6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (6)

многие диафрагмальные грыжи не нуждаются в лечении или же требуют лишь терапии сопутствующего рефлюкс-эзофагита. Это же касается и ахалазии кардии, которая в большинстве случаев лечится консервативно пневмокардиодилатацией. Поэтому такие показания, тем более что их предлагают применять в клинической практике терапевтам, должны быть максимально расшифрованы и детализированы.

Даже в тех ситуациях, когда у больного имеется калькулезный холецистит, то я не уверен, надо ли, предлагая ему операцию холецистэктомии, говорить при этом: "Заодно и язву удалим".

На мой взгляд, показания к хирургическому лечению язвенной болезни в таких случаях должны диктоваться исключительно особенностями течения самой язвенной болезни.

Следующие показания к операции при язвенной болезни, которые присутствуют в статье А.Ф. Черноусова, – социальные. Александр Федорович мотивирует их невозможностью больных проводить консервативное лечение и соблюдать диету. Я не берусь это комментировать, но, на мой взгляд, показания к операции должны все же быть исключительно медицинскими, а не социальными. К тому же если у больного не было возможности соблюдать диету до операции, то вряд ли она появится и после нее.

Я принципиально не согласен с показанием к хирургическому лечению язв желудка, которое мотивируется повышенным риском их малигнизации. Большинство современных работ и мой собственный опыт (более 400 длительно наблюдавшихся больных с язвами желудка) свидетельствуют о том, что истинная малигнизация таких язв

–очень редкое явление.

Как правило, мы сталкиваемся не с малигниза-

цией доброкачественных язв, а со случаями пер- вично-язвенной формы рака желудка, которая какое-то время ошибочно расценивалась как доброкачественная язва желудка, иногда даже с картиной мнимого заживления. Поэтому здесь просто нужно ставить вопрос об улучшении дифференциальной диагностики между доброкачественными язвами и инфильтративно-язвенной формой рака желудка.

В заключение мне бы хотелось остановиться вот на каком моменте. Мы, к сожалению, сейчас не можем похвастаться хорошим взаимодействием между терапевтами и хирургами в решении вопросов лечения больных язвенной болезнью. Я являюсь выпускником 1-го Московского медицинского института им. И.М. Сеченова и очень хорошо помню лекции по факультетской терапии и хирургии (так называемый комплексный лекционный курс), которые нам читали в 1974 г. вместе, рука об руку, стоя рядом на кафедре, терапевт – член-корреспондент РАМН З.А. Бондарь и хирург – присутствующий здесь глубокоуважаемый академик РАМН М.И. Кузин. Два замечательных педагога внушили нам на всю

Российский журнал

жизнь, что многие вопросы лечения больных – это касается и лечения больных язвенной болезнью – должны решаться терапевтом и хирургом обязательно согласованно.

Я надеюсь, что сегодняшнее заседание поможет нам преодолеть холодок взаимного недоверия и сблизить свои позиции в вопросах лечения этой многочисленной и часто непростой группы больных.

Т.Л. Лапина. В своем кратком выступлении я постараюсь осветить основные положения 2-й Маастрихтской конференции, проходившей осенью 2000 г. и посвященной проблемам диагностики и лечения инфекции H. pylori.

Первая такая конференция состоялась в Маастрихте в 1996 г. Однако прошедшие 4 года заставили внести в решения первой конференции некоторые коррективы.

Я остановлюсь на двух вопросах, которые были основными на данной конференции. Первый из них касается показаний к проведению эрадикационной терапии.

Прежде всего эрадикация H. pylori считается обязательной для больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Причем лечение геликобактерной инфекции необходимо проводить не только в период обострения язвенной болезни, но и в стадии ее ремиссии, а также при осложненном течении заболевания. Например, при манифестации язвенной болезни кровотечением осуществляются все мероприятия по лечению этого осложнения, а затем проводится эрадикация H. pylori.

Наши европейские коллеги приводят много показаний к эрадикации H. pylori, необходимость которой считается сейчас строго доказанной. Помимо язвенной болезни к ним относятся MALTлимфома желудка. При функциональной диспепсии эрадикация также может оказаться полезной, хотя она помогает не всем больным.

Маастрихтская конференция предполагает проведение эрадикации как комплекса мероприятий. Если ее первая попытка оказывается неудачной, то врач должен тщательно обдумать схему второго курса.

Лечение первой линии включает проведение тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы (омепразола – 40 мг/сут, пантопразола – 80 мг/сут, лансопразола – 60 мг/сут) или ранитидин-висмут-цитрата в стандартной дозе в комбинации с кларитромицином (1 г/сут) и амоксициллином (2 г/сут).

Второй вариант терапии первой линии – применение ингибиторов протонной помпы в комбинации с кларитромицином (1 г/сут) и метронидазолом (1 г/сут).

В нашей стране с учетом высокой рапространенности штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, терапией выбора является первая схема.

Таким образом, по сравнению с первым документом (1996) Маастрихтское соглашение 2000 г.

позволяет “отсечь" малоэффективные схемы эрадикационной терапии. Длительность курса антигеликобактерной терапии должна составлять не менее 7 дней. Врач имеет при этом право назначить 10или 14-дневный курс эрадикации.

Если лечение первой линии оказывается неэффективным, то назначается терапия второй линии (так называемая квадротерапия).

По данным некоторых авторов, сочетание четырех препаратов (ингибиторы протонной помпы + висмута салицилат или висмута субцитрат + метронидазол + тетрациклин) позволяет преодолеть резистентность H. pylori к антибиотикам.

В России, в отличие от европейских стран, часто в схемах квадротерапии используют амоксициллин. В каждом конкретном случае выбор тактики лечения остается за врачом.

ВОПРОСЫ К ДОКЛАДЧИКАМ

М.И. Кузин. Как Вы объясните низкую частоту рецидивов дуоденальных язв и язв желудка после проведения селективной проксимальной ваготомии (5–10%), хотя, согласно исследованиям, проведенным в 36 европейских центрах, инфицированность H. pylori в этой группе после операции достигает 70%?

А.А.Шептулин. Пилорический геликобактер

–далеко не единственный фактор риска развития язвенной болезни. 80–90% сидящих в этом зале являются, вероятнее всего, H. pylori-поло- жительными. Однако язвенная болезнь, я уверен, имеется далеко не у всех. Вспомним известный постулат: “Нет кислоты – нет язвы".

Проводя селективную проксимальную ваготомию, вы значительно снижаете секрецию соляной кислоты, что является в данном случае важнейшим фактором, способствующим снижению частоты рецидивов язвенной болезни.

Ю.М. Панцырев. Разве Вы не произносите вторую часть фразы: “Нет H. pylori – нет язвы"?

А.А.Шептулин: На мой взгляд, это слишком

сильно сказано, поскольку могут быть и H. pylori-отрицательные язвы. Я с этой фразой Грэхема не могу полностью согласиться.

М.И. Кузин. Второй мой вопрос касается бактериальной обсемененности желудка. Она, как известно, достаточно высока и достигает 103/мл. Причем пилорический геликобактер – далеко не единственный представитель микрофлоры. Почему же тогда ему отданы все лавры в развитии хронического гастрита и язвенной болезни?

Ю.М. Панцырев. В дополнение к вопросу Михаила Ильича: он сказал, что после ваготомии частота рецидивов может быть около 10%. Я могу назвать несколько работ, в которых доказывается, что пилорический геликобактер никакого отношения к возникновению рецидивов не имеет. При классической резекции, которую делали хирурги при язвенной болезни много лет назад, ча-

стота рецидивов язв не превышала 1–2%, а при антрумэктомии с ваготомией – 0–1%. Причем же здесь пилорический геликобактер?

А.А. Шептулин. Я не большой знаток методов хирургических операций при язвенной болезни и их результатов. Однако могу предположить, что рецидивы язв после операции возникают в тех случаях, если в желудке остается значительная кислотопродуцирующая зона и секреция соляной кислоты после операции по-прежнему высока. От правила “нет кислоты – нет язвы" никуда не уйдешь.

Что же касается вопроса Михаила Ильича, то я согласен, что при язвенной болезни в желудке можно найти различные микроорганизмы. Причем некоторые из них, например, грибы, являются вторичными. Но механизмы неблагоприятного действия пилорического геликобактера на слизистую оболочку желудка изучены в настоящее время досконально.

Последовательность этапов возникновения дуоденальной язвы (обсемененность слизистой оболочки антрального отдела желудка H. pylori → гипергастринемия → гиперсекреция соляной кислоты → ацидификация дуоденального содержимого → желудочная метаплазия дуоденального эпителия → его инфицирование H. pylori → развитие язвы) вошла сейчас во все учебники по патологической физиологии.

М.И. Кузин. В некоторых странах Центральной и Латинской Америки инфицированность населения H. pylori достигает 100%, но язвенная болезнь регистрируется не очень часто. Напротив, в европейских странах при меньшей инфицированности H. pylori заболеваемость язвенной болезнью оказывается более высокой.

Яне возражаю, что пилорический геликобактер имеет определенное значение при язвенной болезни. Но он отнюдь не является единственным патогенетическим фактором, тем более что в ряде появившихся работ говорится об увеличении частоты H. pylori-отрицательных гастродуоденальных язв.

Ю.М. Панцырев. У меня вопрос к Татьяне Львовне. Вы перечислили рекомендации Маастрихтской конференции. Если не помогает эрадикационная терапия, что можно придумать, чтобы не доводить больного до развития стеноза и перфорации?

Т.Л. Лапина. Современные противоязвенные препараты позволяют почти по всех случаях осуществлять надежный контроль за секрецией соляной кислоты. Конечно, не все больные имеют возможность проводить адекватное эрадикационное лечение и поддерживающую антисекреторную терапию, но я не считала бы это аргументом

впользу хирургического лечения.

Ядумаю, что стоимость любой операции гораздо выше самого дорогостоящего курса эрадикационной терапии, и не стоит оперировать больного сразу при неэффективности курса эрадикации.

Российский журнал

Мы знаем, что язвенная болезнь имеет в части случаев генетическое обоснование, предполагающее увеличенный пул париетальных клеток. К сожалению, мы не можем изначально устранить эту генетическую основу.

Пилорический геликобактер привлекателен тем, что это тот фактор патогенеза язвенной болезни, на который мы можем воздействовать и который мы способны устранить.

Может быть, у части больных и останутся рецидивы язвенной болезни, но эта часть не будет подавляющей.

Ю.М. Панцырев. Если я правильно понял, в Маастрихте прозвучала фраза: “Плановой хирургии в терапии язвенной болезни места нет". Так ли это?

А.А. Шептулин. Я такой фразы не слышал. На мой взгляд, всегда останется какая-то часть больных язвенной болезнью, у которых консервативное лечение будет неэффективным и которые должны будут оперироваться в плановом порядке. Но наша задача – сделать эту часть больных как можно меньшей.

Профессор Н.М. Кузин. Я бы хотел начать с некоторых цифровых показателей. Согласно данным Министерства здравоохранения, в России за прошедший год число впервые выявленных язв желудка и двенадцатиперстной кишки возросло на 12%. В стране сейчас состоит на учете 3 млн больных язвенной болезнью, фактически же, повидимому, намного больше, в основном лица наиболее трудоспособного возраста.

ВСША от осложнений язвенной болезни умирают ежегодно 2 тыс. человек.

За последние 2 года, по данным Минздрава, число плановых операций при язвенной болезни снизилось в 2 раза. При этом число экстренных операций за этот же период, напротив, увеличилось в 2–3 раза, соответственно и операционная летальность возросла на 20–25%.

Несколько слов, касающихся экономической эффективности. Один курс эрадикационной терапии стоит порядка 150 долларов США. Операция при язвенной болезни за рубежом стоит от 2–3 до 10–13 тыс. долларов.

ВРоссии операции проводятся бесплатно. Частота рецидивов после резекции желудка снижается до 1–2%, а при правильно проведенной операции становится еще ниже. И это несмотря на сохраняющуюся у 50% больных обсемененность слизистой оболочки желудка пилорическим геликобактером!

Позвольте привести наши собственные данные, полученные при анализе результатов хирургического лечения более 3 тыс. больных язвенной болезнью, оперированных за последние 32 года. Послеоперационная летальность составляет у нас 0,2% (это меньше, чем после аппендэктомии), частота рецидивов не превышает 10%.

Что изменилось за последние годы? 30% больных язвенной болезнью, поступающих в нашу

Российский журнал

клинику для хирургического лечения, имеют декомпенсированный стеноз привратника, когда уже не удается выполнить органосохраняющую операцию.

Таким образом, мы можем прийти к заключению, что в настоящее время отмечается рост числа больных, которым необходимо проведение экстренной операции. Кроме того, приходится делать печальный вывод, что исчезает школа хирургов, которые могут выполнить адекватную операцию при неосложненной язвенной болезни.

Ю.М. Панцырев. То есть Вы считаете, что показания к операции при неосложненной язвенной болезни должны быть расширены. Мы правильно Вас поняли?

Н.М. Кузин. Эти показания известны давно, еще со времен Березова.

В.Т. Ивашкин. У меня короткие замечания. Когда мы говорим, что операция ничего не стоит, то это звучит примерно так же, как будто, наконец, изобретен perpetuum mobile.

Да, пациент не платит из своего кармана, но за него платит налогоплательщик.

Если взять общее количество больных язвенной болезнью, то доля пациентов, которым проводится то или иное оперативное вмешательство, составляет в США и странах Европы лишь 0,2%.

Я допускаю, что в России эта доля больных может быть выше и занимать около 2%. Но все равно оставшиеся 98% пациентов попадают в сферу деятельности терапевта. И то, о чем говорили

всвоих докладах А.А. Шептулин и Т.Л. Лапина, лежит в основе лечения этих 98% больных.

Нас с вами должно интересовать, можем ли мы уменьшить эту долю больных, которые вынуждены в настоящее время подвергаться хирургическому лечению? Вот о чем идет речь, а не о роли пилорического геликобактера. Она абсолютно доказана, и нет смысла дискутировать на эту тему в данной аудитории.

Вмарте 2000 г. у нас будет проходить Школа гастроэнтерологов, специально посвященная данной проблеме. Пожалуйста, мы приглашаем вас, приходите.

Ю.М. Панцырев. Вы хотите уменьшить число оперированных больных?

В.Т. Ивашкин. Я пока не могу однозначно ответить для себя на этот вопрос. Является ли эта группа больных как бы генетически предуготованной для хирургического вмешательства или все же

вэтой группе больных есть подгруппа пациентов, которую мы можем вывести из сферы деятельности хирурга с помощью консервативной терапии и оставить затем под наблюдением терапевтов.

Ю.М. Панцырев. Как Вы думаете, эта группа больных язвенной болезнью, которым будет необходимо хирургическое лечение, в будущем уменьшится или, может быть, наоборот, увеличится?

В.Т. Ивашкин. Я не знаю. Мне кажется, язвенная болезнь по своей природе такова, что раз-

личные мероприятия, которые мы проводим, в принципе мало изменят эту цифру.

М.И. Кузин. Почему в докладах А.А. Шептулина и Т.Л. Лапиной не определилась позиция терапевта в отношении того, когда он считает необходимым хирургическое лечение при неосложненной язвенной болезни?

В.Т. Ивашкин. Я считаю, что неосложненная язвенная болезнь не является предметом рассмотрения хирурга вообще. Предметом рассмотрения хирурга являются осложнения язвенной болезни. Моя позиция в этом вопросе абсолютно ясная.

Профессор В.П. Петров. Заболеваемость язвенной болезнью в России и результаты ее лечения следует признать неблагополучными.

Так, с 1995 по 1997 г. заболеваемость язвенной болезнью подростков увеличилась на 23%, детей

–на 19%. Число плановых операций при язвенной болезни в различных странах, по данным многих авторов, уменьшилось, в том числе в России – в 2 раза (в Москве – на 40%), в Норвегии

–на 72%, в Шотландии – на 80% и т. д.

По данным нашего госпиталя (Центральный

военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского, г. Красногорск Московской области. – Ред.), число плановых операций при язвенной болезни желудка уменьшилось с 8 до 1,2%, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – с 3,8 до 0,8%.

В то же время значительно увеличилось число операций при осложненных формах язвенной болезни. Так, по данным Минздрава России, с 1990 по 1997 г. число больных с прободными язвами желудка и двенадцатиперстной кишки увеличилось в 2 раза – с 17 тыс. до 36 тыс. Число больных с желудочно-кишечными кровотечениями возросло с 28 тыс. до 54 тыс.

Таким образом, как мы видим, существует четкая связь: чем меньше оперируем плановых больных, тем больше оперируем по неотложным показаниям. Это положение в хирургии известно давно.

Вспомните: отказ от операции при неосложненных грыжах приводит к увеличению числа операций по поводу ущемленных грыж. Аналогичное положение складывается и с желчнокаменной болезнью.

Что же это за больные с осложненными язвами? Оказывается, что большинство из них – длительно болеющие люди. Например, длительность язвенного анамнеза у 77% больных с кровоточащими язвами составила от 2 до 15 лет. Все эти больные прежде неоднократно лечились консервативно и выписывались как излеченные больные, но кровотечение у них все равно возникло.

Более 80% больных с перфоративными язвами также прежде лечились длительное время консервативно.

Думаю, что эти цифры дают право сделать однозначный вывод: чем меньше мы оперируем при язвенной болезни плановых больных с неослож-

ненными ее формами, тем чаще нам приходится оперировать при развитии осложнений. Поэтому мы должны расширить показания к плановым операциям при неосложненных язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.

В.Т. Ивашкин. Спасибо за доклад. Но на основании Ваших данных я сделал бы совершенно другое заключение. Первый вывод о том, что увеличение частоты осложненных форм язвенной болезни связано с более длительным, чем это необходимо, консервативным лечением больных, представляется абсолютно недоказанным. Эта группа больных не проанализирована: кто их лечил и как их лечили?

В.П. Петров. Но ведь цифры-то большие! В.Т.Ивашкин. Это цифры вообще. Больные не

проанализированы. Они не рандомизированы по группам, возрасту, получаемому лечению. Это первое.

Второе – в докладе профессора А.А. Шептулина уже было сказано, что мы живем в эру очень активного потребления НПВП. В Англии из 3000 летальных исходов, обусловленных же- лудочно-кишечным кровотечением, 1500 случаев связаны с приемом НПВП. Такая же картина наблюдается и в США.

Здесь мы сталкиваемся с фактором ятрогении, который следует обязательно учитывать. Я думаю, что эта группа больных с осложненными язвами требует в настоящее время самого пристального совместного изучения, причем с самых разных позиций: генетических, патофизиологических, социальных и т. д.

Эта группа больных с неблагоприятным течением язвенной болезни представляет собой хорошую основу для проведения мультицентровых совместных исследований, основу для создания национальной программы изучения язвенной болезни.

Ю.М. Панцырев. Я не возражаю против совместного изучения. Все это, безусловно, нужно. Но больные с прободением язв и язвенными кровотечениями поступают и поступают. И не только поступают, но и оперируются, и умирают. И число таких пациентов с каждым годом становится все больше и больше.

В.Т. Ивашкин. Если бы Вы проанализировали, в каком проценте случаев у этих пациентов имеется параллельно артрозоартрит, Вы бы, я думаю, могли сделать совсем иной вывод.

Ю.М. Панцырев. Одна реплика: НПВП-гаст- ропатия (вариант симптоматических язв) как причина желудочно-кишечных кровотечений встречается в хирургической клинике очень редко. У нас в этом плане ситуация отличается от той, которая имеется в США.

Профессор П.Я. Григорьев. Ко мне часто обращаются хирурги с вопросом: почему Вы не передаете нам больных язвенной болезнью для оперативного лечения? Я говорю: пожалуйста, но у нас нет таких больных.

Российский журнал

Стали вместе смотреть – нет таких пациентов. У всех язвы хорошо рубцуются, никто не отказывается от приобретения дорогих препаратов.

Мы проанализировали группу больных с прободными и кровоточащими язвами, поступавших в скоропомощную больницу. Оказалось, что эти больные не лечились вообще или лечились неправильно. Надо правильно лечить больных в соответствии с современными рекомендациями и стандартами.

Профессор А.В. Калинин. Я в течение 20 лет работал практическим врачом, а затем начальником гастроэнтерологического отделения Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко и могу сравнить, как обстояло дело с лечением больных язвенной болезнью 10 лет назад и как обстоит дело сейчас.

Раньше у нас ежегодно находились на стационарном лечении около 150 больных язвенной болезнью, 5–7 человек из них с неосложненной формой заболевания переводили в хирургическое отделение, где их достаточно успешно оперировали.

Сейчас я попросил дать сведения, сколько же переводилось за последние 5 лет в хирургическое отделение больных с неосложненной формой язвенной болезни? Оказалось, что ни один пациент не был переведен.

Возможно, что такое положение в нашем госпитале связано с социальной стороной вопроса. Все-таки в Вооруженных Силах достаточно хорошо организована диспансеризация военнослужащих, и больных сравнительно быстро госпитализируют.

За последние 10 лет я вообще не видел декомпенсированных стенозов. Поэтому я могу сделать вывод, что там, где хорошо поставлено консервативное лечение, больные язвенной болезнью в хирургический стационар не переводятся.

В настоящее время мы располагаем мощными антисекреторными препаратами, в первую очередь блокаторами протонного насоса, которые позволяют добиться того же самого, что делают хирурги скальпелем, но только лекарственными средствами.

В.Т. Ивашкин. Мы совместно с ассистентом нашей кафедры А.В. Охлобыстиным с помощью Интернета провели метаанализ работ в системе Medline, посвященных хирургическому лечению язвенной болезни, опубликованных за последние 2 года. Оказалось, что число публикаций по этой проблеме, подготовленных американскими, немецкими, французскими и другими авторами, колеблется в пределах 4–7 работ, тогда как число работ, опубликованных отечественными хирургами и попавших в систему Medline, составляет порядка 70.

Некоторые эпидемиологические данные. В США язвенной болезнью (с обострением хотя бы 1 раз в жизни) страдает 20 млн человек. В большинстве случаев консервативная противоязвен-

Российский журнал

ная терапия оказывается высокоэффективной. Эрадикация H. pylori предупреждает развитие рецидивов заболевания. При этом ежегодно оперируются по поводу язвенной болезни около 40 тыс. больных (0,2%), около 6000 (0,03%) человек умирают от осложнений язвенной болезни.

Если сопоставить вид научных исследований, проводившихся в отечественных и зарубежных работах, посвященных хирургическому лечению язвенной болезни, то окажется, что в зарубежных публикациях преобладают популяционные и проспективные исследования, а также контролируемые исследования различных методов лечения, включая консервативную терапию, в частности поддерживающее лечение антисекреторными препаратами и эрадикацию H. pylori.

В публикациях отечественных авторов превалируют исследования эффективности отдельных видов хирургического лечения. При этом очень малое число исследований оказывается контролируемым, отсутствуют рекомендации по ведению больных с неосложненной формой язвенной болезни и применению противоязвенных препаратов.

Оценка зарубежных работ по хирургическому лечению язвенной болезни показывает, что в большинстве случаев операции проводятся по поводу осложнений язвенной болезни (перфорация, рубцово-язвенный стеноз привратника). Вопрос об оперативном лечении неосложненных форм язвенной болезни ставится лишь при неэффективности повторных курсов эрадикации и рецидивировании язвенной болезни на фоне поддерживающего приема антисекреторных препаратов.

Позиция отечественных хирургов сводится к возможно раннему проведению хирургического лечения при язвенной болезни до возникновения осложнений.

Таким образом, анализ имеющихся зарубежных и отечественных публикаций по хирургическому лечению язвенной болезни позволяет сделать вывод, что за рубежом оперируются в основном больные с осложнениями язвенной болезни, а к хирургическому лечению больных с неосложненными формами заболевания прибегают редко, лишь по строгим показаниям, в тех случаях, когда консервативная терапия, проводимая в соответствии с современными рекомендациями, оказывается безуспешной.

Полагаю, что мы должны совместно тщательно изучить группу больных язвенной болезнью, которые вынуждены оперироваться по относительным показаниям, чтобы понять причины недостаточной эффективности у них консервативного лечения. Думаю, что это позволит сузить показания к хирургическому лечению язвенной болезни и в нашей стране.

Ю.М. Панцырев. В ходе сегодняшнего совместного заседания нам не удалось, к сожалению, в достаточной мере сблизить позиции терапевтов и хирургов в вопросах показаний к хирургическо-

му лечению больных язвенной болезнью. Но считаю, что состоявшийся обмен мнениями был чрезвычайно полезен.

Мы все же нашли общие точки соприкосновения, и вопрос о проведении совместных исследо-

От редколлегии

Редакционная коллегия “Российского журнала гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии" считает, что в ходе состоявшейся дискуссии подняты чрезвычайно важные вопросы взаимодействия терапевтов и хирургов в определении показаний к плановому хирургическому лечению больных язвенной болезнью.

Несомненным представляется тот факт, что за прошедшие десятилетия возможности терапевтического лечения язвенной болезни значительно расширились, а сфера деятельности хирурга при лечении данного заболевания существенно сузилась.

Если в 40–50-е годы XX столетия консервативно лечились примерно 70% больных язвенной болезнью, а 30% пациентов подвергались оперативному вмешательству, то сейчас, как показывают данные зарубежных исследований, планово оперируются лишь десятые доли процента от числа всех больных язвенной болезнью, тогда как остальные 99% пациентов успешно лечатся консервативно.

ваний представляется, безусловно, важным и необходимым.

Мы благодарим наших коллег-терапевтов за то, что они охотно откликнулись на наше приглашение и приняли активное участие в заседании.

Во многом это связано с появлением в арсенале лекарственных средств таких препаратов, как Н2-блокаторы гистамина (напомним, что J. Black, усилиями которого эти препараты был внедрены в клиническую практику, был удостоен в 1988 г. Нобелевской премии), блокаторы протонного насоса, и установлением роли Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни и ее рецидивов.

Большого внимания заслуживают больные с часторецидивирующими и труднорубцующимися язвами, вынужденные оперироваться в связи

снеэффективностью консервативного лечения. Совместные усилия терапевтов и хирургов

должны быть сосредоточены на тщательном изучении данной группы больных и на выяснении факторов, способствующих формированию таких язв.

Приглашаем всех заинтересованных ученых и практических врачей (как терапевтов, так и хирургов) высказать на страницах нашего журнала свое мнение по острым вопросам, затронутым в ходе дискуссии за “круглым столом".

Вклинической практике гастроэнтерологов нередко возникает необходимость воздействовать на процессы регенерации в гастродуоденальной зоне. В последние годы в связи с успехами молекулярной биологии

существенно изменились представления о механизмах регуляции репаративных процессов. Воздействие на эти процессы требует осторожного подхода и глубокого понимания основных закономерностей.

Следует осознать, что вычленение отдельных компонентов этих процессов и воздействий регуляторных факторов носит условный характер, так как в организме они тесно связаны и переплетены между собой. После ознакомления с современными взглядами на общие закономерности регенераторных процессов мы конкретизируем их в отношении слизистой оболочки желудка, в частности в условиях геликобактерной инфекции.

Регенерацией (возрождением) называют процесс восстановления разрушенных или утраченных тканей, органов и отдельных частей тела живых существ.

Различают физиологическую и репаративную

регенерацию.

Вмногоклеточном организме физиологической регенерацией называют процесс постоянного обновления клеток различных тканей. Биологический смысл процесса регенерации у многоклеточного организма заключается в восстановлении структуры, способной к выполнению специализированной функции. Достигается это либо восстановлением клеточной массы органа за счет гиперплазии клеток (клеточный тип регенерации), либо путем гиперплазии клеточных ультраструктур (внутриклеточный тип регенерации).

Входе репаративной регенерации при восстановлении клеток, поврежденных патологическим процессом, включаются дополнительные механизмы, способствующие ускорению клеточного обновления. Репаративная регенерация может быть полной (реституция) при замещении де-

фекта тканью идентичной предсуществовавшей ткани и неполной (субституция), когда дефект ткани замещается тканью с более низким уровнем организации, например рубцом. В последние годы установлено, что при репаративной регенерации в органах формируются принципиально новые клеточные линии с новыми функциональными свойствами.

Если в ходе репаративной регенерации имеется извращение регенераторного процесса в виде избыточного или недостаточного образования регенерирующей ткани, например образование келоида, или превращение одного вида ткани в другой (метаплазия), то говорят о патологической регенерации. Причиной ее служит нарушение общих или местных механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки клеток (при хроническом воспалении, неполноценном питании, нарушениях иннервации, физико-химических воздействиях). Этот вид регенерации относится к пограничным состояниям и нередко является одним из звеньев канцерогенеза.

Основными компонентами регенераторного процесса являются: клеточная пролиферация и дифференцировка, миграция клеток, а также реструктуризация стромы и ангиогенез.

Под клеточной пролиферацией понимают увеличение количества клеток в ткани, тогда как дифференцировка – это прогрессивное возрастание разнородности в биохимизме клеток, обусловливающем выполнение специфической функции.

Миграция – это осуществляемое в процессе дифференцировки перемещение клеток эпителиального пласта вдоль базальной мембраны без отрыва от нее. При этом каждая новая локализация клетки придает ей новый дифференцировочный статус.

Реструктуризация стромы заключается в изменении клеточного состава и компонентов межклеточного матрикса собственной пластинки слизистой оболочки.

Рис. 1. Клеточный путь и факторы его регуляции

Процессы пролиферации и дифференцировки клеток в нормальных тканях организма теснейшим образом связываются понятием "клеточный путь".

Клеточный путь – это путь, который проходит клетка от родоначальной до специализированной, способной к выполнению определенной функции. Этапы клеточного пути (шаги) – это смена клеточных циклов (рис. 1).

Процессы пролиферации и дифференцировки клеток в ходе клеточного цикла идут параллельно и относительно автономно. Судьба клетки зависит от того, какой из этих процессов протекает быстрее.

Если подготовка к митозу произойдет быстрее, то клетка переходит в G1 фазу, и ее деление будет неизбежным. В противном случае клетка успеет продвинуться по пути дифференцировки настолько, что перейдет в фазу G0 следующего цикла (G0'). Длительность последней больше, чем фаза G0 предыдущего цикла, но теперь и времени для формирования механизмов митоза требуется больше. Время генерации клетки приближается ко времени ее жизни. Вероятность вступления в митоз уменьшается.

Дифференцировка у многоклеточных организмов – процесс постепенный. Должно смениться несколько поколений клеток, прежде чем будет достигнуто окончательное и стабильное дифференцированное состояние.

Английский эмбриолог Уодингтон предложил для описания представления о дифференцировке модель наклонной плоскости, по которой катится шарик. Недетерминированная клетка проходит при этом определенные дифференцировочные

уровни, порог которых при нормальных условиях преодолим лишь в одном направлении.

На определенных этапах пути шарик попадает в д и ф ф е р е н ц и р о в о ч н ы е ямы, отражающие состояние относительной стабильности. Выйти из этого состояния клетка может в трех направлениях:

1) приступив к выполнению специализированной функции;

2) продолжив пролиферативный процесс, что возвращает ее на дифференцировочную плоскость;

3) инициировав механизм апоптоза.

Схематически низший уровень на такой плоскости соответствует максимальной дифференцировке, то есть клетке с легко

верифицируемым фенотипом, а схематически высший уровень соответствует идеальной зародышевой клетке, из которой может быть получен любой клеточный тип, входящий в организм данного вида.

В генетическом отношении дифференцировка клеток не является следствием коренных изменений генома, а определяется физико-химическими факторами, влияющими на геном. Разобщенные клетки не способны к дифференцировке. Дифференцировка одной клетки или клеток, изолированных друг от друга, невозможна.

Эксперименты с пересадкой ядер показали, что дифференцировка не связана с утратой или добавлением генетической информации. Ядро клетки любой ткани организма содержит одну и ту же генетическую информацию, но в большинстве дифференцированных клеток эта информация надежно заблокирована.

По теории открытого генома генетическая информация в недифференцированной клетке полностью открыта. Открытыми называются участки ДНК, доступные для молекул РНК-полимеразы, и, следовательно, для транскрипции с последующим синтезом белка.

Допускается, что в идеальной зародышевой клетке могут синтезироваться (хотя и в минимальных количествах) все белки, возможные для данного организма.

По мере дифференцировки происходит открытие одних генов и закрытие других. На разных стадиях развития и у клеток различных типов различны и зоны открытой ДНК. Закрытие генов осуществляется путем связывания нитей ДНК с основными белками гистонового типа. При этом

Российский журнал

роста (EGF), который продуцируется клетками слюнных желез и выделяется со слюной, а также

трансформирующий фактор роста α (TGF-α) и инсулиноподобный фактор роста (IGF) усиливают клеточную пролиферацию и угнетают процессы дифференцировки.

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) обладает прямо противоположным действием. Он ингибирует клеточную пролиферацию и способствует дифференцировке клеток.

Фактор роста кератиноцитов (KGF) стимулирует как пролиферацию, так и дифференцировку клеток.

TGF-α цитохимически выявляется на мембранах тубуловезикул париетальных клеток и в цитомембранах главных клеток. Он способствует подавлению кислой желудочной секреции и является сильным митогеном, то есть способствует заживлению язвенного дефекта.

Следовательно, присутствие в слизистой оболочке желудка зрелых, активно функционирующих париетальных клеток – необходимое условие для нормального обновления эпителия желудка, так как они являются источником факторов роста. Блокирование активности париетальных клеток приводит к нарушению процессов клеточного обновления в слизистой оболочке желудка.

EGF и TGF-α обладают вазодилатирующими свойствами, способствуя ангиогенезу в области язвенного дефекта и усиливая репаративные процессы. Однако увеличение экспрессии рецепторов к EGF, что наблюдается во всех случаях рака желудка независимо от гистологического типа, повышает восприимчивость опухолевых клеток к стимулам, усиливающим пролиферацию.

Фактор роста гепатоцитов (HGF) вырабатывается активированными фибробластами в собственной пластинке слизистой оболочки желудка. Он обладает митогенным действием и способствует миграции клеток, влияя на элементы цитоскелета. В эксперименте он существенно ускоряет заживление острых язв. Причем заживление язвенного дефекта осуществляется в две фазы: ранняя фаза заключается в миграции эпителиальных клеток по направлению к дефекту слизистой оболочки желудка, поздняя фаза – в инициации пролиферативной активности клеток. HGF ускоряет обе эти фазы.

К недавно открытым регуляторам клеточного цикла относится и семейство трефоиловых пептидов, получившие название по своеобразной трехлопастной структуре своих молекул.

Пространственная структура трефоиловых пептидов представляет собой три петли, состоящие из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками. Они продуцируются слизеобразующими клетками слизистой оболочки желудка и кишки в норме, но их продукция многократно возрастает при образовании дефекта эпителиального пласта.

TFF1(pS2) и TFF2(SP – spasmolitic polypeptide), участвующие в процессах клеточной дифференцировки, локализуются преимущественно в слизистой оболочке антрального отдела желудка и дуоденальных (бруннеровых) железах.

По данным электронно-микроскопической иммуноцитохимии, Ps2 и hSp локализуются на цитомембранах, включая мембраны комплекса Гольджи слизеобразующих клеток. Они включаются в состав слизистых гранул, вместе с которыми и высвобождаются в просвет.

TFF3 (ITF – intestinal trefoil factor) локализуется преимущественно в энтероцитах. Главная его роль заключается в стимуляции процессов миграции дифференцирующихся клеток от зон генерации до зон функциональной активности. Кроме того, TFF3 вызывает фрагментацию ДНК

иморфологические изменения, характерные для апоптоза.

Все трефоиловые пептиды существенно замедляют рост опухолевых клеток. Эти вещества чрезвычайно устойчивы к действию пищеварительных ферментов и оказывают регуляторные воздействия, находясь в просвете желудочно-ки- шечного тракта. Интересно, что они присутствуют и в цитомембранах эндокринных клеток желу- дочно-кишечного тракта, включаются в состав их эндокринных гранул, вместе с которыми секретируются в собственную пластинку слизистой оболочки. Значение этого регуляторного механизма пока не изучено.

Комбинированное воздействие факторов роста

итрефоиловых пептидов позволяет оптимизировать процессы регенерации за счет уменьшения пролиферативного компонента.

Кбелкам, контролирующим процессы пролиферации и дифференцировки, можно отнести также и белки – регуляторы апоптоза. Это генсупрессор p53. Он подавляет пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз в случае обнаружения повреждений ДНК в фазе G2 клеточного цикла, то есть обладает явными антионкогенными свойствами. Кодируемый им белок р53 обнаруживается в ядре в течение S и G2 фаз клеточного цикла. Однако мутации в этом гене способны его полностью преобразить, и он приобретает свойства усиливать рост опухолей.

Для реализации своих функций р53 нуждается в генах семейства bcl, белковые продукты которых оказывают порой диаметрально противоположное действие на апоптоз и пролиферацию. Так, белок bcl-2 подавляет апоптоз через блокаду кальциевых каналов клеточных мембран, усиливает пролиферацию и способствует дифференцировке клеток.

Местом локализации bcl-2 в клетке являются внутренние мембраны митохондрий и ядро клетки. Другие гены этого семейства (Bax, bclXS), наоборот, синнергически взаимодействуют с р53, подавляя пролиферацию и усиливая апоптоз.

Таким образом, баланс между белковыми про-

Российский журнал