of 16S ribosomal RNA gene // Bull. Exp.

Hepatology. – 1998. – Vol. 27, N 3. – P. 662–665.

Biol. Med. – 2007. – Vol. 144, N 3. – P. 413–415.

31.

Swidsinski A., Lee S.P. The role of bacteria in gallstone

17.

Lee D.K., Tarr P.I., Haigh W.G., Lee S.P. Bacterial

pathogenesis // Front. Biosci. – 2001. – Vol. 6. –

DNA in mixed cholesterol gallstones // Am. J.

P. 93–103.

Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94, N 12. – P. 3502–

32.

Trotman B.W., Soloway R.D. Pigment gallstone disease:

3506.

summary of the National Institutes of Health International

18.

Leung J.W., Liu Y.L., Leung P.S. et al. Expression

Workshop // Hepatology. – 1982. – Vol. 2, N 6.

of bacterial beta-glucuronidase in human bile: an in

– P. 879–884.

vitro study // Gastrointest. Endosc. – 2001. – Vol. 54,

33.

Vaishnavi C., Kochhar R., Kaur S., Singh G. Estimation

N 3. – P. 346–350.

of endotoxin in infected bile from patients with biliary

19.

Maurer K.J., Rogers A.B., Ge Z. et al. Helicobacter

diseases // Trop. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 27,

pylori and cholesterol gallstone formation in C57L/J

N 1. – P. 22–25.

mice: a prospective study // Am. J. Physiol. Gastrointest.

34.

Verhelst R., Verstraelen H., Claeys G. et al. Cloning

Liver Physiol. – 2006. – Vol. 290, N 1. – P. 175–182.

of 16S rRNA genes amplified from normal and disturbed

20.

Misra V., Misra S.P., Dwivedi M. et al. Helicobacter

vaginal microflora suggests a strong association between

pylori in areas of gastric metaplasia in the gallbladder

Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis and bacte-

and isolation of H. pylori DNA from gallstones //

rial vaginosis // BMC Microbiol. – 2004. – Vol. 4. –

Pathology. – 2007. – Vol. 39, N 4. – P. 419–424.

P. 16.

21.

Monstein H.J., Jonsson Y., Zdolsek J., Svanvik J.

35.

Vitetta L , Best S.P., Sali A. Single and multiple chole­

Identification of Helicobacter pylori DNA in human

sterol gallstones and the influence of bacteria // Med.

cholesterol gallstones // Scand. J. Gastroenterol. –

Hypotheses – 2000. – Vol. 55, N 6. – P. 502–506.

22.

2002. – Vol. 37, N 1. – P. 112–119.

36.

Wilmotte.A ,RUvan der Auwera G., de Wachter R. Struc­

Myung S.J., Kim M.H., Shim K.N. et al. Detection

ture of the 16S ribosomal RNA of the thermophilic cya-

of Helicobacter pylori DNA in human biliary tree and

nobacterium Chlorogloeopsis HTF (‘Mastigocladus lam-

its association with hepatolithiasis // Dig. Dis. Sci. –

inosus HTF’) strain PCC7518, and phylogenetic analysis

2000. – Vol. 45, N 7. – P. 1405–1412.

// FEBS Lett. – 1993. – Vol. 317. – P. 96–100.

23.

Neri V., Margiotta M., de Francesco V. et al. DNA

37.

Wilson K.H., Blitchington R.B. Human colonic biota

sequences and proteic antigens of H. pylori in cholecystic

studied by ribosomal DNA sequence analysis // Appl.

bile and tissue of patients with gallstones // Aliment.

Environ. Microbiol. – 1996. – Vol. 62, N 7. – P. 2273–

Pharmacol. Ther. – 2005. –Vol. 22, N 8. – P. 715–

2278.

24.

720.

M.A.,

Hillier S.L

-VESTI38. Wilson K.H., Blitchington R.B., Greene R.C. Ampli­

Nugent R.P., Krohn

Reliability

fication of bacterial 16S ribosomal DNA with polymerase

of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a

chain reaction // J. Clin. Microbiol. – 1990. – Vol. 28,

standardized method of gram stain interpretation.M// J.

39.

N 9. – P. 1942–1946.

Clin. Microbiol. – 1991. – Vol. 29, N 2. – P. 297–

Woo P.C., Lau S.K., Teng J.L. et al. Then and now:

301.

use of 16S rDNA gene sequencing for bacterial identifica-

25.

Pei Z., Bini E.J., Yang L. et al. Bacterial biota in the

tion and discovery of novel bacteria in clinical microbiol-

human distal esophagus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.

ogy laboratories // Clin. Microbiol. Infect. – 2008. –

A. – 2004. – Vol. 101, N 12. – P. 4250–4255.

Vol. 14, N 10. – P. 908–934.

26.

Pei Z., Yang L., Peek R.M. et al. Bacterial biota in

40.

Wu X.T., Xiao L.J., Li X.Q., Li J.S. Detection of bac-

reflux

esophagitis and

Barrett’s esophagus

//

World

terial DNA from cholesterol gallstones by nested primers

J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 11, N 46. – P. 7277–

polymerase chain reaction // World J. Gastroenterol.

27.

7283.

C.A., Polage

WWW

P. The

41.

– 1998. – Vol. 4, N 3. – P. 234–237.

Petti

C.R.,

Schreckenberger

ZhouX.,BentS.J.,SchneiderM.G.et al. Characterization

role of 16S rRNA gene sequencing in identification of

of vaginal microbial communities in adult healthy

microorganisms misidentified by conventional methods

women using cultivation-independent methods // SGM

// J. Clin. Microbiol. – 2006. – Vol. 44, N 9. –

Microbiol. – 2004. – Vol. 150, N 8. – P. 2565–2573.

P. 3469–3470.

5, 2009

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

S.I. Erdes, B.O. Matsukatova, Ye.M. Mukhametova

.

RU

Цель обзора. На основе анализа проведенных

The aim of review. Basing on analysis of clinical

в России и за рубежом клинических исследований,

studies carried out in Russia and abroad, devoted to

посвященных оценке эффективности и безопас-

evaluation of efficacy and safety of alginate-containing

ности альгинатсодержащих препаратов, осветить

of drugs, to demonstrate mechanisms of their effect and

механизмы их действия, а также возможности при

potential of application in pediatric practice.

менения в педиатрической практике.

Original positions. Prevalence of gastroesopha-

Основные положения. Распространенность гаст-

VESTIgeal reflux disease (GERD) among different age groups

роэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) среди

necessitates development of new approaches to its

разных возрастных контингентов вызывает необхо-

treatment. Comparative characteristic and specificity

.M

of antacid, antisecretory and alginate-containing drugs

димость разработки новых подходов к ее лечению.

Представлена сравнительная характеристика и осо-

action at treatment of GERD at adult patients, pregnant

бенности действия антацидных, антисекреторных и

women and children of various age as monoand com-

альгинатсодержащих препаратов при лечении ГЭРБ

bined therapy is presented. Mechanisms and features

у взрослых пациентов, беременных женщин и детей

of effect of drugs Gaviscon and Gaviscon-forte are

различного возраста в виде моно- и комбинирован-

discussed.

ной терапии. Обсуждаются механизмы и особенности

Significant safety and confirmed efficacy of alginate-

действия препаратов Гевискон и Гевискон форте.

containing drugs was demonstrated at various clinical

Продемонстрирована

WWWдостоверная безопас-

symptoms of GERD at children from the 2-weeks age,

ность и подтверждена эффективность альгинатсо-

pregnant women at the second and third trimesters of

держащих препаратов при различных клинических

pregnancy and at adult patients. Data of instrumental

проявлениях ГЭРБ у детей с двухнедельного воз-

investigations, including esophagogastroduodenos-

раста, беременных женщин во втором и третьем

copy and 24-hour intraesophageal pH-metry, showing

триместрах беременности и у взрослых пациентов.

statistically significant positive effect of these drugs are

Приводятся данные инструментальных исследова-

presented.

ний, в том числе эзофагогастродуоденоскопии и

Conclusion. Antireflux, cytoprotective, prokinetic

внутрипищеводной суточной рН-метрии, демонст-

and sorption properties of Gaviscon and Gaviscon-

рирующие статистически достоверное положитель-

forte along with absence of any significant undesirable

ное действие обсуждаемого препарата.

effects, proves feasibility of their application at treat-

Заключение. Антирефлюксные, цитопротектив-

ment of GERD, including pediatric practice both as

ные, прокинетические и сорбционные свойства препа-

monotherapy and within combined treatment modes, in

ратов Гевискон и Гевискон форте наряду с отсутстви-

relation to severity of clinical manifestations.

ем каких-либо значимых нежелательных проявлений,

Key words: gastroesophageal reflux disease, child­

обосновывает целесообразность их применения при

ren, treatment, alginates.

леченииГЭРБ,втомчислевпедиатрическойпрактикев

качестве моноили комбинированной терапии, в зави-

симости от выраженности клинических проявлений.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная реф-

люксная болезнь, дети, лечение, альгинаты.

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2009

зжога, один из наиболее часто испытывае-

просвет желудка

хлористоводородную кислоту

мых и описываемых желудочно-кишечных

на короткое время. Вместе с тем преимуществами

Исимптомов, является основным проявле-

современных антацидов перед препаратами дру-

нием гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

гих фармакологических групп, используемых для

(ГЭРБ). Изжога и кислотный рефлюкс снижа-

лечения кислотозависимых заболеваний, явля-

ют качество жизни миллионов людей [10, 16].

ются быстрое купирование боли и диспепсии,

Важность данной проблемы определяется целым

способность адсорбировать желчные кислоты и

рядом обстоятельств. Эпидемиологические иссле-

лизолецитин, положительно влиять на скорость

дования последних лет показали, что по распро-

эвакуации из желудка, корректировать нарушения

страненности ГЭРБ выходит на лидирующие пози-

кишечной моторики [1]. Многообразные свойства

ции среди других гастроэнтерологических заболе-

антацидов и широкий спектр показаний к их

ваний. Изжога выявляется у 20–40% населения в

назначению привели к созданию большого коли-

США [22, 32], около 20% – в странах Западной

чества лекарственных средств, которые неодно-

Европы, редко регистрируется в Китае (2,5%) и

родны по своим свойствам и механизму действия.

Корее (3,5%) [5, 11]. Россия в этом плане занимает

В настоящее время рекомендуются к применению

промежуточное положение – около 10% [2].

лишь нерастворимые (не всасывающиеся) антаци-

У детей заболевания пищевода составляют, по

ды, поскольку растворимые (всасывающиеся), в

сообщениям разных авторов, 18–25% всех забо-

частности натрия гидрокарбонат и др., действуют

леваний органов пищеварения [4]. Для педиатри-

быстро, но кратковременно, часто обусловливают

ческой практики актуальность рассматриваемой

симптом «рикошета», иногда алкалоз, увеличение

проблемы определяется, с одной стороны, высо-

объема циркулирующей крови, в связи с чем они

кой частотой ГЭРБ среди заболеваний желудочно-

практически не используются [7].

кишечного тракта (ЖКТ), нередким вовлечением

Эффективность антагонистов Н2-рецепторов,

пищевода в патологический процесс, а, с другой,

средств для эффективного контроля секреции

-VESTI

2

частотой внепищеводных проявлений болезни [4,

соляной кислоты.RU, изучена в многочисленных

13, 17]. Экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ

клинических исследованиях [14, 17, 23, 30]. Так

у детей обусловлены прежде всего вовлечением

как для действия антагонистов Н2-рецепторов

в процесс различных отделов бронхолегочной

необходима системная абсорбция, нейтрализация

системы и ЛОР-органов. По разным данным, час-

кислоты начинается спустя какое-то время, что

тота выявления ГЭРБ при бронхиальной астме у

является недостатком по сравнению с традици-

детей колеблется от 9 до 80% (в зависимости от

онными антацидными препаратами. Безусловное

.M

преимущество антагонистов Н -рецепторов состо-

критериев, которые использовали различные рабо

чие группы). В современной литературе имеется

ит, тем не менее,

в их способности контролиро-

WWW

вать уровень желудочного рН более длительный

много сообщений о связи ГЭРБ с другими забо-

леваниями бронхолегочной системы – патологией

период, поддерживая, как правило, повышенный

гортани, глотки, рецидивирующим и хроническим

внутрижелудочный рН не менее 6 ч.

бронхитом, муковисцидозом [4].

Лекарственные средства, содержащие колло-

Огромное число людей, страдающих изжогой и

идный висмут, отличаются комплексным воздей-

кислотным рефлюксом, занимаются самолечением

ствием. Наряду с собственно антибактериальными

и прибегают к профессиональной помощи только

(антигеликобактерными) свойствами препараты

тогда, когда болезнь с трудом поддается терапии

висмута обладают способностью заживления эро-

или становится хронической [10, 16]. В настоящее

зивно-язвенных дефектов, поскольку им присущ

время пациентами используется множество безре-

«пленкообразующий» защитный эффект. Кроме

цептурных лекарственных средств для симптома-

того, они повышают секрецию защитной слизи и

тического лечения изжоги и расстройств, связан-

бикарбонатов, снижают активность пепсина.

ных с рефлюксом. Среди них большое количество

Альгинаты являются натуральными полисаха-

жидких и таблетированных антацидных препара-

ридными полимерами и могут классифицировать-

тов, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов,

ся как клетчатка.

Впервые альгиновая кислота

висмутсодержащих составов, препаратов на осно-

(от лат. alga – морская трава, водоросль) была

ве альгиновой кислоты.

открыта английским химиком T. Stanford в 1881 г.

Известно, что фармакологическое действие

при получении йода из морских водорослей.

антисекреторных препаратов и антацидов принци-

Источником альгиновой кислоты являются бурые

пиально различается. Если первые более или менее

водоросли, главным образом Laminaria hyper-

стойко и на длительный период (в зависимости от

borea. Альгиновые кислоты построены из остат-

групповой принадлежности и свойств конкретного

ков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот.

препарата) угнетают процесс кислотообразования

Блоки маннуроновой кислоты придают альгинат-

в желудке, который тесно скоординирован с мото-

ным растворам вязкость. Гелеобразование про-

рикой верхних отделов пищеварительного тракта,

исходит путем ассоциации блоков гулуроновой

то вторые нейтрализуют уже секретированную в

кислоты с участием катиона кальция, который

5, 2009

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

«сшивает» цепочки полисахарида. Способность

Стоит отметить многогранные лечебные свой-

образовывать вязкие растворы и гели в сочетании

ства препаратов Гевискон и Гевискон форте. Для

с безопасностью сделала возможным использова-

них характерно не короткое взрывное, подобное

ние производных альгиновой кислоты в пищевой,

всем антацидам, а длительное стойкое действие

косметической и фармацевтической промышлен-

за счет формирования альгинатного «плота»-геля.

ности в течение уже более 100 лет [25]. В кислой

Антирефлюксные свойства этих препаратов в

среде желудка и альгиновые соли, и альгиновые

некотором роде можно назвать универсальны-

кислоты преципитируются, образуя вязкий гель.

ми не только по силе значимости и временнóму

Гель быстро формируется под воздействием желу-

интервалу, но и по качественным характеристи-

дочной кислоты, образуясь в лабораторных (in

кам. Создавая защитный барьер на поверхности

vitro) условиях в течение нескольких секунд, а в

желудочного содержимого, они способны зна-

естественных (in vivo) – через несколько минут

чительно и длительно (более 4,5 ч) уменьшать

после принятия препарата [12, 18, 24, 25].

количество

патологических

гастроэзофагеальных

Способность альгинатных составов образо-

и дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов, соз-

вывать плавающую, удерживаемую в желудке

давая тем самым условия физиологического покоя

пену привела к начальной разработке альгинат-

для слизистой оболочки пищевода [5].

содержащиего препарата как радиологического

Универсальность данных препаратов заклю-

контрастного вещества [29]. Однако было быст-

чается в возможности их эффективного дейст-

ро установлено, что это соединение оказывает

вия в любом диапазоне интрагастрального рН в

эффективное лечебное действие при симптомати-

случае как кислотных, так и щелочных рефлюк-

ческом рефлюкс-эзофагите [8, 29].

сов. Важно и то, что использование их транс-

Эффективность препаратов Гевискон и

формирует

патологическое

значение рефлюкса

Гевискон форте (Рекитт Бенкизер Хелскэр,

в лечебное: гельобразующая субстанция, регур-

Великобритания) обусловлена особенностями их

гитируемая в пищевод, оказывает не повреж-

-VESTI

состава. Гевискон состоит из: альгината натрия

дающее, а.благотворноеRU

заживляющее действие.

(500 мг/10

мл), гидрокарбоната натрия (267

Кроме того, доказана фармакологическая совмес-

мг/10

мл),

карбоната кальция (160 мг/10 мл)

тимость альгинатов с антисекреторными препа-

и ряда вспомогательных компонентов. Гевискон

ратами для лечения тяжелых форм заболеваний.

форте – из альгината натрия (1000 мг/10 мл),

Многочисленными

клиническими испытаниями

гидрокарбоната калия (200 мг/мл) и вспомо

(Lindow .W. и соавт., 2003; Zentillin P. и соавт.,

гательных

веществ. При этом основные фарма

2005) установлена

безопасность их

применения

.M

при беременности. Положительным является и

кологические и клинические эффекты связаны

именно

с

альгиновой кислотой.

Возможности

тот факт, что Гевискон и Гевискон форте не влия-

альгинатов

WWW

ют на фармакокинетику совместно принимаемых

останавливать местные

желудочные

кровотечения (гемостатические свойства) и сти-

лекарственных средств.

мулировать заживление эрозивных и язвенных

Первое сообщение

S. Sandmark

и

I. Zenk

дефектов (цитопротективные свойства) использу-

(1964) касалось оценки клинической эффективно-

ются при лечении заболеваний желудка и пищево-

сти препаратов, содержащих альгиновую кислоту

да, вызванных длительным контактом слизистых

и бикарбонат натрия, у 93 пациентов с грыжей

оболочек с избыточно продуцируемой соляной

пищеводного отверстия диафрагмы и симптома-

кислотой и/или повышенным числом рефлюксов

ми рефлюкс-эзофагита. Значительное облегчение

кислого желудочного содержимого при заболева-

симптомов рефлюкс-эзофагита было отмечено у

ниях пищевода. Альгиновая кислота, обволакивая

74% больных и привело к явному улучшению

стенки верхних отделов пищеварительной трубки,

состояния у 27 пациентов с воспалением пищево-

значительно ослабляет диспептические и болевые

да, диагностированным эндоскопически [29].

ощущения.

D.L. Williams

и соавт.

оценивали

жидкий

Основной механизм действия альгинатсодер-

альгинатный препарат

для

симптоматического

жащих препаратов – формирование механиче-

лечения изжоги, отрыжки и диспепсии у 596

ского барьера («плота»), который предупреждает

взрослых больных, отобранных в отделениях

заброс содержимого желудка в пищевод. При

первой помощи [37]. В течение 2 нед пациен-

этом гидрокарбонат натрия (или калия), являясь

ты регистрировали случаи и продолжительность

источником CO2 при взаимодействии с соляной

указанных симптомов в специальных картах-

кислотой желудка, придает «плоту» плавучесть,

журналах. После обработки этих данных было

тогда как карбонат кальция связывает длинные

выявлено, что интенсивность и частота симптомов

молекулы альгината для укрепления образовав-

снизились у 82% больных. Таким образом, препа-

шегося защитного барьера. Важно подчеркнуть

рат был признан эффективным у 327 (75%) из 435

отсутствие системного действия альгинатных пре-

пациентов, страдающих изжогой, и у 324 (72%) из

паратов Гевискон и Гевискон форте, механизм

451 пациента, жаловавшихся главным образом на

действия которых имеет физическую природу.

диспепсию.

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2009

В исследовании H.J. von Hutt и соавт. участ-

Изжога является частым симптомом у беремен-

вовало 2927 пациентов, обратившихся к терапев-

ных женщин, причем 48–79% испытывают ее еже-

там с жалобами на изжогу и диспептические рас-

дневно [15]. Наибольший дискомфорт изжога и

стройства. Более 94% испытуемых, принимавших

рефлюкс обычно доставляют в третьем триместре

жидкий или таблетированный альгинатсодержа-

нормальной беременности [19]. В открытом иссле-

щий препарат, оценили его результативность при

довании 50 женщин во втором и третьем триме-

симптомах рефлюкса [35].

страх беременности оценивали влияние жидкого

В публикации T. Poynard подтверждается

Гевискона на купирование изжоги, отрыжки, дис-

эффективность жидкого Гевискона для предот-

пепсии и жжения в эпигастральной области [33].

вращения рецидива ранее леченного рефлюкс-эзо-

Применение препарата обеспечило статистически

фагита преимущественно при нетяжелых формах

достоверное уменьшение частоты, интенсивности

болезни [28]. Все 1030

пациентов, включенных

и продолжительности симптомов через месяц

в исследование, имевших исходно первую (57%),

после начала его приема. Положительный эффект

вторую (33%) и третью (9%) степени эзофагита,

наблюдался у 98% пациенток.

прошли предварительное

лечение антагонистом

G.D. Lang и A. Dougall в исследовании с уча-

Н2-рецептора или ингибитором протонной помпы

стием 157 беременных женщин сравнили действие

с клиническим и эндоскопическим подтвержде-

комбинированной суспензии, содержащей альги-

нием излеченности. Больные получали указание

нат и антацид, и обычного антацида для купирова-

принимать препарат только в случае рецидива

ния диспепсии. Оба курса лечения были признаны

болей, требующих приема лекарства свыше 8 раз в

одинаково эффективными во время 2-недельного

течение 48 ч и более. После 6 мес наблюдения ока-

испытания [20].

залось, что Гевискон предотвратил рецидив забо-

Гевискон хорошо зарекомендовал себя в лече-

левания соответственно у 85, 69 и 56% пациентов.

нии отрыжки и связанного с ней рефлюкса у

Около 95% больных принимали препарат менее

детей разного возраста [9, 13, 21, 26, 27, 34,

2 раз в день. Полученные результаты подтвердили

36]. Безопасность.RUего использования подтвердили

возможность применения Гевискона как эффектив-

многочисленные токсикологические исследования,

ного средства противорецидивной терапии ГЭРБ.

проведенные в мире в 40–70-х годах XX в. [6].

В исследовании И.Г. Пахомовой и соавт.

A.P. Weldon и M.J. Robinson еще в 1972 г.

участвовали 14 пациентов [3]. У 7 из них была

сообщили об использовании Гевискона для уст-

диагностирована неэрозивная форма ГЭРБ, у

ранения симптомов гастроэзофагеального реф-

остальных – эрозивный вариант. В обеих группах

люкса у детей в возрасте от 2 нед до 11 мес [36].

.M

пациенты, преимущественно женщины (64,2%),-VESTIПорошок Гевискона, смешанный с питанием,

были пропорционально представлены

в возрас-

уменьшал

рвоту и

был признан

эффективным

WWW

средством

лечения

эзофагеального рефлюкса.

тном диапазоне от 18 до 70 лет (средний возраст

38,3±8,2 года). Всем проводилось 24-часовое

В более

масштабном открытом

исследовании

мониторирование интрагастрального и интрапи-

B. Le Luyer и соавт. (1992) применение жидкого

щеводного рН с контролем через 7 дней от начала

Гевискона по 1–2 мл/кг в день достоверно снижа-

терапии. Пациенты получали суспензию Гевискон

ло отрыжку и рвоту у 76 младенцев [21].

форте в течение 14 дней. На фоне ее приема отме-

В двойном, слепом, рандомизированном, муль-

чалось полное исчезновение изжоги, ощущения

тицентровом исследовании A. Sookoo и соавт.

горечи во рту, загрудинной пищеводной боли и

оценили эффективность и безопасность препарата

боли в эпигастральной области к концу лечения.

Гевискон Инфант без алюминия у детей до 1 года

Оценка результатов суточного рН-мониторирова-

[31]. В исследование были включены 90 младен-

ния показала, что препарат обладает выраженным

цев с признаками гастроэзофагеального рефлюкса

антирефлюксным эффектом (см. таблицу).

в виде рвоты или отрыжки. Оценивали кратность

и интенсивность их проявления. Препарат ока-

Динамика показателей суточного

зался достоверно более эффективным при устра-

нении симптомов гастроэзофагеального рефлюкса

рН-мониторирования у больных ГЭРБ

по сравнению с плацебо.

на фоне лечения суспензией Гевискон форте

Плацебоконтролируемое исследование, прове-

До

После

Показатель

денное J.P. Buts и

соавт., подтвердило эффек-

лечения

лечения

тивность Гевискона в лечении отрыжки и рвоты

Процент суточного времени

у 20 детей разного возраста [9], поделенных на

с рН<4

12,7

4,3

две группы: 10 детей (средний возраст 21 месяц)

Общее число рефлюксов

161,0

52,2

получали Гевискон, 10 детей (средний возраст 35

Число рефлюксов длительно-

месяцев) – плацебо. У всех пациентов перед нача-

стью более 5 мин

5,0

1,8

лом исследования на основании оценки индекса

Самый длинный рефлюкс,

Euler–Byrne, общего числа рефлюксов за 24 ч,

мин

10,67

5,96

средней продолжительности и числа рефлюксов

5, 2009

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

во время сна были диагностированы патологиче-

с исходным уровнем. В конце месячного курса

ские нарушения. За неделю до лечения и после

терапии вновь оценивались показатели внутрипи-

него всем было проведено суточное мониториро-

щеводного рН. При этом у получавших Гевискон

вание pH нижней трети пищевода. В соответствии

продемонстрированы более значимые положи-

с установленными критериями ГЭРБ диагностиро-

тельные изменения показателей по сравнению с

вана у 13 из 20 пациентов, хотя ни у одного ребен-

получавшими цисаприда моногидрат.

ка эзофагит не был выявлен эндоскопически. На

G. Oderda и соавт. сравнивали действие и

фоне терапии Гевисконом существенно снизилось

переносимость фамотидина и Гевискона у детей с

число рефлюксов, тогда как в контрольной груп-

эндоскопически подтвержденным эрозивным эзо-

пе никаких клинических эффектов не отмечено.

фагитом (средний возраст пациентов 9 лет) [27].

После 8 дней лечения Гевисконом результаты pH-

После 6 мес лечения на основании повторно про-

метрии показали достоверное (р<0,05) снижение

веденного эндоскопического исследования

было

величин с –35% до –61% в сравнении с первона-

зарегистрировано исчезновение признаков эзофа-

чальными показателями. В контрольной группе

гита у 43,4% детей, получавших фамотидин, и у

средние показатели демонстрировали минималь-

41,6% получавших Гевискон. При гистологиче-

ные изменения (–9,5% к +8,2% по сравнению с

ском исследовании отсутствие признаков эзофаги-

исходными величинами).

та отмечено соответственно в 70,8 и 52,2% случаев

В многоцентровом параллельном рандомизи-

(р<0,001). Никаких нежелательных явлений, а

рованном исследовании, проведенном S. Miller,

также токсического воздействия не наблюдалось

состав Гевискон Инфант без алюминия сравни-

ни в одной из групп.

вался с плацебо у 48 детей с рецидивным гаст-

роэзофагеальным

рефлюксом (средний возраст

Заключение

пациентов 4 года) [26]. За две недели лечения

препарат показал

значительное преимущество

Таким образом, растущая распространенность

над плацебо в сокращении количества эпизодов

ГЭРБ, в том.RUчисле среди детей, диктует необ-

рвоты/отрыжки и снижении интенсивности при-

ходимость поиска безопасных и в то же время

ступов рвоты; смесь была оценена и родителями,

эффективных способов лечения этой патологии.

и исследователями как значительно превосходя-

Анализ многочисленных исследований альгинат-

щая по своим свойствам другие препараты.

содержащих препаратов подтвердил безопасность

В исследовании P. Greally и соавт. сравнива

и эффективность их использования в различных

-

возрастных группах.

лись цисаприда моногидрат и комбинация препа

.M

ратов Гевискон и Каробель (загуститель) для уст VESTIМногообразие механизмов действия

альги-

ранения хронической рвоты и рефлюкса у 50 детей

натных препаратов Гевискон и Гевискон форте,

WWW

включающее антирефлюксные, цитопротективные,

в возрасте от 2 до 18 мес. Гастроэзофагеальный

рефлюкс был подтвержден 24-часовым эзофаге-

прокинетические и сорбционные свойства, наряду

альным рН-мониторированием [15]. Дети получа-

с отсутствием каких-либо значимых нежелатель-

ли препарат в течение месяца. Улучшение наблю-

ных эффектов, обосновывает целесообразность

дали у 14 из 26 (53%) пациентов, получавших

их применения при лечении ГЭРБ, в том числе

цисаприда моногидрат, и у 19 из 24 (79%) полу-

в педиатрической практике, в качестве моноили

чавших Гевискон и Каробель. Согласно ежеднев-

комбинированной терапии в зависимости от выра-

ным записям родителей, во второй группе отме-

женности клинических проявлений.

чался больший прогресс в лечении по сравнению

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

5, 2009

tinuous pH monitoring in infants and children // Eur. J.

Pharmacol. Ther. – 1997. – Vol. 11. – P. 121–127.

Pediatr. – 1987. – Vol. 146, N 2. – P. 158.

24.

May H.A., Wilson C.G., Hardy J.G. Monitoring radio-

10.

Caster D.O., Brunton S.A., Earnest D.L. et al.

labeled antacid preparations in the stomach // Int. J.

Management algorithms for the primary care physician

Pharm. – 1984. – Vol. 19. – P. 169–176.

and the specialist // Pract. Gastroenterol.

– 1998.

25.

McDowell R.H. Properties of Alginates. – London:

– Vol. 18. – P. 46.

Alginate Industries Ltd., 1968. – 42 p.

11.

Cho Y.S., Choi M.G, Jeong J.J. et al. Prevalence and

26.

Miller S. Comparison of the efficacy and safety of a

clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-

new aluminium-free pediatric alginate preparation and

based study in Asan-si, Korea // Am. J. Gastroenterol.

placebo in infants with recurrent gastroesophageal reflux

– 2005. – Vol. 100, N 4. – P. 747–753.

// Curr. Med. Res. Opin. – 1999. – Vol. 15, N 3.

12.

Davies N.M., Farr S.J., Kellaway I.W. et al. A com-

– P. 160–168.

parison of the gastric retention of alginate containing tab-

27.

Oderda G., Dell’Olio D., Forni M. et al. Treatment of

let formulations with and without the inclusion of excipi-

childhood peptic esophagitis with famotidine or alginate-

ent calcium ions // Int. J. Pharm. – 1994. – Vol. 105.

antacid // Ital. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol. 22,

– P. 97–101.

N 6. – P. 346–349.

13.

Fonkalsrud E.W., Ament M.E. Gastroesophageal reflux

28.

Poynard T. Relapse rate of patients after healing of

in childhood // Curr. Probl. Surg. – 1996. – Vol. 33,

esophagitis – a prospective study of alginate as self-care

N 1. – P. 1–70.

treatment for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther.

14.

Friedman C., Shriver R., Burnham D., Mandel K.G.

– 1993. – Vol. 7, N 4. – P. 385–392.

Comparison of cimetidine 100, 200 or 300 mg in prevent-

29.

Sandmark S., Zenk I. New principles in the treat-

ing meal-induced heartburn // J. Gastroenterol. Hepatol.

ment of reflux esophagitis in hiatal hernia // Svenska

– Vol. 12. – P. 206.

Lakartidningen. – 1964. – Vol. 61. – P. 1940–1944.

15.

Greally P., Hampton F.J., MacFadyen U.M., Simpson

30.

Sontag S., Robinson M., McCallum R.W. et al.

H. Gaviscon and Carobel compared with cisapride in

Ranitidine therapy for gastroesophageal reflux desease.

gastroesophageal reflux // Arch. Dis. Child. – 1992.

Results of large double-blind trial // Arch. Intern. Med.

– Vol. 67, N 5. – P. 618–621.

– 1987. – Vol. 147, N 10. – P. 1485–1491.

16.

Jones R., Lydeard S. Prevalence of symptoms of dys-

31.

Sookoo A., Saggu P.S., Wollen N. A double-blind, ran-

pepsia in the community // Lancet. – 1989. – N 1.

domized, multicentre, parallel group, phase III study in

– P. 47–51.

90 patients with recurrent gastroesophageal reflux com-

17.

Kahrilas P.J. Gastroesophageal reflux disease and its com-

paring the efficacy and safety of Gaviscon Infant (minus

VESTI

plications // Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal

aluminium) with placebo // LMK. – 1996. – Vol. 3.

and Liver Disease / Eds. M. Feldman et al. – 6th ed.

32.

– P. 26–34.RU

– New York: W.B. Saunders, 1997. – Vol. 1. – P.

Spechler

.J. Epidemiology of gastroesophageal history

498–517.

of gastroesophageal reflux disease // Digestion. – 1992.

18.

Knight L.C., Maurer A.H., Ammar I.A. et al. Use of

– Vol. 51 (suppl. 1). – P. 24–29.

111In-labeled alginate to study the pH dependence of

33.

Uzan M., Uxan S., Surean C., Richard-Berthe C.

alginic acid anti-esophageal reflux barrier // Int. J. Rad.

Heartburn and regurgitation in pregnancy, efficacy and

Appl. Instrum. (B). – 1988. – Vol. 15. – P. 563–571.

innocuousness of treatment with Gaviscon suspension //

19.

Knudsen A., Lebech M., Hansen M. Upper gastrointes

Rev. Fr. Gynecol. Obstet. – 1988. – Vol. 83. – P. 569–

tinal symptoms in the third trimester of the normal preg

572.

nancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1995.-

34.

Van der Meer S.B., Forget P.P., Kuijten R.H.,

– Vol. 60, N 1. – P. 29–33.

Arends J.W. Gastroesophageal reflux in children with

20.

Lang G.D., Dougall A. Comparative study of Algicon

recurrent

abdominal pain // Acta Paediatr. – 1992.

suspension and magnesium trisilicate mixture .Min the treat-

35.

– Vol. 81, N 2. – P. 137–140.

ment of reflux dyspepsia of pregnancy // Br. J. Clin.

Von Hutt H.J., Tauber O., Flach D. Gaviscon in the

Pract. – 1990. – Vol. 66. – P. 48–51.

treatment of reflux disease. Results of an observational

21.

Le Luyer B., Mougenot J.F., Mashako L. et al.

study // Fortschr. Med. – 1990. – Vol. 108. – P. 598–

Multicenter study of sodium alginate in the treatment of

600.

regurgitation in infants //Ann. Pediatr. (Paris). – 1992.

36.

Weldon A.P., Robinson M.J. Trial of Gaviscon in the

– Vol. 39, N 10. – P. 635–640.

treatment of gastroesophageal reflux in infancy // Aust.

22.

Lundell L. Advances in treatment strategies for gastro-

Paediatr. J. – 1972. – Vol. 8. – P. 279–281.

esophageal reflux disease: EAGE Postgraduate Course.

37.

Williams D.L., Haigh G.G., Redfern J.N. The symp-

23.

– Geneva, 2002. – P. 13–22.WWW

tomatic treatment of reflux heartburn and dyspepsia with

Mann S.G., Gottrel J., Murakam A. et al. Prevention

liquid Gaviscon: a multicentre general practitioner study

of heartburn relapse by low-dose famotidine: a test mael

// J. Int. Med. Res. – 1979. – Vol. 7. – P. 551–555.

model for duration of symptom control //

Aliment.