Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация Российское общество по изучению печени

Учредитель:

Российская гастроэнтерологическая ассоциация.

Периодичность издания:

1 раз в 2 месяца.

Тираж 3000 экз.

Подписной индекс 73538.

Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 15.12.1994 г. (Регистрационный № 013128).

Founder: Russian Gastroenterological

Association.

Published bimonthly.

Circulation 3000 copies.

Subscription No 73538.

The journal is registered by the Press Committee of Russian Federation on December 15, 1994. (Reg. No. 013128).

119881, ГСП-3, Москва, ул. Погодинская, 5, кафедра

пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии,

“Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии”.

“Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology”,

The Propaedeutics Chair of Internal Medicine, The Moscow Medical Academy, Pogodinskaya ul., 5, Moscow, 119881, GSP-3, Russia.

Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии

Научно практический журнал

OOO «Издательский дом «М-Вести» Москва

Главный редактор:

В.Т.Ивашкин

Редакционная коллегия:

Е.К.Баранская

С.А.Булгаков

Г.И.Воробьев

П.Я.Григорьев А.В.Калинин (зам. главного редактора) З.А.Лемешко А.Ф.Логинов И.В.Маев М.В.Маевская А.М.Ногаллер Ю.М.Панцырев А.И.Парфенов

Г.Г.Пискунов (ответственный секретарь) Л.М.Портной С.И.Рапопорт В.В.Серов Ю.В.Тельных А.С.Трухманов А.И.Хазанов С.А.Чернякевич

А.А.Шептулин (зам. главного редактора)

Редакционный совет:

Editor-in-chief:

V.T.Ivashkin

Editorial board:

Ye.K.Baranskaya

S.A.Bulgakov

G.I.Vorobiev

P.Ya.Grigoriev

A.V.Kalinin (deputy editor-in-chief) Z.A.Lemeshko

A.F.Loginov

I.V.Mayev

M.V.Mayevskaya

A.M.Nogaller

Yu.M.Pantsyrev

A.I.Parfyenov

G.G.Piskunov (senior contributing editor) L.M.Portnoy

S.I.Rapoport

V.V.Serov

Yu.V.Tel’nykh

A.S.Troukhmanov

A.I.Khazanov

S.A.Chernyakevich

A.A.Sheptulin (deputy editor-in-chief)

Editorial council:

Пищевод Баррета (ПБ) – заболевание, при котором пищеводный (плоскоклеточный) эпителий замещается на цилиндроклеточный (желудочный или

кишечный) вследствие продолжительного действия повреждающих факторов на слизистую оболочку пищевода и пролиферации ее подслизистых желез.

Впервые подобные изменения в пищеводе были диагностированы английским хирургом N.R. Barrett в 1950 г., который описал синдром, включавший грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, пептическую язву пищевода и очаговые изменения слизистой оболочки его дистального отдела. Позже, в 1953 г., P. Allison и соавт. ввели термин «пищевод Баррета».

Внастоящее время существует множество синонимов термина ПБ: эпителий Баррета, нижняя часть пищевода, выстланная цилиндрическим эпителием (ЦЭ), желудочно-интестинальная метаплазия. В англоязычной литературе чаще встречается термин «специализированный цилиндрический эпителий (СЦЭ)».

Впоследние годы интерес врачей к проблеме ПБ заметно возрос, что, несомненно, обусловлено эпидемическим распространением данной патологии во всем мире начиная с 80-х годов прошлого века.

По данным Американского общества гастроинтестинальных хирургов-эндоскопистов, в США ежегодно заболевают ПБ более 295 тыс. человек

[6].Данная патология чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

Всвязи с высокой частотой развития аденокарциномы пищевода (АКП) ПБ принято рассматривать как предраковое заболевание. АКП примерно в 40% случаев ассоциируется с ПБ. D.J. Drewitz и соавт. [8], проводившие проспективные исследования 170 пациентов с ПБ в течение почти 5 лет, пришли к выводу, что за год у 0,4–0,5% больных с ПБ развивается АКП. Закономерность развития АКП при ПБ определяет диспластический процесс в пищеводе.

J. Mueller и соавт. [15] выделяют следующие гистологические этапы прогрессирования ПБ в АКП:

1)метаплазия нормального пищеводного (плоскоклеточного) эпителия в СЦЭ;

2)развитие дисплазии (низкой и высокой степени);

3)развитие аденокарциномы.

В соответствии с общепринятой в мире классификацией ПБ, предложенной в 1976 г. А. Paull и соавт. [16], различают три типа метаплазии эпителия пищевода:

1)фундальный;

2)кардиальный, или переходный;

3)цилиндроклеточный (goblet cells).

А. Paull и соавт. также отметили закономерность в распределении различных типов метаплазии Баррета на протяжении дистального отдела пищевода. Они обнаружили, что наиболее проксимально на этом отрезке пищевода расположен СЦЭ, дистально – фундальный эпителий, а промежуточное расположение наиболее характерно для кардиального (переходного) типа эпителия. Однако возможно сочетание различных форм метаплазии эпителия пищевода в области его дистального отдела.

Протяженность метаплазии пищевода, по данным различных авторов, варьирует от 3 до 15 см от линии перехода желудочного эпителия в пищеводный.

Эндоскопически выделяют два вида ПБ:

1)короткий сегмент ПБ – распространенность метаплазии менее 3 см;

2)длинный сегмент ПБ – распространенность метаплазии более 3 см.

Существует множество теорий развития ПБ. Хронический гастроэзофагеальный рефлюкс

(ГЭР), приводящий к метапластическому изменению слизистой оболочки пищевода, является общепризнанным как главный фактор возникновения ПБ. В классификации ГЭР Savary-Miller ПБ рассматривается как IV (терминальная) стадия этой болезни.

У 10–15% больных с ГЭР развивается ПБ. Риск его возникновения выше у больных старше 60 лет с длительно существующим рефлюкс-эзо- фагитом (РЭ). У детей с ГЭР ПБ встречается в 2–13% случаев.

Рефлюкс желчи и панкреатического сока мо-

жет вызвать и ускорить грубые изменения слизистой оболочки пищевода и в итоге привести к развитию ПБ. Этот факт подтвержден при экспериментальном моделировании ПБ. Однако первостепенное значение в возникновении ПБ принадлежит забросу кислого содержимого желудка в пищевод.

В последние годы появились работы о роли Helicobacter pylori в возникновении ПБ. Но единого мнения на этот счет нет. Одни авторы признают связь H. pylori с развитием ПБ, другие отрицают ее.

Существует теория генетической предрасположенности к ПБ. Обнаружение ПБ у 3-недельно- го ребенка привело к мысли о возможности развития метапластического процесса в перинатальный период. Имеются также данные об обнаружении ПБ у членов одной семьи на протяжении нескольких поколений. Предполагается, что передача осуществляется по аутосомно-доминантно- му типу.

Имеется ряд факторов, предрасполагающих к развитию ПБ, в частности грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (диагностируется у 75–80% больных с ПБ) и нарушение функции нижнего сфинктера пищевода (у 19–20% больных).

Клинические проявления ПБ не отличаются от таковых при ГЭР: изжога, боль за грудиной, регургитация и т. д. Однако из этих симптомов чаще всего бывает изжога, которая наблюдается примерно у 95% больных с ПБ.

Каких-либо патогномоничных симптомов, характерных только для ПБ, не описано. Более того, отмечено, что ЦЭ пищевода не только не вызывает симптомов, но даже, наоборот, является менее чувствительным к боли, чем природный плоскоклеточный эпителий пищевода.

Неспецифическая клиническая картина ПБ заставляет врачей искать новые методы диагностики и совершенствовать старые. На данном этапе развития диагностики существует множество методов, позволяющих с большей или меньшей долей вероятности диагностировать ПБ у пациентов с ГЭР, начиная с рутинного рентгенологического исследования и эзофагогастродуоденоскопии

(ЭГДС) и заканчивая самыми современными методами генных и хромосомных исследований и спектроскопическим анализом.

Однако метода выбора диагностики ПБ, несмотря на их разнообразие, пока нет. Наиболее часто используемый метод диагностики ПБ – эндоскопическое исследование с биопсией участков слизистой оболочки. Поскольку эндоскопические признаки иногда скудно выражены, рекомендуется брать от 4 до 15 биоптатов из различных отделов пищевода с интервалом в 1–2 см. При эзофагоскопии участок цилиндрической метаплазии выглядит эритематозным, контрастируя с бледнорозовым эпителием пищевода.

M.A. Eloubeidi и D. Provenzale [9] провели 4053 эндоскопических исследования у 2393 паци-

ентов с подозрением на ПБ. Только у 25% больных им удалось правильно диагностировать короткий сегмент ПБ и у 55% – длинный. Авторы пришли к выводу о том, что по чувствительности

испецифичности эндоскопическая диагностика не превышает 81–82%.

P. Spinelli и M. Falsitta [20] выделили три эндоскопических варианта слизистой оболочки ПБ:

1) «языки пламени» как продолжение желудочного эпителия;

2) смещение Z-линии;

3) «мальпигиевы очаги» на нечеткой манжетке.

В настоящее время популярны «комбинированные» виды эндоскопической диагностики ПБ, например, метод флюоресцентной эндоскопии. Его основой является введение веществ, избирательно накапливающихся в пораженной слизистой оболочке и дающих свечение, видимое при эзофагоскопии.

В качестве вводимого вещества используют 5-аминолевуленовую кислоту, которая имеет короткий период полураспада и селективно накапливается в метаплазированых участках слизистой оболочки пищевода. Метод флюоресцентной эндоскопии позволяет повысить качество эндоскопической диагностики дисплазии слизистой оболочки [14].

С помощью эзофагоманометрии можно определить двигательную активность пищевода в различных его отделах. Отмечено, что амплитуда сокращения при длинном сегменте ПБ значительно ниже и длиннее, чем при коротком.

По данным M.B. Wallace и соавт. [22], перспективным методом диагностики дисплазии ПБ, обладающим чувствительностью и специфичностью, приближенной к 90%, является эзофагоскопия с использованием светорассеивающей спектроскопии. В основу метода положена различная способность клеточных структур поглощать и рассеивать свет.

Изучение иммунного статуса больных с ПБ свидетельствуют о значительной супрессии всех субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, что, вероятно, имеет определенное значение в возникновении АКП.

Высокоэффективным методом диагностики ПБ считается иммуногистохимический анализ биоптатов слизистой оболочки пищевода на различные биомаркеры: p53 (ген, подавляющий рост опухолей, расположенный на коротком плече 17-й хромосомы), p21 (ингибитор циклинзависимой киназы). Мутация в опухольсупрессирующих генах приводит к неконтролируемому росту

ипролиферации опухолевых клеток. Исследования в этой области выявили специфическую экспрессию р53 на стадии дисплазии высокой степени и в аденокарциномах у больных с ПБ. Аналогичные данные получены и в отношении р21.

В определении степени риска развития АКП при ПБ ценным методом является поточная

Российский журнал

цитометрия (flow cytometry). Данный метод позволяет достаточно быстро провести анализ большого количества ядер клеток, используя флюоресцентную краску для определения содержания ДНК [11].

В норме большинство клеток находится в G0или G1-фазе клеточного цикла и только малое количество фракций клеток – в синтетической фазе (S). Анеуплоидия связана с процессом хромосомной нестабильности, которая может коррелировать с появлением множественных анеуплоидных клеточных популяций, высокой степенью дисплазии и аденокарциномой.

Рост анеуплоидных клеточных популяций увеличивается по мере гистологического прогрессирования от метаплазии к дисплазии неопределенной, низкой, а затем к дисплазии высокой степени и, наконец, к раку.

A.J. MacLennan и соавт. [13] использовали иммуногистохимический метод определения белка виллина (актинсвязывающего белка), необходимого для формирования щеточной каемки интестинального эпителия.

Таким образом, виллин использовался в качестве маркера дифференциации клеток интестинального эпителия. Авторы, выявив повышение уровня виллина почти в 100% случаев кишечной метаплазии пищеводного эпителия, пришли к выводу, что данный метод является простым, легкодоступным и может широко использоваться в диагностике ПБ.

Большой интерес представляют работы, посвященные вопросу использования оптической когерентной томографии [3, 4]. Оптическая когерентная томография, основанная на принципах, сходных с таковыми при ультразвуковом исследовании, но использующая инфракрасное излучение вместо ультразвука, имеет колоссальную разрешающую способность, позволяет детально визуализировать морфологическую структуру слоев стенки пищевода.

Несмотря на разнообразие поиск оптимального метода диагностики не прекращается. Возможно, скоро появится технически простой и легковыполнимый метод, специфичность и чувствительность которого будут равны 100%.

На сегодняшний день накоплен огромный опыт лечения ПБ и его осложнений. Цель лечения ПБ – полная регрессия метаплазированного эпителия и плоскоклеточная реэпителизация.

Существуют три основных направления в лечении ПБ:

1)консервативная терапия;

2)оперативное лечение;

3)комбинированные методы.

Определенный прогресс в медикаментозное лечение ПБ внесло применение блокаторов Н2-ре- цепторов и ингибиторов H-, Na-протонного насоса. Однако мнения различных авторов по поводу эффективности консервативной терапии разноречивы.

Российский журнал

Влитературе имеются сведения о регрессе цилиндрического эпителия после лечения омепразолом в дозе 60 мг/сут [7]. По данным R. Sampliner и соавт. [17], уменьшение длины цилиндрического эпителия при лечении омепразолом составляет около 0,093 см в год.

Однако, несмотря на прогресс в лечении ПБ консервативными методами, монотерапия инги-

биторами протонного насоса или Н2-блокаторами считается патогенетически необоснованной, позволяя лишь уменьшить клинические проявления ГЭР.

Учитывая, что основой развития ПБ является ГЭР, предложены новые методы лечения – сочетанное использование антирефлюксных операций (АРО) и медикаментозной терапии. В клинике Мауо считают, что АРО при ПБ предотвращают развитие АКП. В 1960–1990 гг. в клинике были прооперированны 118 пациентов. Только у 3 (2,5%) из них в последующем развился рак пищевода при среднем сроке наблюдения 18,5 года.

Однако анализ данных литературы свидетельствует о том, что даже успешно выполненные АРО приводят не к полной, а только к частичной регенерации пищеводного эпителия.

Многие авторы склонны к радикальному лечению ПБ, так как риск развития АКП у таких больных возрастает в 120–150 раз [18, 21]. Из радикальных операций чаще выполняют субтотальную эзофагэктомию с одномоментной пластикой пищевода, обычно желудочной трубкой, выкроенной из большой кривизны желудка.

Существуют абсолютные и относительные

показания к данной операции, выделенные N.K. Atorki и соавт. [2].

К абсолютным показаниям относятся: высокая степень дисплазии, убедительные данные о малигнизации, длительная резистентность к лечению (АРО, омепразол) и глубокие язвы пищевода.

Относительные показания – молодой возраст больных и стриктуры пищевода, не поддающиеся бужированию.

J.D. Luketich и соавт. [12] считают, что резекция пищевода сопряжена с высокой летальностью

инизким качеством жизни пациентов. Поэтому они рекомендуют выполнять субтотальную резекцию пищевода видеоэндоскопическим методом или через миниторакотомный доступ. Ими прооперированы 77 пациентов без летальных исходов. Однако у 4 (5,2%) больных пришлось резецировать пищевод через торакотомию.

Впоследнее время в терапии ПБ предпочитают использовать более щадящие, но не менее эффективные эндоскопические методы, такие, как мультиполярная электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, коагуляция аргоновым скальпелем, фотодинамическая терапия (ФДТ), в сочетании с медикаментозным лечением.

R. Ackroyd и соавт. [1] провели двойные слепые плацебоконтролируемые рандомизированные

исследования эффективности ФДТ в лечении ПБ. Достигнута 100% эрадикация метаплазированного эпителия у пациентов, получавших ФДТ.

H. Shulz и соавт. [19] пользовали аргоновый плазменный поток для коагуляции эпителия Баррета наряду с применением омепразола (по 40 мг 3 раза в сутки). Лечение проведено у 73 пациентов с гистологически подтвержденным ПБ. Из них у 69 (94,5%) наблюдалась полная регенерация сквамозного эпителия пищевода после 2 сеансов терапии аргоновым плазменным потоком. Именно этот метод многие авторы считают наиболее удачным в лечении ПБ.

Еще один эффективный комбинированный эндоскопический метод лечения ПБ – лазерная фотокоагуляция с использованием ND:YAG (neodium: yttrium aluminium garnet)-лазера. Так, L. Gossner и соавт. [10], используя РТР (potassium titanylphosphate)-лазер с терапией омепразолом (80 мг/сут) получили регенерацию плоскоклеточного эпителия в 100% случаев. Данный метод позволяет удалять поверхностные слои эпителия (на 2 мм) без риска перфорации стенки пищевода.

Но, несмотря на высокую эффективность комбинированных эндоскопических методов лечения ПБ, оно часто осложняется в 4–58% случаев развитием стриктур пищевода.

Таким образом, больные ПБ после ФДТ, ла-

зерной фотокоагуляции или лечения аргоновым скальпелем подлежат длительному диспансерному наблюдению с выполнением контрольных эндоскопических исследований.

В заключение анализа литературных данных еще раз следует подчеркнуть актуальность проблемы ПБ в связи с эпидемическим распространением этой патологии и быстрым развитием АКП с высокой летальностью. На наш взгляд, проблема имеет «две стороны одной монеты», где, с одной стороны, мы имеем стертую клинику, а с другой – быстрое развитие АКП.

Согласно данным A.J. Cameron и соавт. [5], на каждый случай диагностированного ПБ 16 остаются не выявленными. Соответственно если при жизни выявляются 22,6 больных с ПБ на 100 тыс. населения, то на аутопсии это число возрастает до 376. И хотя в последние годы достигнут определенный прогресс в диагностике и лечении этого состояния, однако нерешенных задач осталось много. Остается неопределенность и в методах ранней диагностики ПБ, и в разработке скринингового исследования, и в выборе оптимального высокоэффективного метода лечения дисплазии и аденокарциномы пищевода Баррета.

Возможно, что, благодаря совместным усилиям гастроэнтерологов и хирургов, в новом тысячелетии о ПБ, как о труднодиагностируемом заболевании с высокой летальностью, забудут и не станут вспоминать.

1.Ackroyd R., Brown N.J., Davis M.F. // Gut. – 2000. – Vol. 47, N 5. – P. 612–617.

2.Atorki N.K., Skinner D.B., Segalin A. // Ann.

thorac. Surg. – 1990. – Vol. 49, N 5. –

P. 724–726.

3.Bouma B.E., Tearney G.J., Compton C.C. // Gastrointest. Endoscop. – 2000. – Vol. 51, N 4.

– P. 467–474.

4.Brand S., Ponero J.M., Bouma B.E. //

Endoscopy. – 2000. – Vol. 32, N 10. –

P. 796–803.

5.Cameron A.J., Zinmeister A.R., Bellard D.J. //

Gastroenterology. – 1990. – Vol. 99. –

P. 918–922.

6.Cynthia D. // Surgical approaches in GERD cases are studied at SAGES: Iss. – 1999. – June.

7.Deviere J., Buset M., Dumonceau J.M. // New

Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 320. –

P.1497–1498.

8.Drewitz D.J., Sampliner R.E., Carewal H.S. // Amer. J. Gasroenterol. – 1997. –Vol. 92. –

P.212–215.

9.Eloubeidi M.A., Provenzale D. // Amer. J.

Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94, N 4. –

P. 937–943.

10.Gossner L., May A., Stolte M. // Gastrointest. Endoscop. – 1999. – Vol. 49, N 1. – P. 8–12.

11.Levine D.S. // Pract. Gastroenterol. – 1995. –

Vol. 19, N 9. – P. 32B–32H.

12.Luketich J.D., Schauer P.R., Christie N.A. // Ann. thorac. Surg. – 2000. – Vol. 70, N 3. –

P.906–911.

13.McLennan A.J., Orringer M. B., Beer D.G. // Mol. Carcinig. – 1999. – Vol. 24, N 2. –

P.137–143.

14.Messmann H. // Z. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 38, N 1. – P. 21–30.

15.Mueller J., Werner M., Siewert J.R. // Recent Results Cancer Res. – 2000. – Vol. 155. –

P.29–41.

16.Paull A., Trier J., Dalton M. et al. // New Engl. J. Med. – 1976. – Vol. 295. – P. 476–480.

17.Sampliner R.E. // Ann. internal Med. – 1999. – Vol. 130, N 1. – P. 67–69.

18.Sharma P. // Patient Care for the Nurse Practitioner. – 1999. – Vol. 2, N 9. – P. 23–24.

19.Shulz H., Miehlke S., Antos D. // Gastrointest. Endoscop. – 2000. – Vol. 51, N 6. – P. 659–663.

20.Spinelli P., Falsitta M. // Ann. Ital. Chir. – 1990. – Vol. 61, N 5. – P. 531–537.

21.Stein H.J., Siewert J.R. // Dysphagia. – 1993.

– Vol. 8, N 3. – P. 276–288.

22.Wallace M.B., Perelman L.T., Bakman V. // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 119, N 3. –

P.677–682.