ствляется по типу реституции с полным восстановлением структуры и функции.

Однако при хронических патологических процессах часто возникают сбои в работе регуляторных механизмов клеточной пролиферации и дифференцировки, что приводит к субституции (атрофия главных желез при атрофическом гастрите, образование рубца на месте хронической язвы) либо к патологической регенерации (кишечная метаплазия). После гастрэктомии или частичной резекции у взрослого организма полного восстановления желудка как анатомо-физиологи- ческого образования не происходит.

UACL-клетки – регуляторы репаративной регенерации. Картины "псевдопилорической метаплазии" в кислотопродуцирующем отделе желудка и "пилорической метаплазии" в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки встречаются довольно часто. Всегда считалось, что это определенная разновидность недифференцированных клеток, которые, продуцируя слизь, предохраняют слизистую оболочку от действия кислотнопептического фактора, а в дальнейшем дифференцируются в нормальные железистые структуры.

Однако исследованиями Н. Райта [16] с использованием современных морфологичесаких, иммуногистохимических методик и методов гибридизации in situ установлено, что эта группа клеток представляет собой отдельную дифференцировочную ветвь, происходящую из стволовых клеток. Эти клетки характеризуются определенным фенотипом: они продуцируют нейтральные мукополисахариды, выявляемые ШИК-реакцией (в отличие от окружающих слизистых клеток, продуцирующих кислые муцины).

Кроме того, они секретируют большое количество регуляторных пептидов и других индукторов пролиферации или дифференцировки окружающих клеток: EGF, TGF-α, FGF, некоторые из трефоиловых пептидов и лизоцим, обладающий бактерицидным действием.

Наконец, эти клетки имеют свою собственную архитектонику воспроизведения, подобную пилорическим железам желудка. Так как эти клетки появляются в слизистой оболочке только при хроническом воспалении и эрозивно-язвенных повреждениях, они были названы клетками UACL – ulcer-associated cell lineage.

Большой объем информации накоплен по влиянию Helicobacter pylori на процессы пролиферации и дифференцировки клеток в слизистой оболочке желудка. Развитие этой инфекции приводит к усилению пролиферативных процессов в слизистой оболочке желудка. Однако установлено, что эффект этот обусловлен не прямым действием H. pylori, а опосредован повышением уровня гастрина в крови (рис. 4).

Следствием прямого непосредственного действия H. pylori на эпителиальные клетки желудка является усиление апоптоза. Действие это проявляется как при геликобактерном гастрите, когда задействованы все механизмы воспалительных реакций, так и in vitro на культуре эпителиальных клеток желудка, когда участие факторов воспалительной реакции исключается. При этом не только усиливается апоптоз, но и наблюдается фрагментация ДНК.

Повреждение молекул ДНК – один из ведущих факторов канцерогенеза. В условиях геликобактерного гастрита такие повреждения могут вызываться активными формами кислорода.

Генерация супероксиданиона, гидроксильного радикала, перекисных соединений нейтрофилами и макрофагами создает микроокружение, способствующее канцерогенезу. Более того, H. pylori также содержит ферментные системы, способные к генерации активных форм кислорода, что может быть причиной усиления апоптоза клеток слизистой оболочки желудка, в том числе и в условиях тканевой культуры.

Известно также, что в условиях геликобактер-

ной инфекции уровень образования активных форм кислорода в слизистой оболочке желудка всегда выше, чем в отсутствие H. pylori, даже при одинаковой степени инфильтрированности ее нейтрофилами и макрофагами. Исходя из этих данных следует подчеркнуть, что весьма важным фактором профилактики рака желудка являются антиоксидантные ферменты и витамины (Е), существенно снижающие риск развития этого заболевания.

1.Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М.: Триада-Х, 1998. – 496 с.

2.Chan O.O.A., Chu K.M., Lam C.M. et al. Serum soluble E-cadgerin is a good prognostic marker in gastric cancer // Gut. – 1999. – Vol. 45, suppl. 5. – P. A237.

3.Genta R.M. Helicobacter pylori, inflammation, mucosal damage, and apoptosis: pathogenesis and definition of gastric atrophy // Gastroenterology.

– 1997. – Vol. 113, N 6, suppl. – P. S51–55.

4.Karam S.M. Cell lineage relationship in the stomach of normal and genetically manipulated mice // Braz. J. Med. Biol. Res. – 1998. – Vol. 31, N 2. – P. 271–279.

5.Kawai K., Rokutan K.J. Kinetics of gastric epithelial cells in duodenal ulcer: local environmental factors controlling the proliferation and differentiation of gastric epithelial cells // Gastroenterology. – 1995. – Vol. 30, N 3. – P. 428–436.

6.Kedinger M., Lefebvre O., Duluc I. et al. Cellular and molecular partners involved in gut morphogenesis and differentiation // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. – 1998. – N 29353. – P. 1370 (847–856).

7.Khomeriki S.G., Khomeriki N.M., Telegin G.B. Localization of NADH-oxidase on the surface of Helicobacter pylori by an electron microscopic cytochemistry // Gut. – 1998. – Vol. 43, suppl 2. – P. A60.

8.Machado J.C., Soares P., Carneiro F. et al. E-cadherin gene mutations provide a genetic basis

for the phenotypic divergence of mixed gastric carcinomas // Lab. Invest. – 1999. – Vol.79, N 4.

–P. 459–465.

9.Moss S.F., Wright N.A. Molecular aspects of mucosal repair: a summary // Yale J. Biol. Med.

–1996. – Vol. 69, N 2. – P. 155–158.

10.Murphy M.S. Growth factors and the gastrointestinal tract // Nutrition. – 1998. – Vol. 14. – P. 10771–10774.

11.Peek R.M.Jr., Wirth H.-P., Moss S.F. et al. Helicobacter pylori Alters Gastric Epithelial Cell Cycle Events and Gastrin Secretion in Mongolian Gerbils // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118.

–P. 48–59.

12.Poulsom R. Trefoil peptides // Baillieres. Clin.

Gastroenterol. – 1996. – Vol. 10. –

P.1113–1134.

13.Potten C.S., Wilson J.W., Booth C. Regulation and significance of apoptosis in the stem cells of the gastrointestinal epithelium // Stem. Cells. – 1997. – Vol. 15. – P. 282–293.

14.Trahair J.F., Sangild P.T. Systemic and luminal influences on the perinatal development of the gut // Equine. Vet. J. Suppl. – 1997. – Jun. –

P.2440–2450.

15.Williams G.R., Wright N.A. Trefoil factor family domain peptides // Virchows Arch. – 1997. – Vol. 431. – P. 5299–5304.

16.Wright N.A. Aspects of the biology of regeneration and repair in the human gastrointestinal tract // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. – 1998. – N 29353. – P.1370 (925–933).

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более

обширным воспалением, протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител. Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез.

АИГ относится к редким заболеваниям: в странах Северной Европы заболеваемость составляет примерно 170 случаев на 1 млн населения.

С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием перипортального гепатита со ступенчатыми (piecemeal) или мостовидными некрозами, лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, нередко со значительным количеством плазматических клеток.

В большинстве случаев АИГ ведет к нарушению дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Необходимо отметить, что специфические гистологические признаки АИГ отсутствуют.

ПАТОГЕНЕЗ

Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции. Под воздействием разрешающих факторов это ведет к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и повреждающих гепатоциты.

Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62–79% больных АИГ-1 по сравнению с 17–23% в контроле. Другим антигеном, часто встречающимся при АИГ, является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Вос- точной Азии.

Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется, кроме иного географического распространения, более поздним дебютом, более частыми системными проявлениями и относи-

тельно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии. Имеются также данные об ассоциации АИГ-1 со малоактивным геном, кодирующим С4 компонент комплемента. АИГ-2 ассоциирован как с HLA DR3, так и с HLA DQ2. Исследования, проведенные в Великобритании и США, продемонстрировали протективную роль гаплотипа DRB5*0101 – DRB1*1501.

Несомненный интерес представляют исследования транскрипционного фактора, обозначаемого как аутоиммунный регулятор 1 типа (AIRE-1). AIRE-1 экспрессируется в мозговом веществе тимуса, паракортикальном и мозговом веществе лимфатических узлов, селезенке и фетальной печени. Предполагается его роль в формировании и поддержании иммунологической толерантности.

Имеются доказательства значения дефекта AIRE-1 в развитии аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС-1), компонентом которого в 10–20% случаев является АИГ. Вероятно, определенные мутации этого транскрипционного фактора могут лежать в основе потери толерантности к аутоантигенам печени.

Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, герпеса (HHV-6 и HSV-1), Эп- штейна–Барра.

Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности α-ин- терферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах. При этом последние приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки. В более позднюю фазу инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы.

Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, то цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами. Хрестоматийным примером молекулярной мимикрии является сходство структуры белка IEP-175 вируса простого герпеса и главного линейного эпитопа цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Получены данные о гомологичных последовательностях ядерного протеина HCV и CYP2A6.

Нельзя также исключить, что, кроме вирусов, функцию триггера могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности реактивные метаболиты лекарственных препаратов.

ХАРАКТЕРИСТИКА СЫВОРОТОЧНЫХ АУТОАНТИТЕЛ

Как указывалось выше, при АИГ выявляются разнообразные аутоантитела, спектр которых и положен в основу общепринятой классификации. Согласно ей выделяют:

–АИГ I типа (АИГ-1), характеризующийся присутствием аутоантител – антинуклеарных

(ANA) и/или антигладкомышечных (SMA), нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA);

–АИГ II типа (АИГ-2) с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-1), иногда в сочетании с анти-LKM-3 и антителами

кпеченочному цитозольному протеину

(анти-LC-1);

–АИГ III типа (АИГ-3) с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену

(анти-LP).

Последний тип выделяется не всеми авторами. Многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое выявление соответствующих серологических маркеров.

Патогенетическая роль аутоантител при АИГ остается неясной. Так, ANA при АИГ-1 характеризуются крайней гетерогенностью. Они реагируют с одноцепочечной и двухцепочечной ДНК, рибонуклеопротеидами, транспортной РНК, гистонами, циклином А и другими компонентами ядра. Хотя на фоне иммуносупрессивной терапии у большинства больных ANA и SMA исчезают, это не является прогностическим маркером так же, как их исходный титр.

Титр антител к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R) – гликопротеину плазматической мебраны гепатоцитов – коррелирует с активностью АИГ и, кроме того, наблюдается сенсибилизация Т-лимфоцитов к этому антигену.

Интерес к р-ANCA определяется их высокой частотой при АИГ-1 (65–96%), что существенно превышает таковую при других заболеваниях печени. Мишенью для этих аутоантител служат катепсин G и высокомобильная группа негистоновых хромосомных белков HMG1 и HMG2.

Антитела к CYР2D6 – анти-LKM-1 – основной диагностический маркер АИГ-2. Как и в случае с ASGP-R, выявлена сенсибилизация Т-лим- фоцитов к аутоэпитопам CYP2D6.

Более того, подобные сенсибилизированные лимфоциты обнаружены в воспалительных инфильтратах печени больных АИГ-2; 85% этих

Российский журнал

лимфоцитов несут фенотип CD4+CD8- и продуцируют γ-интерферон и интерлейкин-4, что свидетельствует об их принадлежности к субпопуляции Т-хелперов 1-го типа. Иммуносупрессивная терапия ведет к снижению Т-клеточного ответа на основной аутоэпитоп CYP2D6.

Анти-LKM-3 наиболее часто выявляются при хроническом гепатите D. Однако они обнаруживаются и у 10% больных АИГ-2. Мишенью для них служит участок УДФ-глюкоуронилтрансфе- разы 1. Печеночные микросомальные антитела (анти-LМ) синтезируются при АИГ в рамках АПС-1 и при лекарственном гепатите, вызванном приемом дигидралазина.

Анти-LC-1 выявляются у 50% больных АИГ-2 и проявляют тенденцию к снижению титра или полному исчезновению на фоне иммуносупрессии, что может указывать на их роль в патогенезе.

Анти-SLA, обнаруживаемые у 30% больных, направлены против белка с молекулярной массой 50 кДа с неизвестной функцией. В 3/4 случаев одновременно с анти-SLA присутствуют ANA и SMA, что дает основание рассматривать данный серологический вариант как подтип АИГ-1.

Анти-LP, вырабатываемые к неидентифицированным белкам массой 52 и 48 кДа, вероятно, распознают идентичные анти-SLA аутоэпитопы.

Таким образом, значительный багаж знаний о серологических маркерах АИГ до настоящего времени не дает оснований постулировать их роль в повреждении ткани печени. Наиболее вероятно доминирующее значение Т-клеточной цитотоксичности, учитывая преобладание Т-хелпе- ров 1-го типа в воспалительных инфильтратах и продуцируемых ими цитокинов. Идентификация Т-клеточных эпитопов позволит существенно расширить представления о патогенезе АИГ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Соотношение числа женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на период постменопаузы.

Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 1/4 больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т. д.

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгии, миалгии, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний.

Таблица 1. Балльная система диагностики аутоиммунно

го гепатита

Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе.

При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепато- и спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.

АИГ свойственны многообразные системные проявления. Наблюдаются кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит, в том числе имеющий черты люпоидного, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др.

Как уже указывалось, АИГ может быть компонентом АПС-1, проявляющегося в развернутой форме кожно-слизистым кандидозом, поражением эктодермальных тканей (>80%), эндокринных желез (>80%) и кишечника (30%).

При лабораторном исследовании выявляются повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопения и тромбоцитопения. Анемия обычно смешанная – гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследования обмена железа.

Билирубин повышен в 2–10 раз, преимущественно за счет прямой фракции.

Активность трансаминаз может повышаться в 5–10 и более раз. Коэффициент Де Ритиса (отношение активности АсАТ:АлАТ) меньше 1. Активность щелочной фосфатазы повышена незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, увеличение протромбинового времени.

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и

Российский журнал

более раза, обычно поликлональная с преимущественным повышением содержанием IgG.

Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (E. сoli, представителями родов Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение уровня α-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии закономерно снижаются показатели синтетической функции печени.

ДИАГНОСТИКА

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики данного заболевания (табл. 1). Между АИГ-1 и АИГ-2 помимо серологических имеются также клинические различия.

АИГ-1 может наблюдаться в любом возрасте Однако типично бимодальное распределение (10–20 лет и постменопауза). Формирование цирроза отмечается у 43% нелеченных больных в течение 3 лет. У большинства пациентов наблюдается хороший ответ на кортикостероидную терапию, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ-2 наблюдается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в Европе и лишь 4% в США. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще, чем при АИГ-1 (у 82%), что определяет худший прогноз. АИГ-2 более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии. Отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

К числу необходимых диагностических мероприятий относится биопсия печени, дающая возможность определения степени активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключения других нозологических форм.

Особая форма АИГ представлена так называемым overlap-синдромом, который представляет собой заболевание с характерными биохимиче-

скими и гистологическими признаками АИГ и

первичного биллиарного цирроза (ПБЦ).

У 88% пациентов антимитохондриальные антитела (АМА), служащие диагностическим маркером ПБЦ, выявляются в титре 1:160. Однако у 8% больных обнаруживаются специфичные для ПБЦ антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: 5-лет- няя выживаемость у таких больных составляет 50%, 10-летняя – 10%. Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводят на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой остаются глюкокортикостероиды. Основой их эффективности является нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток.

Показания к лечению АИГ представлены в табл. 2.

Препаратами выбора являются преднизолон или метилпреднизолон. Применение последнего сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности.

Фторированные кортикостероиды (триамцинолон, дексаметазон и др.), несмотря на более высокую активность, хуже переносятся больными преимущественно за счет тяжелой миопатии, развивающейся при длительном приеме.

В цельях повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и соответственно побочного действия кортикостероидов к терапии нередко добавляется азатиоприн, являющийся производным 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью (табл. 3).

Обе схемы лечения продемонстрировали одинаковую эффективность: 5- и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94 и 90% соответственно. Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене

1.Alvarez F., Ciocca M., Carnero-Velasco C. et al. Short-term cyclosporin induces a remission of autoimmune hepatitis in children // J. Hepatol. – 1999. – Vol. 30. – P. 222–227.

2.Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 1049–1055.

3.Czaja A.J. Diagnosis, prognosis and treatment of classical autoimmune chronic active hepatitis //

Autoimmune liver disease / Ed. E.L. Krawitt, R.H. Wiesner. – Raven Press, 1991. – P. 143–166.

4.Czaja A.J. Drug therapy in the management of type 1 autoimmune hepatitis // Drugs. – 1999. – Vol. 57. – P. 49–68.

5.Gregorio G.V., Portman B., Reid F. et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience // Hepatology. – 1997. – Vol. 25. – P. 541–547.

6.Heino M., Peterson P., Kudoh J. et al. Autoimmmune regulator is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla // Biochem. Biophys. Res. Comm. – 1999. – Vol. 257. – P. 821–825.

7.Manns M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology // J. Viral. Hepatitis. –1996. – Vol. 4, suppl. 2. – P. 42–47.

8.Muratori L., Cataleta M., Muratori P. et al. Liver/kidney microsomal antibody type 1 and liver cytosol antibody type 1 concentrations in type 2 autoimmune hepatitis // Gut. – 1998. – Vol. 42. – P. 721–726.

9. Obermayer-Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune hepatitis // J. Hepatol.

– 2000. – Vol. 32, suppl. 1. – P. 181–197.

10.Prados E., Cuervas-Mons V., De La Mata M. et al. Outcome of autoimmune hepatitis after liver transplantation // Transplantation. – 1998. – Vol. 66. – P. 1645–1650.

11.Roberts S.K., Therneau T.M., Czaja A.J.

Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 110. – P. 848–857.

12.Strettel M.D.J., Donaldson P.T., Thomson L.J. et al. Allelic basis for HLA-encoded susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 2028–2035.

Париет (рабепразол) представляет собой блокатор протонного насоса нового поколения. Механизм действия париета, как и других препаратов данного клас-

са, связан с блокированием активности фермента Н+, К+-АТФазы.

После того как париет превращается (конвертируется) в свою активную (сульфаниламидную) форму, он связывается с сульфгидрильными группами H+, К+-АТФазы мембраны париетальной клетки. Париет блокирует активность этого фермента за счет ингибирования К+-зависимого дефосфорилирования [28]. Он конвертируется в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Этим объясняется более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса [3].

Кроме того, выраженность антисекреторного действия париета оказывается более значительной, чем у омепразола. Сравнительное исследование влияния одинаковых доз париета и омепразола (20 мг), проведенное в Англии, показало, что в 1-й день лечения уровень суточной продукции соляной кислоты после приема париета снижался достоверно больше, чем после приема омепразола

–соответственно до 331 и 640 ммоль/ч. Средние показатели внутрижелудочного рН, а

также продолжительность времени, в течение которого рН в желудке оставался >3 и >4, также были при приеме париета достоверно выше, чем при лечении омепразолом [33].

Клинические исследования показали высокую

эффективность применения париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [1, 4, 6, 8, 15, 26, 29, 30, 31, 35, 36].

Достигнуты хорошие результаты использования париета при курсовом лечении язвенной болезни [6, 9, 16, 27, 34], а также в схемах эрадикационной антигеликобактерной терапии [21, 23, 24, 32].

С учетом потенциальных побочных эффектов, свойственных блокаторам протонного насоса, чрезвычайно важным представляется вопрос о безопасности клинического применения париета.

Клиническая переносимость и побочные эффекты. Общий опыт использования париета (число больных ×число дней применения), послуживший основой для оценки безопасности применения препарата, составил 450 тыс. человеко-дней в Англии и 6 млн. человеко-дней в Японии.

Совокупный анализ 63 контролируемых исследований, посвященных изучению этой проблемы, проведенных в Северной Америке, Европе и Японии и включивших 3556 больных, свидетельствовали о хорошей переносимости париета [20]. Так, при его применении по 20 и 40 мг/сут при курсовом лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки частота побочных эффектов у больных, получавших париет, не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо [6].

В ходе плацебоконтролируемого исследования безопасности применения париета длительное время (до 1 года) при лечении 228 больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с оценкой клинических симптомов, данных лабораторных