6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (39)

Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии

№ 6 • Том 16 • 2006

Russian Journal of

Gastroenterology,

Hepatology,

Coloproctology

Volume 16 • № 6 • 2006

Учредитель:

Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация

Издатель:

ООО «Издательский дом «М-Вести»

E-mail: rm-vesti@mtu-net.ru

Периодичность издания:

1 раз в 2 месяца

Тираж: 3000 экз.

Подписной индекс: 73538

Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 15.12.1994 г.

(Регистрационный № 013128)

Информация о журнале

находится в Интернете на сайте www.m-vesti.ru

Адрес:

119146, г. Москва, а/я 31 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Телефон: (495)248-38-23 (E-mail:good.day@ru.net)

Журнал входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Мино­разования России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссерта­ ций на соискание ученой степени доктора наук

Перепечатка материалов только с разрешения главного редактора и издателя

Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели

 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Состав редакционной коллегии и редакционного совета журнала

Осложнения портальной гипертензии являются основными причинами смерти больных циррозом печени. Рациональное

лекарственное и эндоскопическое лечение осложнений основано на понимании патофизиологии асцита, кровотечений из варикозно-расширен- ных вен пищевода, формирования гепаторенального синдрома и печеночной энцефалопатии. Выраженность портальной гипертензии четко коррелирует с выживаемостью больных.

Патофизиологические основы портальной гипертензии

Нормальное давление в портальной венозной системе человека варьирует от 3 до 6 мм рт. ст. Портальная гипертензия определяется при уровне давления выше 10 мм рт. ст. Изменения давления

впортальной системе подчиняются закону Ома: Р = Q × R, где давление Р – производное от потока крови (Q) и сосудистого сопротивления (R). Приведенное простое уравнение является основанием для двух стратегических направлений в лечении, направленном на снижение давления в портальной системе и заключающемся в уменьшении либо объема портального кровотока, либо сопротивления кровотоку в синусоидальной сети, или в сочетании обоих принципов воздей­ ствия на внутрипортальное давление. Повышение сопротивления обусловлено предпеченочной или постпеченочной обструкцией кровеносных путей. В большинстве случаев портальной гипертензии увеличение сопротивления кровотоку представляет собой вторичный феномен, вызываемый циррозом печени с развитием высокого синусоидального давления. Высокое сосудистое сопротивление в этих случаях включает два компонента

– постоянный и динамический. Первый из них связан с фиброзом печени, второй – с сосудистым спазмом. Выраженность вазоспастического компонента определяется активностью эндотелина, ангиотензина и других факторов. Одновременно с воздействием названных вазоспастических агентов

всистеме печеночного кровообращения снижается активность вазодилататоров, таких, например, как оксид азота (NO), что приводит к дисбалансу

между вазоконстрикторами и вазодилататорами. Эти изменения сопровождаются нарушением микроциркуляции в системе печеночного кровообращения и усиливают портальную гипертензию.

Кровотечения из варикознорасширенных вен и их лечение

К наиболее частому угрожающему жизни осложнению портальной гипертензии относится острое кровотечение из варикозно-расширенных вен, при котором летальность в зависимости от тяжести поражения печени достигает 30%. Варикоз может ограничиваться желудочно-пище- водным соединением или распространяться и на вены дна желудка. Риск кровотечения четко зависит от уровня портального давления. Поскольку кровотечения обычно развиваются при его величине выше 12 мм рт. ст., именно на этот показатель ориентируются при снижении портальной гипертензии. Риск разрыва венозной стенки коррелирует с ее напряжением и описывается по закону Лапласа, в соответствии с которым напряжение стенки (Т) определяется как градиент между внутрисосудистым (Pi) и внесосудистым (Pe) давлением (Pi – Pe) и отношением радиуса сосуда (r) к толщине сосудистой стенки (w): Т = (Pi – Pe) × r/w. Эндоскопическая оценка риска кровотечений зависит от размеров пораженных вен и наличия признаков высокого напряжения их стенки (кровянистые кисты, виш- нево-красные пятна). В случаях компенсированного цирроза варикоз увеличивается каждый год на 6%, поэтому больным показаны ежегодные эндоскопические исследования.

Лечение портальной гипертензии включает три группы мероприятий: первичную профилактику кровотечений, вторичную профилактику в случаях уже состоявшихся кровотечений и лечение острого кровотечения.

Острое кровотечение из варикозно-расширенных вен

Лечение острого кровотечения требует комплексного подхода и должно проводиться в отделе-

точности, когда исключены другие причины, способствующие повреждению почек. Точная частота этого синдрома у больных циррозом, осложненным асцитом, не известна, но за 5 лет обычно достигает 40%. Основным патофизиологическим механизмом ГРС является сосудистый спазм с нарушением микроциркуляции в сосудистом русле почек. Изменения микроциркуляции связаны с воздействием многих факторов. К их числу относится активация ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы и симпатической нервной системы, высокая активность эндотелинов, натрийуретического гормона и некоторые другие.

Гипонатриемия разведения и асцит – обычные проявления ГРС. Увеличение содержания креатинина в сыворотке крови свыше 1,5 мг/дл или снижение клиренса креатинина менее 40 мл/мин на фоне низкой экскреции натрия с мочой и без реакции на внутривенное введение замещающих растворов исключают преренальное происхождение азотемии.

Выделяют большие и малые критерии ГРС. Клинически различают два типа синдрома: с бы­ стрым (в течение 2 нед) снижением функции почек и низкой выживаемостью без применения трансплантации (ГРС 1-го типа) и медленно развивающаяся почечная недостаточность (ГРС 2-го типа), сочетающаяся с относительно стабильным состоянием больных в течение нескольких месяцев (Y.G. Arroyo и соавт., 1996). При обоих типах провоцирующими факторами в развитии ГРС бывают бактериальные инфекции, в особенности осложненные спонтанным бактериальным перитонитом, выведение большого количества асцитической жидкости при парацентезе без введения плазмы и кровотечения из желудочнокишечного тракта. Трансплантация печени является средством выбора в лечении больных ГРС 1-го типа с обратимой почечной недостаточностью, однако этот метод не может быть использован у большинства больных из-за нехватки донорских органов. Учитывая неблагоприятный прогноз без трансплантации на период ожидания донорского органа больным с ГРС показан гемодиализ.

В прошлом с целью ослабления констрикции сосудов почек за счет повышения общего сосудистого сопротивления (но без констрикции сосудов) использовали два типа вазопрессорных препаратов: аналоги вазопрессина (орнипрессин, терлипрессин) и альфа-адренергические агонисты (норадреналин, мидодрин) обычно в сочетании с альбумином или плазмозамещающими растворами, улучшающими кровенаполнение сосудов. Наилучшие результаты получены при использовании терлипресcина, который в сравнении с орнипрессином реже вызывает ишемию. При внутривенном введении терлипрессина по 0,5–2 мг через каждые 4–6 ч более чем у 50% больных удалось полностью купировать почечную недостаточность

со снижением уровня креатинина в сыворотке крови менее 133 мкмоль/л и одновременным улучшением выживаемости пациентов (R. Moreau и соавт., 2002). В небольшой серии наблюдений применение TIPS сопровождалось положительным эффектом у больных ГРС 1-го типа в виде уменьшения вазоконстриктивной активности и улучшения кровообращения. Однако данная процедура может сопровождаться тяжелыми побочными явлениями, и поэтому, учитывая благоприятные результаты от лекарственной терапии терлипрессином, TIPS не рекомендуется в качестве рутинного метода лечения.

Печеночная энцефалопатия

В рамках осложнений портальной гипертензии можно рассмотреть и проблему портосистем-

ной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия

(ПЭ) представляет собой нейропсихическое расстройство, осложняющее течение острого или хронического заболевания печени. Изменения в психическом статусе и прогрессирование процесса с развитием комы – грозный признак острой печеночной недостаточности, которая может закончиться отеком мозга с последующим быстрым летальным исходом. К факторам, провоцирующим развитие ПЭ, относятся гиповолемия, желудочно-кишечные кровотечения, гипокалиемия, гипоксия, применение седативных средств и транквилизаторов, гипогликемия, инфекции (особенно спонтанный бактериальный перитонит), применение TIPS с наложением стента или шунта. Степень выраженности энцефалопатии входит в прогностическую систему критериев Чайлда–Пью. Патогенез ПЭ изучен недостаточно.

Главными факторами, способствующими развитию ПЭ, являются внепеченочные и внутрипеченочные шунты. Через шунты множество мелких молекулярных субстанций, минуя модификацию в печени, попадают непосредственно в кровь, затем проходят гематоэнцефалический барьер и вызывают свойственные синдрому ПЭ нейропсихические расстройства. Выделяют острый и хронический варианты синдрома и его клинические стадии: 0 – норма; 1 – нарушения ориентировки и изменения личности; 2 – сонливость, хлопающий тремор; 3 – сопор; 4 – кома. На XI Международном конгрессе по гастроэнтерологии предложено выделять три клинические категории ПЭ: тип А связан с острой печеночной недостаточностью; тип В наблюдается при наличии внутрипеченочного шунта (портокавальное шунтирование, TIPS) на фоне нормальной гистологической структуры печени; тип С обусловлен циррозом (острым или хроническим).

В отношении патофизиологии ПЭ существует много гипотез. Наибольшее распространение

получило предположение о ведущем значении ложных нейромедиаторов типа гамма-аминобути- ровой кислоты, которые выделяются из паренхиматозных шунтов и вызывают нейроингибирующие эффекты с развитием клинической картины ПЭ (нарушение сознания, сонливость и пр.). К другим мелким молекулам, участвующим в развитии ПЭ, относятся аммиак, глютамин и допаминергические субстанции. Некоторое количество ложных нейромедиаторов образуется в кишечнике в результате бактериальной ферментации.

Один из эффективных методов лечения ПЭ – уменьшение продукции и абсорбции в кишечнике названных субстанций за счет очищения толстой кишки с помощью лактулозы. Последняя, кроме того, вызывает подкисление фекалий и благодаря этому ограничивает диффузию аммиака в кровеносную систему. Дозы лактулозы (15–30 мл 4 раза в день) подбирают с таким расчетом, чтобы добиться 2–3-кратных дефекаций в день. Однако в недавно проведенном анализе, включавшем 22 рандомизированных исследования, поставлена под сомнение целесообразность подобной терапевтической стратегии, поскольку эффективность неабсорбируемых дисахаридов оказалась недостоверно выше в сравнении с плацебо (B. Als-Nielsen

исоавт., 2004).

Вкачестве терапии второго плана часто назначают неабсорбируемый антибиотик неомицин, но при длительном применении этот препарат вызывает нефро- и ототоксические побочные эффекты. У больных ПЭ 3-й и 4-й стадий из-за опасности аспирации лактулозу назначают в клизмах. У этой группы больных важное значение имеет своевременное лечение заболеваний органов дыхания и показана эндотрахеальная интубация в ранние сроки ПЭ. В нескольких небольших по числу наблюдений исследованиях отмечено выраженное преходящее улучшение от применения флумазенила (антагониста рецепторов бензодиазепинов). По данным недавно опубликованных результатов двух мета-анализов, флумазенил вызывал у четверти больных выраженное кратковременное

облегчение симптомов ПЭ. Эти материалы подтверждают гипотезу о роли ложных нейромедиаторов типа гамма-аминобутировой кислоты в патофизиологии ПЭ. Между тем флумазенил не может быть рекомендован в качестве рутинного метода лечения ПЭ.

Новая «рециркулирующая система молекулярных абсорбентов» (РСМА) [MARS – molecular absorbent recirculating system], применяемая для лечения печеночной недостаточности, основана на принципах диализа, фильтрации и абсорбции. Она применяется с целью эффективного и безопасного удаления как связанных с альбумином, так и водорастворимых токсических метаболитов, включая аммиак, ароматические аминокислоты, триптофан, феноловые и индоловые продукты, а также бензодиазепины. РСМА применяли для лечения примерно 60 больных и у большинства из них отмечали выраженную положительную динамику неврологической симптоматики. Эта система служит «мостиком» на период ожидания трансплантации печени. Однако в настоящий момент отсутствуют сравнительные рандомизированные исследования, подтверждающие высокую эффективность системы, поэтому указанный метод лечения пока следует рассматривать как экспериментальный. Наиболее результативным методом лечения ПЭ является трансплантация печени.

Заключение

Осложнения портальной гипертензии наблюдаются у большинства больных циррозом печени. Некоторые проявления этих осложнений облегчаются в результате применения описанных выше методов лечения. Вместе с тем следует иметь в виду, что обратного развития основных симптомов можно добиться только в результате трансплантации печени, и поэтому все пациенты должны оцениваться с позиции возможного использования этой жизнеспасательной операции.

Основные закономерности секреции желчи, ее поступления в двенадцатиперстную кишку и роль в пищеварении установлены И.П. Павловым и его сотрудниками. В 1911 г.

в лекциях по физиологии пищеварения Иван Петрович, обсуждая значение желчи, отмечал: «…хотя эта жидкость давно известна, она еще мало изучена…». Прошло почти полвека, прежде чем появились первые экспериментально обоснованные представления о механизмах образования желчи. Современные достижения медицины отражают очевидный прогресс в понимании механизмов формирования желчи на клеточном и молекулярном уровне [2].

Согласно последним исследованиям, процесс желчеобразования зависит от наличия определенных транспортных систем в цитоплазматической мембране гепатоцита [1]. Исходя из топографофункционального значения, в ней условно выделяют три отдельных самостоятельных домена

– синусоидальный, латеральный и каналикулярный [4]. Различия в липидном и белковом составе трех доменов цитоплазматической мембраны гепатоцита обусловливают его функциональную полярность. Базолатеральная (синусоидальная) мембрана обогащена рецепторами, ферментами

итранспортными белками. Латеральная мембрана обеспечивает преимущественно межклеточные взаимодействия. На каналикулярной мембране расположены транспортные системы для желчных кислот (ЖК), органических анионов и катионов, а также ферменты: γ-глутамилтрансфераза, Mg2+-АТФаза, щелочная фосфатаза [5].

Транспортные белки мембраны гепатоцита входят в большое суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров (ABC: АТР-binding casset­ te). Эти протеины обеспечивают транспорт метаболитов, пептидов, жирных кислот, холестерина

илипидов в печени, кишечнике, поджелудочной железе, легких, почках, яичках, плаценте [22].

Идентификация генов белков-переносчиков позволяет лучше понять основы физиологии транспортных систем печени. В течение последних нескольких лет большинство основных транспортных белков были клонированы из печени грызунов и человека и определены их функции in vitro [6].

Основным Na+-зависимым транспортером конъюгированных с глицином или таурином ЖК служит Na+-таурохолат котранспортирую-

щий полипептид (Na+-taurocholate cotransporter

– NTCP). Данный белок состоит из 349 аминокислот, имеет молекулярную массу 49 кДА, его ген расположен на хромосоме 14. В его структуре выделяют 7 внутримембранных доменов; С-терминальный конец расположен в цитоплазме. NTCP экспрессируется исключительно в гепатоцитах и локализуется только на базолатеральной мембране [6].

Субстратами для NTCP, наряду с таурохолатом, служат и другие ЖК, такие как холат (СА), гликохолат, тауроурсодезоксихолат, а также эстрон-3-сульфат (E1S). NTCP транспортирует лекарственные молекулы, ковалентно связанные с таурохолатом (рис. 1). Кроме того, недавно установлено, что NTCP осуществляет захват из синусоидов гормонов щитовидной железы [25].

Регуляция функциональной активности NTCP осуществляется, с одной стороны, циклическим АМФ, который увеличивает число молекул NTCP на базолатеральной мембране на 40% и перенос таурохолата на 30%, а также обеспечивает транслокацию NTCP из преформированных везикул на базолатеральную мембрану с помощью актинового цитоскелета. С другой стороны, цитохалазин D сдерживает функцию микрофиламентов и «отменяет» эффекты цАМФ. Кроме того, установлено, что все основные физиологические

ЖК ингибируют активность NTCP на 40–90%. Неконъюгированные ЖК оказывают в этом плане меньшее влияние по сравнению с тауриновыми или глициновыми конъюгатами ЖК за исключением хенодезоксихолевой кислоты, которая наиболее эффективно ингибирует NTCP [18].

Na+-независимый перенос многих холефильных органических анионов в гепатоцит осуществляется семейством транспортных протеинов органических анионов (OATP – organic anion transporting proteins). К настоящему времени они достаточно хорошо изучены, их удалось клонировать из человеческих тканей. Члены семейства OATPs демонстрируют высокую степень гомологии и представляют собой вторичные белковые структуры, состоящие из 12 трансмембранных доменов с цитоплазматическим N- и С-терминаля-

ми. Установлено, что OATP-C, OATP8 и OATP-B

локализованы на синусоидальной (базолатераль­ ной) мембране гепатоцитов [3]. Субстратами для OATPs служат моновалентные органические анионы и группа анионных лекарственных препаратов, например бромсульфофталеин (BSP), сульфатированные ЖК, в частности сульфат тауролитохолата (TLC-S), стероидные гормоны, конъюгированные с сульфатом и глюкуронидом, такие как E1S, дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS) и 17β-эстрадиол-17β-D-глюкуронид (E217βG), билирубин моноглюкуронид (BMG), конъюгаты глютатиона, в том числе лейкотриен С4 (LTС4), и, наконец, гормоны щитовидной железы [21].

В части исследований показано, что OATP1 осуществляет захват лигандов в обмен на выход из гепатоцитов восстановленного глютатиона (GSH). У человека экспрессия OATP1 выражена в голов­ ном мозге существенно больше, чем в печени. Активность OATP3 наиболее высока в почках,