6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (43)

Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии

№ 4 • Том 17 • 2007

Russian Journal of

Gastroenterology,

Hepatology,

Coloproctology

Volume 17 • № 4 • 2007

Учредитель:

Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация

Издатель:

ООО «Издательский дом «М-Вести»

E-mail: mvinfo@m-vesti.ru

Периодичность издания:

1 раз в 2 месяца

Тираж: 3000 экз.

Подписной индекс: 73538

Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 15.12.1994 г.

(Регистрационный № 013128)

Информация о журнале

находится в Интернете на сайте www.m-vesti.ru

Адрес:

119146, г. Москва, а/я 31 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Телефон: (495)248-38-23 (E-mail:good.day@ru.net)

Журнал входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Министерства образования и науки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук

Перепечатка материалов только с разрешения главного редактора и издателя

Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели

 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Состав редакционной коллегии и редакционного совета журнала

лем болезни признавалось наличие симптомов ГЭРБ 1–2 раза в неделю на фоне проводимого лечения. В настоящее время единственным

правильным вариантом терапии признается только тот, с помощью которого достигается полное отсутствие симпто-

мов ГЭРБ. Соответственно эффективность проводимого лечения оценивается по процентному соотношению пациентов, у которых удалось полностью устранить симптомы болезни.

Лечение ГЭРБ должно быть комплексным и включать немедикаментозные мероприятия и медикаментозную терапию. Ряд немедикаментозных мероприятий хорошо известен как гастроэнтерологам, так и врачам общей практики. Прежде всего необходимо исключить большие приемы пищи. Как видно на рис. 1, чем больше объем поступающего в желудок содержимого, тем выше процент пациентов с гастроэзофагеальным реф-

люксом (ГЭР) [5]. На возникновение ГЭР влияет также скорость приема пищи. Сравнение употребления одного и того же объема пищи за 5 мин и за 30 мин показало, что значительно большее количество рефлюксных эпизодов регистрируется после ее быстрого приема. Поскольку жир замедляет моторику желудка, ослабляет тонус нижнего эзофагеального сфинктера (НЭС), увеличивает число и продолжительность спонтанных релаксаций последнего, для предупреждения повышения частоты ГЭР необходимо уменьшить содержание жира и повысить количество белка в суточном рационе. В питании пациентов требуется избегать «перекусывания» в ночное время, лежания после еды. Последний прием пищи должен быть не менее чем за 3 ч до сна. Исключаются жареное, шоколад и шоколадные изделия, черный кофе, крепкий чай, томаты и цитрусовые, мята перечная, лук и чеснок в свежем виде, газированные напитки (лимонад, пепси-кола, кока-кола, минеральная вода, квас, пиво).

Одним из немедикаментозных мероприятий является отказ от курения, так как никотин снижает давление в области НЭС, уменьшает продукцию слюны, что приводит к снижению

эзофагеального клиренса – одного из патогенетических факторов более выраженного поражения слизистой оболочки пищевода (развитие эрозивной формы рефлюксной болезни). Аналогично действует алкоголь, в связи с чем необходимо убедить пациента отказаться от злоупотребления спиртными напитками. Доказано большее отрицательное влияние на эзофагеальный клиренс белого вина, поэтому пациентам с ГЭРБ предпочтительнее употреблять красное вино. Увеличение секреции слюны может быть достигнуто применением леденцов или жевательной резинки с кальцием.

Всеми доступными методами проводится борьба с избыточной массой тела (коррекция калорийности суточного рациона, достаточная физическая активность и др.). Следует исключить ношение тесной одежды (повышение внутрибрюшного давления увеличивает частоту рефлюксных эпизодов), а также избегать физических упражнений, провоцирующих гастроэзофагеальные рефлюксные эпизоды.

Крайне важно правильное положение во время сна. Пациент должен спать с приподнятым на 15–18 см головным концом кровати [26], что на практике редко выполняется, и как альтернативу можно посоветовать положение на левом боку (в этом случае уменьшается количество ГЭР, снижается частота спонтанных релаксаций НЭС). R. Khoury и соавт. проследили влияние данного фактора на процент времени с рН<4: наиболее высоким этот процент был в положении на правом боку (18,1% против 0,9% на левом боку) – рис. 2 [19].

По возможности следует исключить или ограничить прием сопутствующих препаратов – индукторов ГЭРБ, которые могут снижать тонус НЭС или замедлять моторно-эвакуаторную функцию желудка (МЭФЖ). К ним относятся: метилксантины (кофеинсодержащие препараты), антихолинергические препараты, блокаторы Са-каналов, периферические вазодилататоры, антигистаминные средства, оральные контрацептивы, трицеклические антидепрессанты, транквилизаторы,

кардиоселективные β1-блокаторы, β-адреномиме- тики, α-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, аналоги простагландинов, наркотические анальгетики. Не рекомендуется также принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку пищевода: тетрациклин, доксициклин, хлорид калия, соли железа, нестероидные противовоспалительные препараты.

Все немедикаментозные мероприятия проводятся на фоне адекватной кислотосупрессивной терапии, поскольку только в отношении такого фактора, как избыточная масса тела, существуют критерии, соответствующие медицине, базирующейся на доказательствах. Относительно других факторов (ограничение жиров, подъем головного конца кровати и т. д.) можно констатировать: имея определенное значение, одни только эти изменения образа жизни не смогут влиять на симптомы болезни у большинства пациентов с ГЭРБ.

Наиболее эффективным вариантом медикаментозного лечения в период обострения ГЭРБ является «step down» терапия с париетом, которая обеспечивает более быстрый контроль симптомов, быстрое заживление слизистой оболочки пищевода при эрозивной рефлюксной болезни

(ЭРБ), диагностическую определенность, более низкие затраты на лекарства и уменьшение расходов на дополнительные консультации.

Заживление эрозий при ЭРБ (в соответствии

сМонреальским соглашением более предпочтителен термин рефлюкс-эзофагит) в слабоили бескислотном окружении сопровождается восстановлением многослойного плоского эпителия слизистой оболочки, что может быть достигнуто только при использовании ИПП. Наиболее быстро- и сильнодействующий из них – париет (рабепразол), создающий благоприятные и предсказуемые условия для заживления. Рефлюкс-эзофагит в кислотном окружении (даже минимальном, в том числе пульсовом) может приводить к развитию потенциально предракового состояния (пищевод Баррета), поэтому требуется адекватная кислотосупрессия при лечении всех пациентов с ГЭРБ

[1, 11].

Многочисленные исследования в соответствии

стребованиями доказательной медицины под-

твердили более высокую эффективность ИПП в сравнении с другими группами лекарственных препаратов, применявшихся ранее для лечения ГЭРБ [10, 16, 32, 33]. Однако в ряде случаев те же Н2-блокаторы, прокинетики или антацидные препараты могут быть дополнением к ИПП. В настоящее время известны следующие ИПП: омепразол (лосек, гастрозол, зегерид и др.), эзомепразол (нексиум) – S-изомер омепразола, лансопразол (превацид, ланзап), пантопразол (протоникс, контролок, санпраз), рабепразол (париет, ацифекс), тенатопразол, илапразол. В

группе омепразола следует отметить новый препарат зегерид, характеризующийся более быстрым началом действия. Тенатопразол отличает существенно более длительный период полувыведения (от 4,8±1,2 до 7,3±2,3 ч против 1–2 ч у других ИПП), что может быть использовано для преду-

преждения развития ночных кислотных прорывов (НКП).

Множественные метаанализы доказывают ряд неоспоримых преимуществ, которыми обладает париет над другими известными ИПП: более ранняя кислотосупрессия; более выраженная кислотосупрессия (снижение интрагастральной кислотности на 66–85% против 35% омепразолом) как после 1-го дня применения, так и после 5–7 дней; отсутствие связи между кислотосупрессией и генотипическим полиморфизмом CYP2C19 (эффект париета предсказуем); более ранняя клиническая ремиссия при всех кислотозависимых заболеваниях; отсутствие отрицательного дейст-

вия на моторику желудочно-кишечного тракта

(ЖКТ). Можно с уверенностью утверждать, что омепразол (наиболее часто применяемый ИПП)

– это терапия прошлого, а париет – терапия настоящего на многие годы. Сегодня рассматриваются новые кислотосупрессивные препараты, например блокаторы кислотной секреции через К+-конкурентную ингибицию Н+, К+-АТФазы

–ревапразан (YH1885), сорапразан (BY359), AZD0865, CS-526 и др.; антигастриновые препараты – Z-360, интриглумид, антигастриновая вакцина или агонисты Н3-рецепторов гистамина

–R-α-метилгистамин и др. [20], но на данный момент париет является препаратом выбора при лечении кислотозависимых заболеваний. Это подтверждено клиническими исследованиями (в одном из них новый кислотосупрессор AZD0865 не превосходил уже известный ИПП) и согласуется с мнением M.D. Robinson и соавт., назвавших рабепразол – «будущее кислотосупрессивной терапии» [25].

Несмотря на высокую эффективность ИПП, у ряда пациентов не удается достичь желаемого результата. В таких случаях говорят о недостаточной эффективности ИПП или рефрактерной ГЭРБ. Чаще не удается добиться полного устранения симптомов заболевания у пациентов с

неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), а

также при более выраженном поражении слизистой оболочки пищевода (С и D степени по ЛосАнджелесской классификации), экстраэзофагеальных синдромах либо наличии осложнения ГЭРБ (пищевод Баррета и др.), при использовании препаратов омепразоловой группы, генериков.

Ряд авторов дают различную трактовку определения рефрактерной ГЭРБ. Так, по данным M.F. Vaezi, рефрактерной ГЭРБ признается при отсутствии заживления рефлюкс-эзофагита через 8 нед или сохранении симптомов при НЭРБ через

4 нед от начала приема ИПП, а по сведениям R. Fass – при наличии изжоги 1 раз в неделю за последние 3 мес или симптомов заболевания (изжога и др.) 2 дня в неделю в течение последних 30 дней [13, 14, 30]. Но смысл всех этих определений сводится к сохранению симптомов ГЭРБ на фоне приема ИПП. Об актуальности рефрактерной ГЭРБ свидетельствуют результаты исследования Carlsson и соавт., в котором симптомы ГЭРБ после 4 нед лечения сохранялись у 59% пациентов [9].

Каковы же причины недостаточной эффективности действия ИПП у пациентов с ГЭРБ?

1.Прежде всего это слабый комплайенс, который определяется следующими факторами: знание природы заболевания, желание лечиться, какой препарат принимается, воспринимаемая выраженность симптомов, побочные эффекты, количество таблеток в день, дополнительные лекарства, возраст больного, индивидуальные факторы, социально-экономический статус. Надо быть уверенным, что пациент понимает природу заболевания и необходимость регулярного своевременного приема препарата. Естественно, что комплайенс зависит от того, какой именно препарат принимается. Если побочных эффектов много – комплайенс будет хуже. Чем быстрее препарат действует, устраняя симптомы заболевания, тем комплайенс будет лучше. Известно, что париет устраняет в первые сутки изжогу у 65% пациентов против 45% при приеме эзомепразола, 33% – при приеме лансопразола, 25–32% – при приеме омепразола.

2.Другим фактором является биодоступность ИПП, значительно снижающаяся при приеме после еды. ИПП должны приниматься за 30– 60 мин до завтрака, так как это существенно повышает кислотосупрессивный эффект. Однако 70% терапевтов и 20% гастроэнтерологов США не придерживаются этой рекомендации и назначают ИПП перед сном [23]. В одном из исследований группа авторов проследила характер приема ИПП у пациентов с сохраняющимися симптомами ГЭРБ. Оказалось, что только 12% из них принимали ИПП должным образом, чтобы максимально вызывать кислотосупрессию. Причем

кнеоптимальным вариантам авторы отнесли: прием ИПП более чем за 1 ч до приема пищи, после ее приема, при возникновении симптомов ГЭРБ («по требованию», что до сих пор активно пропагандируется различными исследователями) и перед сном [15]. Если требуется вторая доза ИПП, то ее надо дать за 30–60 мин до обеда.

Все ИПП метаболизируются преимущественно ферментным путем с участием СYP2C19, за исключением рабепразола, который в меньшей степени метаболизируется системой СYP2C19 и в большей – неферментным путем. Биодоступность рабепразола, лансопразола и пантопразола не

изменяется при повторных дозах в отличие от омепразола и эзомепразола.

Биодоступность ИПП, кроме рабепразола, зависит от генетического полиморфизма СYP2C19. Поэтому кислотосупрессивное действие последнего на желудочную секрецию предсказуемо. Наследственный генетический полиморфизм СYP2C19 определяет плазменные концентрации ИПП, а следовательно, их кислотосупрессивный эффект. Большинство людей быстро метаболизируют ИПП. Лишь 3–6% представителей белой расы имеют обе мутантные аллели гена CYP2C19 и медленно метаболизируют ИПП: вследствие высоких плазменных концентраций ИПП кислотосупрессивный эффект у них более выражен. Воздействие СYP2C19 на метаболизм ИПП значимо у омепразола и эзомепразола, менее выражено у лансопразола и пантопразола и

внаименьшей степени – у рабепразола [24]. При неэффективности стандартной дозы ИПП доза его может быть удвоена.

Для оптимизации лечения пациентов с ГЭРБ очень важно проведение кислотосупрессивной терапии под контролем динамики гистологической картины эпителия слизистой оболочки пищевода (устранение расширенных межклеточных пространств, являющихся гистологическим критерием рефлюкс-эзофагита). Переход к поддерживающей терапии возможен только при достижении клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии.

3.Развитию рефрактерной ГЭРБ способствует также замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка, наблюдаемая у 40% пациентов с данной патологией. Препараты омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол) в дозах 20– 40 мг существенно замедляют МЭФЖ, снижают выработку мотилина, оказывающего прокинетическое действие [4, 7, 21, 22]. Омепразол замедляет МЭФЖ даже у здоровых [29], тогда как рабепразол не нарушает указанную функцию [2, 17]. К тому же 8-недельный курс рабепразола (20 мг

вдень) у пациентов с ГЭРБ значимо повышает концентрацию метаболитов оксида азота, который оказывает прокинетический эффект [27].

4.Замедление МЭФЖ вызывает развитие диспептических симптомов, синдрома избыточного бактериального роста и персистирование симптомов ГЭРБ. Помимо этого замедленная МЭФЖ приводит к увеличению продолжительности и частоты транзиторных расслаблений НЭС, а следовательно, учащению дуоденогастральных рефлюксов. Для устранения замедленной МЭФЖ используют прокинетические препараты. При синдроме тонкокишечной чрезмерной бактериальной пролиферации целесообразно применять про-, преили синбиотические средства.

Хорошо известно, что у пациентов с Helico­ bacter pylori кислотосупрессивный эффект ИПП

в дозе 30 мг 2 раза в день на рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день [12].

Таким образом, для оптимизации лечения больных ГЭРБ предусматриваются:

–немедикаментозные мероприятия;

–«step down» терапия;

–адекватный выбор ИПП (париет);

–удвоение дозы ИПП при неэффективности стандартной дозы;

–проведение терапии до достижения клиникоэндоскопической и гистологической ремиссии;

–при наличии желчного или дуоденогастроэзофагеального рефлюкса – назначение прокинетиков (баклофена или тегасерода, домперидона) и/или урсофалька (урсосана), холестирамина, антацидов;

Список литературы

1.Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии // Рус. мед. журн. – 1998. – Т. 6,

№19. – С. 1271–1280.

2.Старостин Б.Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита (двойное слепое плацебо-контроли- руемое исследование) // Эксп. клин. гастроэнтерол.

– 2003. – № 3. – С. 58–65.

3.Старостин Б.Д. Спорные вопросы поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2005. – № 1–2.

– С. 9–11.

4.Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная кли- нико-экономическая эффективность ИПП нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. гастроэнтерол. – 2003. – № 5. – С. 35–39.

5.Ahtaridis G. et al. Lower esophageal sphincter pressure as an index of gastroesophageal acid reflux // Dig. Dis. Sci.

– 1981. – Vol. 26. – P. 993–998.

6.Armstrong D. Review article: towards consistency in the endoscopic diagnosis of Barrett’s esophagus and columnar metaplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004.

– Vol. 20 (suppl. 5). – P. 40–47.

7.Benini L. et al. Omeprazole causes delay in gastric emp-

tying of digestible meals // Dig. Dis. Sci. – 1996.

–Vol. 41. – P. 464–474.

8.Caos A. et al. Long-term prevention of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005.

–Vol. 22. – P. 193–202.

9.Carlsson et al. Gastroesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.

–1998. – Vol. 10. – P. 119–124.

10.Caro J.J., Salas M., Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials // Clin. Ther. – 2001. – Vol. 23, N 7. – P. 938–1017.

11.Cohen S., Parkman H.P. Heartburn – a serious symptom // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340, N 11.

–P. 878–879.

12.Cote G.А., Ferreira M.R., Rozenbergt-Вen-Dror K., Howden С.W. Program of stepping down from twice daily proton pump inhibitor therapy for symptomatic gastroesophageal reflux disease associated with а formulary

–при замедленной моторно-эвакуаторной функции желудка – прокинетики (домперидон, тегасерод);

–снижение частоты возникновения НКП за счет выбора из ИПП париета или тенатопразола;

–устранение НКП (дополнение к ИПП Н2- блокатора III поколения или прокинетиков, антацидов);

–при повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода – трицеклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

–для предупреждения рецидивов – постоянная поддерживающая терапия с применением париета;

–при сохранении «рефрактерности» на фоне адекватной терапии – проведение дополнительных исследований.

change at а VA medical center // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 25. – P. 709–714.

13.Fass R. et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control oif patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy – a prospective, randomized, multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14.

–P. 1595–1603.

14.Fass R. et al. Patient reported outcome of heartburn improvement: doubling the proton pump inhibitor (PPI) dose in patient who failed standard dose PPI vs. switching to a different PPI (abstract) // Gastroenterology.

–2004. – Vol. 146. – P. 37 (no. 326).

15.Gunaratnam N.T., Jessup T.P., Inadomi J., Lascew­ ski D.P. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastroesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006.

–Vol. 23, N 10. – P. 1473–1477.

16.Howden C.W. GERD What’s best? The case for medical treatment // AGA Perspectives. – 2005. – Vol. 5, N 2.

–P. 4–12.

17.Jones M.P., Shah D., Ebert C.C. Effects of rabeprazole sodium on gastric emptying, electrogastrography, and fullness // Dig. Dis. Sci. – 2003. – Vol. 48, N 1.

–P. 69–73.

18.Kawamura M. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism influences the preventive effect of lansoprazole on the recurrence of erosive reflux esophagitis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 22, N 2.

–P. 222–226.

19.Khoury R. et al. Influence of spontaneous sleep positions on nighttime recumbent reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol.

–1999. – Vol. 94, N 8. – P. 2069–2073.

20.Metz D.C., Vakil N., Keeffe E.B., Lichtenstein G.R. Advan­ ces in gastrointestinal pharmacotherapy // Clin. Gastro­ enterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 3, N 12. – P. 1167– 1179.

21.Parkman H.P. et al. Effect of gastric acid suppressants on human gastric motility // Gut. – 1998. – Vol. 42, N 2. – P. 243–250.

22.Rasmussen L. et al. A double-blind placebo-controlled study on the effects of omeprazole on gut hormone secretion and gastric emptying rate // Scand. J. Gastroenterol.

–1997. – Vol. 32. – P. 900–905.

23.Richter J.E. Refractory gastroesophageal reflux disease // AGA Postgraduate Course. – 2005. – Vol. 14–15.

24.Robinson M. Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors – overview and clinical implications // Aliment. Pharmacol. Ther.

–2004. – Vol. 20, N 6. – P. 1–10.

25.Robinson M.D. et al. Rabeprazole efficacy in erosive GERD: subgroup analyses from the future of acid suppression therapy (F.A.S.T.) trial // Am. J. Gastroenterol.

–2001. – Vol. 96, N 9. – P. 33–34.

26.Stanciu C., Bennett J.R. Effects of posture on gastroesophageal reflux // Digestion. – 1977. – Vol. 15.

–P. 104–109.

27.Swiatkowsky M. et al. The effect of eight weeks of rabeprazole therapy on nitric oxide plasma level and esophageal pH and motility and motility nitric oxide plasma level in patients with erosive esophagitis // Med. Sci. Monit. – 2004. – Vol. 10, N 2. – P. 46–51.

28.Thjodleifsson B., Rindi G., Fiocca R. et al. A randomi­ zed, double-blind trial of the efficacy and safety of 10 or 20 mg rabeprazole compared with 20 mg omeprazole in the maintenance of gastroesophageal reflux disease over 5 years // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17, N 3. – P. 343–351.

29.Tougas G. et al. Omeprazole delays gastric emptying in healthy volunteers: an effect prevented by tegaserod // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 22.

–P. 59–65.

30.Vaezi M.F. Refractory GERD: acid, nonacid, or not GERD? // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99.

–P. 989-990.

31.Vakil N., Van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1900–1920.

32.Van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J.

Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2- receptor antagonist and prokinetic for gastroesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2000.

–Vol. 2. – CD002095.

33.Van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J.

Short-term treatment with proton pump inhibitors,

H2-receptorantagonistandprokineticsforgastroesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2001.

–Vol. 4. – CD002095.