6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (43)

почек, развитием аллергических и онкологических заболеваний

[28–30, 33, 37].

Соотношение активности ингибиторов и протеиназ имеет существенное значение в патогенезе заболеваний желудочнокишечного тракта. Активация протеиназ, таких как калликреин, пепсин, трипсин, является патогенетическим фактором нарушения резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, появления изъязвлений и развития ЯБ [2, 3, 20]. Активация эластазо- и коллагеназоподобных ферментов может привести к протео­ литической деградации коллагена, пенетрации и перфорации язвы. К главным ингибиторам плазмы крови, ограничивающим действие протеолитических ферментов, относятся α1-протеи-

назный ингибитор (α1-ПИ), α2- макроглобулин (α2-МГ) [8, 14, 31]. Низкомолекулярные кисло-

тостабильные ингибиторы

(КСИ) контролируют протеолиз в тканях. Предрасполагающим фактором развития ЯБ является низкая активность ингибиторов протеиназ [21, 23].

Степень активации протеолиза и роль ингибиторов протеиназ у больных язвенной болезнью при различных конституцио- нально-морфологических типах изучены недостаточно.

Цель настоящей работы заключалась в определении вза­ имосвязи показателей протеолиза и конституции человека.

Материал и методы исследования

Обследовано 107 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения (17 – с гипер-, 38 – с нормо- и 52 – с астеническим самототипами). Диагноз был верифицирован на основании эндоскопического исследования. Средний возраст больных к началу обследования составил 39,5±0,9 года, на момент начала заболевания – 27,9±0,8 года.

Средняя длительность заболевания – 11,5±0,1 года. Обострение продолжительностью до 1 мес отмечено у 70 (66%) человека,

от 1 до 2 мес – у 22 (21%), более 2 мес – у 14 (13%).

Сезонные обострения зарегистрированы у 78 (75%) пациентов. Прогрессирующее течение ЯБ наблюдалось у 26 (25%) пациентов, не прогрессирующее – у 83 (79%). Контрольную группу составили 30 добровольцев (10

–с нормо-, 10 – с гипер- и 10

–с астеническим типами), не имевших в анамнезе ЯБ.

Конституционально-морфоло- гический тип определялся по остеометрическим характеристикам (костная ткань наиболее консервативна в данном периоде онтогенеза). Антропометрическое исследование проводили антропометром Мартина и большим толстотным циркулем по методике В.В. Бунака, принятой в НИИ антропологии МГУ им. М.В. Ломоносова [6]. Консти­ туциональные особенности телосложения оценивали в рамках трехмерной классификации, сохранив исторически сложившуюся в медицине терминологию (астенический, нормостенический, гиперстенический типы телосложения).

Из клинико-антропометриче- ского исследования исключались лица, перенесшие заболевания опорно-двигательного аппарата, с нарушением скелетного остова и хроническими соматическими заболеваниями с детского возраста, что могло повлиять на формирование типа телосложения (врожденные пороки сердца, туберкулез, эндокринные заболевания).

Активность α1-ПИ, α2-МГ, КСИ определяли унифицированным спектрофотометрическим методом по торможению гидролизаN-бензоил-L-аргинин- этилового эфира (БАЭЭ) [16,

19]. Фенотипирование α1-ПИ проводили методом изоэлектрического фокусирования в гелях полиакриламида в борат-поли-

ольной системе, как описано ранее [13]. Активность протеолитических ферментов плазмы крови определяли энзиматическими методами с использованием соответствующих субстратов: N-бензоил-L-аргинин-этилового эфира – для трипсиноподобных протеиназ; N-бутил-оксикарбо- нил-L-аланин-пара-нитрофено- лового эфира – для эластазоподобных; коллагена – для коллагенолитических; гемоглобина – для пепсиноподобных протеиназ [19, 26].

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли по непараметрическому Т-критерию Уайта. Диспер­

и вычислении корреляционного отношения.

Результаты

исследования и их обсуждение

У практически здоровых людей активность ингибиторов и протеиназ плазмы крови не зависела от показателя КМТ, поэтому относящиеся к ним данные были объединены в одну группу. Результаты исследования активности ингибиторов в плазме крови при язвенной болезни в зависимости от морфофенотипа конституции больных приведены в табл. 1.

При язвенной болезни активность α1-ПИ увеличивалась на 25 и 45% соответственно при гипер- и астеническом соматотипах, при нормостеническом она не отличалась от контроля. В отличие от α1-ПИ активность α2-МГ увеличивалась при всех КМТ: при гиперстеническом – на 32%, нормостеническом – на 24%, астеническом – на 23% относительно контроля.

Наиболее выраженные изменения выявлены для активности КСИ: увеличение составило 4,9 раза – при гиперстеническом,

Таблица 1

Активность ингибиторов протеиназ при язвенной болезни у больных с гипер-, нормо- и астеническим КМТ

*Достоверность отличия по сравнению со здоровыми людьми (р<0,01). **Достоверность различий между типами конституции (р<0,01).

Таблица 2

Количество больных (в %) с фенотипами

М1М1, М1М3, М2М2 α1-протеиназного ингибитора при нормо-, гипер- и астеническом типах конституции

что субтип М1М3 соответствует высокой, М1М1 – нормальной, а М2М2 – низкой активности α1- ПИ [1]. Однако нами не выявлено достоверной связи между фенотипом α1-ПИ и активностью этого ингибитора. Вероятно, подобное несоответствие связано с нарушением метаболизма α1-ПИ и увеличением образования КСИ, обладающих антитриптической активностью.

Увеличение активности ингибиторов протеолитических ферментов происходит, как правило, в ответ на активацию протеолиза плазмы крови [7, 8, 21, 23]. Результаты определения активности протеолитических ферментов в плазме крови при язвенной болезни в зависимости от морфофенотипа конституции больных приведены в табл. 3, из которой видно, что активность пепсиноподобных ферментов, по сравнению с показателями контроля, была повышена при гиперстеническом типе конституции в 5 раз, при нормостеническом – в 6 раз, при астеническом – в 10 раз. Увеличение активности пепсиноподобных протеиназ обусловлено, видимо, повышением содержания в крови пепсиногенов, что характерно при данной патологии

[3, 9].

Активность трипсиноподобных ферментов при ЯБ повышалась в 2,2–2,3 раза при гипер- и астеническом КМТ. Максимальные (увеличение в 2,5 раза) значения выявлены у больных с нормостеническим типом телосложения. Повышение активности трипсиноподобных протеиназ свидетельствует о вовлечении в процесс поджелудочной железы (сопутствующее заболевание

– панкреатит, острый и хронический).

Увеличение активности пепсино- и трипсиноподобных протеиназ в плазме крови может быть причиной повреждения слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, что является одним из патогенетических

Впоследние годы отмечается повышенный интерес к проблеме неалкоголь-

ного стеатогепатита (НАСГ),

что обусловлено накоплением значительного фактического материала о патогенетических процессах, ведущих к развитию стеатогепатита.

Патогенетические факторы, вызывающие формирование НАСГ, до конца не изучены. Одним из важных механизмов, способствующих развитию данной патологии, является оксидативный стресс [20]. Наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы явиться триггером каскада перекисно-

го окисления липидов (ПОЛ).

Накопление жира в клетках печени может быть следствием повышения поступления в нее свободных жирных кислот

(СЖК), их избыточного синтеза, снижения скорости β-окис- ления СЖК в митохондриях, снижения синтеза или секреции

липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). СЖК поступают в печень из тонкой кишки или жировой ткани либо синтезируются непосредственно в печени [2, 6, 21]. В дальнейшем они подвергаются этерификации с образованием триглицеридов и ЛПОНП либо расщепляются в митохондри-

ях путем β-окисления до углекислого газа. В процессе этого образуются восстановленные формы никотинамиддинуклеотида и флавинамиддинуклеотида, последующее окисление которых ведет к переносу электронов на дыхательную цепь, результатом чего является образование аденозинтрифосфата. Даже при нормальном функционировании дыхательной цепи часть электронов непосредственно реагирует с кислородом, что приводит к образованию реактивных форм кислорода (РФК), запускающих процессы ПОЛ [2, 21].

Лекарственные препараты, вызывающие развитие вторич-

ного НАСГ (амиодарон, пергексилин и др.), подавляют окисление СЖК в митохондриях и нарушают перенос электронов

вдыхательной цепи. Последнее способствует выработке РФК, инициирующих реакции ПОЛ, приводящего к повреждению печени и формированию стеатогепатита [5, 22].

Для развития НАСГ нелекарственного генеза требуется наличие дополнительного источника окислительного стресса, способного инициировать процессы ПОЛ. Считается, что эндотоксины и цитокины, включая TNF-α, IL-6, IL-8 и др., выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, также вовлечены

впатогенез, в частности алкогольного стеатогепатита [2, 19].

Влитературе недостаточно освещены вопросы участия цитокиновой системы в патогенезе первичного НАСГ [15]. В соответствии с этим роль дисфункции системы цитокинов как важного звена в регуляции воспаления и регенерации печени у больных НАСГ остается до конца неясной.

Цель исследования: оценить клиническую информативность показателей цитокинов сыворотки крови у больных НАСГ.

Материал и методы исследования

Обследовали 40 больных НАСГ в возрасте от 29 до 65 лет (средний 45±18 лет), из них мужчин 12, женщин 28. Длительность заболевания соста­ вила 13±6 лет. В контрольную группу вошли 25 здоровых добровольцев – 8 мужчин и 17 женщин (средний возраст

38±15 лет).

Диагноз НАСГ устанавливали на основании исключения вирусного, алкогольного, метаболического, аутоиммунного и других причин поражения печени. Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 25 (62%) больных с определением выраженности

ферментов. Морфологическая картина печени характеризовалась жировой дистрофией гепатоцитов, внутридольковой воспалительной инфильтрацией и фиброзом. Выявленные в ходе исследования клинико-лабора- торные особенности рассматриваемой патологии не противоречат данным литературы [5, 6, 10, 11, 13].

В последние годы большое внимание уделяется изучению патогенеза НАСГ, а именно факторам, способствующим переходу стеатоза в стеатогепатит. Наличие достаточного количества окисляемого жира в печени является одним из факторов, необходимых для запуска процессов ПОЛ. Продукты ПОЛ (альдегиды) способны повреждать мембраны гепатоцитов, активировать звездчатые клетки печени с развитием воспаления и фиброза [22]. Вместе с тем у многих больных стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии воспалительно-некротиче- ских изменений и фиброза. Это позволяет предполагать, что для развития НАСГ требуется действие других факторов, разобщающих окисление и фосфорилирование и способствующих образованию РФК. Одним их таких факторов считается повышенная продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками.

Нормальная функция иммунной системы строится на равноценной продукции регуляторных цитокинов [3, 7, 8]. При изучении системы цитокинов у больных НАСГ нами установлено увеличение в сыворотке крови концентрации TNF-α и INF-γ, в то время как уровень IL-4 достоверно не отличался от соответствующих показателей группы контроля. Высокое содержание TNF-α и INF-γ в крови у больных НАСГ указывает на сдвиг в продукции цитокинов в сторону провоспалительных. Вероятными индукторами секреции названных цитокинов могут служить эндотоксины, а также РФК и продукты

ПОЛ. Последние посредством активации ядерных факторов транскрипции (NF-kB) способствуют усилению секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами [4, 9]. TNF-α нарушает функции митохондриальной цитохром-с-оксидазы, что проявляется в стимулировании активности сукцинатдегидрогеназы, переносящей электроны на коэнзим Q. Коэнзим Q, в свою очередь, реагирует с кислородом с образованием супероксидного анион-радикала [21]. Таким образом, создается порочный круг с взаимопотенцирующим действием РФК и провоспалительных цитокинов. Помимо вышеперечисленных факторов, инсулин также стимулирует синтез TNF-α, регулируя экспрессию TNF-рецеп- торов в жировой и мышечной тканях [17].

Лицам с избыточной массой тела, гиперлипидемией, инсулиннезависимым сахарным диабетом свойственна инсулинорезистентность – пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину в сочетании с высоким уровнем инсулина в крови. Инсулинорезистентность – ключевое патогенетическое звено в развитии НАСГ. Инсулин активирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость β-окис- ления СЖК в печени, что ведет

Список литературы

1.Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Рос. журн. гастроэнтерол.,

гепатол., колопроктол. – 1998.

–Т. 8, № 5. – С. 18–21.

2.Буеверов А.О., Маевская М.В.

Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.

–2003. – № 3. – С. 2–7.

3.Возианов А.Ф., Бутенко А.К.,

Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. – Киев: Наукова думка, 1998.

–320 с.

4.Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1998.

Вторичная дисфункция почек, чаще в литературе называемая гепато-

ренальным синдромом (ГРС),

наблюдается у 20–55% боль-

ных с тяжелыми диффузными заболеваниями печени (ТДЗП) [1, 6].

Центральным звеном в многофакторной цепи причин возникновения этого осложнения является стойкий спазм почечных артериальных ветвей. Висцеральная вазодилатация, развивающаяся при портальной гипертензии, приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и гипоперфузии почек, что и служит пусковым механизмом активации симпатической нерв-

ной и ренин-ангиотензин-аль- достероновой систем (РААС).

Запуск последней сопровождается спазмом почечных артерий и артериол, который возникает под воздействием активного ангиотензина-II. Кроме этого происходит повышение выработки (в сочетании со снижением дезактивации) другого мощного почечного вазоконстриктора – эндотелина-I. Еще одним эффектом активации РААС является задержка воды по схеме: альдостерон-задержка натрия – выработка антидиуретического гормона – задержка воды [3, 4, 11, 14].

International Ascites Club

рекомендует выделять два типа ГРС. Первый тип чаще встречается у пациентов с острой патологией печени, при циррозах печени (ЦП) алкогольного гене-

за и характеризуется быстрым прогрессированием недостаточности функции почек. Второй тип имеет более медленное течение и обнаруживается у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени в относительно стабильных, компенсированных стадиях [2, 9].

Девяносто процентов пациентов с прогрессирующим ГРС умирают в течение первых 10 нед от момента его возникновения [12]. Считается, что наиболее эффективным методом лечения пациентов с ЦП, осложнившимся развитием ГРС, является трансплантация печени, которая приводит к нормализации функции почек [1, 10]. В то же время развитие почечной дисфункции нередко