рутся: не удается найти в последние полвека серьезных работ, в которых бы были глубоко исследованы микрофлора фекалий и влияние на нее возраста, пола, беременности, принимаемой пищи и лекарств, текущих болезней, а также темпы возвращения к исходным показателям после прекращения действия временных (устранимых) факторов.

Гастроэнтерологу, придерживающемуся строго научных фактов, невозможно дать какие-либо рекомендации по борьбе с “дисбактериозом толстой кишки”. Неприятные ощущения в виде повышенного газообразования, бурления в кишечнике и т. д., вызываемые избыточным ростом кишечной микрофлоры, в большинстве случаев легко подавляются давно известными кишечными антисептиками, которые сами почти не всасываются и соответственно практически не вызывают побочных эффектов. Это прежде всего отечественные лекарства сульгин и фталазол.

В сложных случаях прибегают к другим средствам, например к неомицину, при декомпенсированном циррозе печени. Приверженцы же гипотезы дисбактериоза рекомендуют регулировать равновесие состава кишечной микрофлоры приемом внутрь биологических, бактериальных препаратов.

Длина пищеварительного тракта взрослого человека достигает 6 м, и возникает законный вопрос: не проще ли для заселения нескольких последних десятков сантиметров кишки вводить “полезные бактерии" в клизме, а не через рот, не подвергая их воздействию слюны, соляной кислоты желудка, желчи, панкреатического и кишечного соков? По-видимому, это удобнее (и выгоднее) производителям соответствующих средств.

Роль толстой кишки в поддержании здоровья обсуждается не только в последние два десятилетия. Так, известно предложение И.И. Мечникова даже удалять прямую кишку для поддержания здоровья и долголетия3. Ортодоксальные последователи этого учения часто собираются на родине нобелевского лауреата. Роли лактобактерий в реабилитации духовного и физического здоровья людей был посвящен „круглый стол“, организованный в Санкт-Петербурге Современным мечниковским движением. В нем участвовали бактериологи, гастроэнтерологи и несколько заведующих поликлиниками, сообщили “Медицинские ведомости"4 – ежемесячное профессиональное изда-

3 Любопытно, что в связи с этим предложением ученого Л.Н. Толстой записал в своем дневнике: “Мечников придумывает, как посредством вырезания кишки, ковыряния в заднице обезвредить старость и смерть. Точно без него и до него никто не думал этого. Только он теперь хватился, что старость и смерть не совсем приятны. Думали прежде вас, г-н Мечников, и думали не такие дети по мысли, как вы, а величайшие умы мира, и решали и решили вопрос о том, как обезвредить старость и смерть, только решали этот вопрос умно, а не так, как вы: искали ответа на вопрос не в заднице, а в духовном существе человека".

4 1998 – Вып. 7 (10), сент.

Российский журнал

ние для медицинских работников Санкт-Петер- бурга и Ленинградской области5.

Учение о дисбактериозе тесно связано с представлением о необходимости постоянно следить за “чистотой" толстой кишки.

Очистка кишечника (ОК) – на псевдонаучном языке гидроколонотерапия – процедура, при которой значительное количество жидкости (несколько литров) вводят через прямую кишку в кишечник, чтобы его промыть и удалить содержимое (“шлаки"). ОК отличается от обычной клизмы: при простой клизме вливают гораздо меньший объем жидкости и только в прямую кишку. Жидкости, используемые для ОК, могут включать кофе, настои или отвары трав, ферменты, другие ингредиенты.

Сторонники этой процедуры декларируют, что “все болезни и смерть начинаются в кишечнике", что ОК “очищает" организм, что регулярная очистка необходима для поддержания хорошего здоровья. Отметим сразу, что все эти положения являются ложными.

Если относительно недавно при наличии у пациента симптомов общей слабости и интоксикации прежде всего рекомендовали санировать полость рта, лечить кариозные зубы, то теперь некоторые терапевты видят причину этих зол в противоположном конце пищеварительного тракта.

Почему врачи общей практики не интересуются продуктами жизнедеятельности микрофлоры полости рта, которые, казалось бы, могут всасываться, минуя печень, в непосредственной близости к головному мозгу? Почему аллергопульмонологам не интересна микрофлора лимфоидного глоточного кольца и трахеи у астматиков? Почему дерматологов не беспокоит микрофлора кожи и потовой жидкости? Почему некоторые врачи пристально интересуются именно микробами, живущими в кале?

Вероятный ответ может быть следующим. Концепция, не имеющая научно обоснованного подтверждения, может стать авторитетной просто благодаря длительному существованию, освящению исторической традицией.

Идея о том, что все болезни и смерть начинаются в кишечнике – одно из самых старых заблуждений относительно здоровья, известных человечеству.

Древние египтяне связали фекалии с разложением, а разложение – со смертью. Что заставило их писать в древних папирусах, что разложение человека начинается с ануса? Египтяне владели мастерством сохранения трупов. При бальзамировании они наблюдали бактериальное гниение (нормальный посмертный процесс внутри кишечника). Поэтому удаление желудка и кишечника

5 Таким образом, разочарованность в идее нервизма другого нобелевского лауреата из Петербурга привела к смещению патогенетического значения головы к ее антиподу.

стало естественной частью процесса бальзамирования.

Любопытно, что один из 7 медицинских папирусов и 81 из 900 известных древнеегипетских медицинских предписаний посвящены исключительно заднему проходу.

Связь между употребляемой пищей и состоянием фекалий напрашивалась сама собой. Заботы о профилактике разложения стали управлять повседневной жизнью жителей Древнего Египта.

Геродот отмечал, что египтяне в течение трех последовательных дней ежемесячно очищают себя, сохраняя здоровье посредством рвотных средств и слабительных, будучи уверенными, что все болезни прибывают в людей из продуктов питания. Хотя более чем 700 положений древнеегипетской фармакопеи оказались бесполезными с точки зрения современной науки, она тем не менее содержит много эффективных средств, способных вызвать диарею.

К XIX столетию из этих воззрений постепенно выкристаллизовалась гипотеза кишечных токсинов, и она стала очень популярной. Главная ее мысль состояла в том, что яды кишечных бактерий, вызывающих гниение, проникают в организм сквозь кишечную стенку. Поэтому следует избегать запоров и всячески их предупреждать.

Многочисленные гуру от “оздоровления", распространившиеся во всех европейских странах, предложили массу разнообразных рецептов ОК. Уже тогда было провозглашено, что употребление кефира (йогурта) формирует “благоприятную" кишечную микрофлору, а отруби были предложены в качестве грубой пищи для улучшения очистки стенок кишки. Поговорка “одно яблоко в день – и не нужно докторов" появилась именно тогда из мысли о ценности грубой пищи,

ане из представлений о витаминах. Одновременно размножились “гидропаты", ко-

торые “оздоровляли" людей назначением чрезмерных водных нагрузок через рот, чтобы промыть пищевой канал сверху. Хирург Дж. Келлогг разработал и применял операционную методику, вызывавшую ускоренное движение пище-

вого комка по кишечнику. На основе популяризации идеи “правильной" функции кишечника стремительно стали развиваться производство слабительных средств и торговля ими. С определенной задержкой этот бум пришел и в нашу страну, а теперь еще более распространяется благодаря телевидению.

Сегодня мы понимаем достаточно ясно значение в питании диетических волокон, гидратации и т. д. Грамотные врачи также знают, что все это не имеет никакого отношения к кишечным токсинам.

В первой трети XX века было проведено достаточно научных исследований, доказавших бесполезность и даже вредность ОК, и на этом можно было бы не останавливаться. Но даже в последние десятилетия регистрировались случаи нарушений целости кишечной стенки с развитием перитонита и сепсиса (заражения крови), смерти вследствие нарушения состояния электролитов, тяжелых обострений язвенного колита при ОК. С распространением в нашей стране гидроколонотерапии (или орошения толстой кишки) как медицинской процедуры такие случаи, видимо, будут наблюдаться и впредь.

Древнеегипетская идея, таким образом, продолжает развиваться. У нас она трансформировалась преимущественно в медицинское учение о дисбактериозе. В США она приняла еще более причудливые формы. Так, гидроколонотерапия стала популярна в определенных кругах как фетиш здоровья, общей чистоты. Особенно среди гомосексуалистов: ОК проводят в специальных массажных кабинетах с эротической направленностью. Естественно, что все это подогревается некими финансовыми интересами.

Для нас представляет интерес другое явление американской действительности: образование авторитетной некоммерческой организации “Национальный совет притив мошенничества в сфере здоровья" (The National Council Against Health Fraud). Эта организация дает недвусмысленный отпор подобной “народно-научной медицине".

дует искать в изменении состава микрофлоры толстой кишки, как показывает статья В.В. Василенко, остается популярной среди ряда врачей и больных. В лучшем случае этот подход выражается в длительном (и чаще всего бесполезном) назначении так называемых пробиотиков (коли- и бифидумбактерина и др.), в худшем – в бесконтрольном применении антибиотиков с риском развития серьезных осложнений, в том числе и кишечных.

Те симптомы, которые обычно приписываются

дисбактериозу кишечника (периодические схваткообразные боли по ходу толстой кишки, метеоризм, расстройства стула с наклонностью к поносам, запорам или их чередованием), в действительности служат проявлением синдрома раздраженного кишечника (реже – скрыто протекающей лактазной недостаточности) – заболевания, приведенного в МКБ-10 и содержащего следующие рубрики (рубрика "дисбактериоз кишечника", к слову, в МКБ-10 отсутствует).

Рубрики синдрома раздраженного кишечника в МКБ-10:

К58 Синдром раздраженного кишечника К58.0 Синдром раздраженного кишечника с

диареей К58.9 Синдром раздраженного кишечника без

диареи К59 Другие функциональные кишечные нару-

шения К59.0 Запор

К59.1 Функциональная диарея К59.2 Неврогенная возбудимость кишечника,

не классифицированная в других рубриках

Синдром раздраженного кишечника – с учетом его широкой распространенности в популяции (30–40%) – является в современной гастроэнтерологии предметом самого пристального внимания.

Последние “Римские критерии II" функциональных расстройств кишечника (1999), предложенные Международной рабочей группой по изучению функциональных расстройств желу- дочно-кишечного тракта, включают следующие рубрики:

C. Функциональные кишечные расстройства С1. Синдром раздраженного кишечника

С2. Функциональный метеоризм C3. Функциональные запоры С4. Функциональная диарея

Материалы, освещающие особенности патогенеза, диагностики и лечения синдрома раздраженного кишечника, систематически публикуются (и будут публиковаться впредь) в “Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии".

Действительные нарушения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, в частности повышение содержания бактерий в тонкой кишке с нормальных 104/мл (тощая кишка) до 106/мл и выше, именуются в современной гастроэнтерологии синдромом избыточного роста бактерий (bacterial overgrowth syndrome).

Этот синдром развивается в силу строго определенных причин (например, резекция илеоцекального клапана с последующим забросом содержимого толстой кишки в тонкую, резекция кишки с наложением анастомозов бок в бок, же- лудочно-толстокишечные или тонко-толстоки- шечные свищи, стриктуры кишечника при болезни Крона, радиационном энтерите и т. д.), при которых содержимое толстой кишки поступает в тонкую или же нарушается пропульсивная моторика тонкой кишки.

Синдром избыточного роста бактерий имеет четко выраженную клиническую составляющую

– диарея с возможными проявлениями мальабсорбции. Он диагностируется на основании результатов дыхательного теста с Н2, проводимого с лактулозой, а также результатов бактериологического исследования посева дуоденального аспирата с подсчетом содержания микроорганизмов. Лечение синдрома избыточного роста бактерий предполагает в первую очередь воздействие на основное заболевание, послужившее причиной его развития.

Публикуя эту интересную, нестандартно написанную статью, редакционная коллегия “Российского журнала гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии" выражает надежду, что она поможет ученым и практическим врачам, пока еще остающимся в плену прежних представлений о “дисбактериозе кишечника", пересмотреть свои взгляды на причины возникновения у больных кишечных расстройств, что позволит улучшить результаты их лечения.

Каждые 5–6 лет в мире открывается новый биологически активный пептид. Нередко такие открытия существенно меняют наши представления о процес-

сах, происходящих в организме. К числу подобных субстанций относится и амилин.

Амилин – пептидный гормон, вырабатываемый β-клетками панкреатических островков. Отсюда его другое название – островковый панкреатический полипептид. Впервые его изолировали в 1986 г. Р. Westermark и соавт. [64] из внеклеточных островковых амилоидных отложений у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (диабетом II типа) и из инсулиномы человека. С этим связаны основное название и другие синонимы гормона – пептид, ассоциированный с сахарным диабетом, инсулиномный полипептид.

Отложения амилоида в поджелудочной железе впервые описали в 1901 г. Е.L. Opie [50] и (независимо) А. Weichselbaum и Е. Stangl [63]. Природа этих агрегатов, их состав и значение долго оставались загадкой. Лишь спустя более 80 лет, когда удалось добиться деполимеризации панкреатического амилоида, оказавшегося чрезвычайно резистентным к протеазам, был идентифицирован его ключевой элемент – пептид, названный амилином.

Амилин хранится в тех же секреторных гранулах β-клеток, что и инсулин, вместе с которым он секретируется в ответ на общие стимулы [14, 36, 42]. В отличие от инсулина амилин обнаружен помимо поджелудочной железы и в других органах (существенно в меньшем количестве) – в легких, трахее [62], задних корешковых ганглиях, центральной нервной системе [11, 14], пищеварительном канале (от желудка до прямой кишки) [46, 60].

РНК амилина присутствует в желудке, подвздошной кишке, легких, задних корешковых ганглиях [21]. Распространены в организме и рецепторы к амилину. Они определены в центральной нервной системе [7, 55] и почках [12, 67]. Амилин проходит через гематоэнцефалический барьер [5].

Структуру амилина установили в 1987 г. G. Сooper и соавт. [16]. Он представляет собой 37-аминокислотный пептид, образующийся из пре-про-амилина (предшественник человеческого амилина содержит 89 аминокислот). Молекулярная масса амилина человека – 3850 Д.

Амилин широко распространен в природе. Он присутствует в нормальных β-клетках панкреатических островков различных видов животных [16, 64], видоспецифичен. Способностью образовывать фибриллярные структуры, характерные для амилоида, обладает амилин лишь некоторых видов – человека, кошек, енотов, нечеловекообразных обезьян. Она связана с последовательностью аминокислот в позициях 20–29.

Установлено структурное сходство амилина и

кальцитонин ген-родственных пептидов

(КГРП), с КГРП-1 – на 43%, с КГРП-2 – на 49%, меньшее – с кальцитонином (КТ), недавно открытым адреномедуллином (АМ), релаксинами и небольшое – с β-цепью инсулина [14, 51]. Уже известно и функциональное сходство КТ, КГРП, амилина и АМ, в связи с чем все они отнесены к пептидному семейству кальцитонина. Одни эффекты реализуются через специфические для каждого пептида рецепторы [56], в других случаях наблюдается перекрестная рецепторная активность [52].

Ген, кодирующий амилин, у человека расположен на коротком плече 12-й хромосомы [48]. Она считается эволюционно гомологичной 11-й хромосоме, на которой локализованы гены КТ, КГРП. Возможно, это обусловливает структурное и функциональное сходство указанных пептидов.

Механизм развития локального панкреатического амилоидоза неясен. Он возникает у большинства больных сахарным диабетом II типа, у больных с инсулиномой и значительно реже у лиц пожилого и старческого возраста без этой патологии [16, 64]. Не исключено, что сахарный диабет у них просто еще не успевает развиться. При инсулинозависимом диабете островковый амилоидоз никогда не развивается.

Вкрови здоровых людей амилин определяется

впикомолярных концентрациях. Секреция амилина, как и инсулина, стимулируется приемом пищи, введением глюкозы (оральным и внутривенным), глюкагона, аргинина [4, 10, 36]. Подобно инсулину, высвобождение амилина тормозится голоданием, гипогликемией, экзогенным инсулином, соматостатином [4, 30, 45].

Содержание амилина в крови может повышаться при нарушенной толерантности к глюкозе, ожирении, сахарном диабете II типа, во время беременности при нормальной толерантности к глюкозе и особенно при диабете беременных

[38, 42, 53]. Оно снижено у больных сахарным диабетом I типа [54, 64].

М. Stridsberg и соавт. [57] обнаружили повышение уровня амилина в крови у 49% больных с опухолями поджелудочной железы, эндокринными и гормонально неактивными. Этот феномен наблюдался одинаково часто при инсулиноме, гастриноме, глюкагономе, ВИПоме. Иммуноцитохимически инсулинома была амилиноположительной у 3/4 больных, гормонально неактивная опухоль – у 1/3.

О возможности присутствия амилина в различных панкреатических опухолях, а не только в инсулиноме, сообщили также R. Eissele и соавт. [20]. Не исключено, что в будущем амилин плазмы крови может стать одним из дополнительных маркеров панкреатической опухоли, что поможет распознать ее на более ранних стадиях.

Содержание амилина в крови возрастает у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и снижается при гемодиализе [42]. Это свидетельствует о его почечной элиминации.

Большинство исследователей [10, 35, 53] полагает, что у людей имеется корреляция уровней амилина и инсулина в сыворотке крови. Молярное соотношение их составляет 1–10%, достигая, по данным некоторых авторов, и более высоких величин [30]. По мнению одних исследователей [4], оно стабильно, по данным большинства других, варьирует в ходе стимуляции и торможения секреции панкреатических гормонов [10, 30, 35, 36].

По-видимому, возможна диссоциация секреции амилина и инсулина. Изменения молярного соотношения этих панкреатических гормонов во время проведения глюкозотолерантного теста предполагают различную регуляцию их секреции в ответ на стимуляцию. S.E. Kahn и соавт. [37] показали невозможность стимуляции инсулиновой и в то же время возможность стимуляции амилиновой секреции перфузируемыми препаратами поджелудочной железы в условиях отсутствия кальция. Не исключено также и различие в клиренсе амилина и инсулина как одна из причин изменения амилино-инсулинового коэффициента в процессе стимуляции их высвобождения.

Роль амилина в организме до сих пор малопонятна. Так как он был впервые изолирован из панкреатических амилоидных отложений больных сахарным диабетом II типа, то возникло предположение об участии его в этиологии и патофизиологии этого заболевания. Основная масса исследований, касающихся амилина, посвящена изучению его влияния на гомеостаз глюкозы.

Во многих экспериментах наблюдалось воздействие амилина на метаболизм углеводов у животных как в скелетной мышце, так и в печени. Он тормозил синтез гликогена в скелетной мышце, базальный и стимулированный инсулином [33, 41, 70], ингибируя гликогенсинтазу, усиливал гликогенолиз [19, 41], активируя фосфорилазу

Российский журнал

гликогена, тормозил транспорт глюкозы [70]. В печени амилин блокировал вызванное инсулином подавление выброса глюкозы [40]. Обнаруженные эффекты свидетельствовали в пользу причастности амилина к развитию сахарного диабета II типа, прежде всего к развитию инсулиновой резистентности [10, 34]. Признаков влияния амилина на метаболизм в жировой ткани не выявлено [43, 54].

Некоторые авторы наблюдали снижение секреции инсулина амилином [33, 70] и ответа инсулина на глюкозу и аргинин [8].

Исходя из обнаруженных поначалу свойств амилина многие исследователи стали рассматривать его как неконкурентный антагонист инсулина. Однако результаты исследований не были бесспорными. Для осуществления указанных воздействий амилина в эксперименте требовалась его концентрация, в десятки раз превышавшая физиологическую. К тому же не во всех случаях эти эффекты амилина воспроизводились [9, 51, 65].

Влияние нативного человеческого амилина у людей изучать крайне трудно. Из-за способности образовывать амилоидные фибриллы амилин человека не подходит для фармакологического использования. Поэтому имеются лишь единичные исследования с введением нативного человеческого амилина добровольцам [9, 65]. Оказалось, что человеческий амилин мало влиял на чувствительность к инсулину при проведении у здоровых людей гиперинсулинемического эугликемического теста [65]. Аналогичные результаты получены и другой группой исследователей [9]. Чтобы вызвать острый эффект амилина на ответ инсулина на глюкозу у добровольцев, требовалось введение его в дозах, в 45–90 раз превышавших его пиковый уровень в плазме после приема пищи.

Способность повышенных уровней амилина вызывать инсулиновую резистентность, тормозить секрецию инсулина изучалась у больных с ХПН, приводящей к гиперамилинемии, гиперинсулинемии [42]. До гемодиализа у них отмечалось пятикратное увеличение концентрации амилина в плазме, более чем двухкратное – уровня инсулина и двенадцатикратное – С-пептида. У больных была зарегистрирована очень высокая первая фаза инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой. Признаков инсулиновой резистентности не выявлено. Следовательно, длительное повышение уровня циркулирующего амилина у больных с ХПН не сопровождается торможением инсулиновой секреции.

Отрицают возможность причинной роли амилина в развитии инсулиновой резистентности и другие исследователи [28, 51].

Позднее обнаружилось, что даже в малых дозах у животных амилин тормозит эвакуацию содержимого из желудка после приема пищи [13, 24] и транзит его по тонкой кишке [13]. Это замедляет всасывание и поступление глюкозы в кровоток. Амилин ингибирует также высвобож-

дение глюкагона панкреатическими α-клетками после приема пищи, введения аргинина [25], что

всвою очередь ведет к снижению гликемии. Указанные эффекты пептида описаны и у лю-

дей в исследованиях с его агонистами и антагонистами [15, 39, 49]. Они наблюдались при введении прамлинтида (синтетического аналога амилина человека, идентичного по биоактивности, но не обладающего способностью к самоагрегации и преципитации) в дозах, создающих уровни его в крови, близкие к уровням амилина после еды.

Получены положительные результаты первых клинических испытаний прамлинтида при лечении больных сахарным диабетом I типа [39, 58] и II [59], нуждающихся в инсулинотерапии. Сочетанная заместительная терапия значительно снижала концентрацию глюкозы в крови после еды, снижала суточный уровень гликемии и уменьшала ее колебания. У больных сахарным диабетом II типа после приема пищи R.G. Thompson и соавт. [59] наблюдали снижение концентрации глюкозы и глюконеогенного субстрата лактата даже на фоне уменьшения секреции инсулина фармакологическими дозами прамлинтида.

Воздействие прамлинтида на содержание глюкозы в сыворотке крови у больных с диабетом I типа, по данным B. Nyholm и соавт. [49], зависит от исходного. Введение его в период эугликемии не оказывало влияния. При инфузии прамлинтида в течение гипогликемии, индуцированной инсулином, повышалась концентрация в плазме контринсулярных гормонов – кортизола, соматотропина, а также увеличивалось высвобождение из мышц лактата, что сопровождалось устранением гипогликемии. Этот эффект препарата может быть полезен при часто наблюдающейся гипогликемии у больных диабетом на фоне инсулинотерапии.

В настоящее время амилин рассматривают как третий островковый панкреатический гормон (наряду с инсулином и глюкагоном), участвующий в поддержании гомеостаза глюкозы [15, 25, 32, 42]. Эугликемия у здоровых лиц поддерживается регуляцией притока глюкозы в циркуляцию и оттока ее. Поступление глюкозы в кровеносное русло зависит отчасти и от амилина, который участвует в регуляции опорожнения желудка и секреции глюкагона после еды. Глюкагон и инсулин контролируют скорость продукции глюкозы печенью. Выход глюкозы из циркуляции зависит от инсулина, который регулирует ее утилизацию в мышцах и печени, а также тормозит секрецию глюкагона. Однако характер влияния амилина на отдельные звенья метаболизма углеводов у человека в различных ситуациях (при гипо-, гипер- и эугликемии, натощак и после приема пищи, при физической нагрузке и пр.) выяснен не до конца, а механизмы его действия не установлены. Остается спорным взаимовлияние панкреатических гормонов, контролирующих обмен углеводов.

Как все пептиды, амилин многофункционален. В эксперименте получены данные о влиянии амилина на память [22]. После введения пептида мышам в кровь или в мозговые желудочки нарушалось сохранение памяти. Эффект амилина зависел от дозы. Не исключено, что ненормальный уровень амилина в комплексе с другими факторами играет роль в развитии амнезии у больных диабетом.

Доказано мощное кальцийснижающее действие амилина у человека и животных [23, 66]. Обнаружено прямое влияние его на захват кальция костной тканью. Он также тормозит резорбцию кости прямым действием на подвижность остеокластов [3] и стимулирует пролиферацию остеобластов [18, 61]. По гипокальциемической активности амилин превосходит КГРП и уступает только КТ [23, 66]. Причем эффект человеческого амилина в эксперименте более продолжителен, чем КТ.

Члены кальцитонинового семейства пептидов заметно снижают артериальное давление у людей и животных. Имеются данные как о сосудорасширяющем и гипотензивном эффектах амилина [6, 11], так и о дозозависимом [31]. Малые его дозы оказывают умеренное гипертензивное действие, фармакологические – гипотензивное. По данным J.M. Haynes и соавт. [31], прессорный эффект амилина осуществляется воздействием его на специфические рецепторы, гипотензивный

– реализуется через неселективные КГРП-рецеп- торы, имеющие меньшую аффинность к амилину.

Прессорный эффект амилина in vivo сопровождается повышением активности ренина плазмы [31]. Это согласуется с сообщениями о повышении активности ренина плазмы у добровольцев [17, 68] и крыс [67, 68] после периферического или центрального (крысам) введения амилина. Так как прессорный ответ на амилин уменьшался антагонистами пептида, ганглиоблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента [31], а присутствие в мозге высокочувствительных амилиновых рецепторов и способность амилина проходить через гематоэнцефалический барьер доказаны [5, 7, 55], авторы предположили, что пептид действует не только периферически, но и через центральную нервную систему. Стимуляция центральных амилиновых рецепторов, по их мнению, повышает артериальное давление путем активации ренин-ангиотензиновой системы.

В эксперименте наблюдалось трофическое действие амилина на эпителиальные клетки проксимальных почечных канальцев [29, 67]. Его способность стимулировать клеточное деление в культуре клеток была сопоставима с эффектом эпидермального фактора роста [29]. Авторы высказали гипотезу, что амилин может быть одним из циркулирующих ренотрофических факторов. Они предполагают также возможность его синтеза в почечных канальцах и способность ауто-

Российский журнал

кринным путем стимулировать пролиферацию и дифференциацию канальцевых эпителиальных клеток при развитии почек и их повреждении.

Амилин стимулирует реабсорбцию воды и натрия в проксимальных почечных канальцах [29]. В сочетании со способностью повышать активность ренина плазмы это предполагает его роль в гомеостазе натрия. Возможно, что стимуляция амилином реабсорбции натрия в проксимальных канальцах снижает доставку натрия дистальнее, к плотному пятну [29]. В свою очередь это может стимулировать высвобождение ренина юкстагломерулярным аппаратом. В случаях хронического повышения активности ренина в плазме крови амилином усугубляется задержка натрия и воды, что способствует развитию артериальной гипертензии.

Известно, что при хронической гиперинсулинемии (как теперь установлено, и при гиперамилинемии) часто развивается артериальная гипертензия. Для инсулиномы этот симптом нетипичен. Пока имеется единственное описание больного с панкреатической опухолью, продуцирующей амилин [57]. У больного наблюдалась артериальная гипертензия. По-видимому, амилин скорее, чем инсулин, ответственен за гипертензию, сопровождающую состояния гиперинсулинемии/гиперамилинемии.

Исходя из косекреции амилина и инсулина, сочетания гиперинсулинемии с гиперамилинемией и возможного умеренного прессорного действия амилина нельзя исключить его участия в патогенезе так называемого метаболического синдрома.

Амилин у животных обладает аноректическими свойствами, выявляющимися как при центральном, так и при периферическом его введении [44, 47]. Эффективны даже малые дозы пептида, не сказывающиеся на эвакуации желудочного содержимого и сходные с аноректическими дозами холецистокинина (ХЦК), общепризнанного агента сытости. Это свидетельствует о возможном физиологическом значении амилина в регуляции пищевого поведения.

Аноректические сигналы ХЦК передаются к мозгу по волокнам блуждающего нерва. Аноректическое действие периферически введенного амилина, напротив, не зависит от n. vagus [44], так как оно сохраняется после субдиафрагмальной ваготомии. Не исключено, что оно частично может быть связано с афферентными волокнами чревного нерва либо с вторичным высвобождением периферического гуморального фактора, действующего на периферии независимо от вагуса либо влияющего непосредственно на центральную нервную систему. Это обстоятельство следует особенно принимать во внимание, поскольку низкие дозы центрально введенного пептида также влияют на пищевое поведение.

Присутствие амилина в желудочно-кишечном тракте указывает на вероятность влияния пептида на его функции. Как упоминалось, недавно

Российский журнал

установлено влияние амилина на двигательную функцию желудка и кишки [13, 69]. Расстройства гастроинтестинальной моторики при сахарном диабете давно известны. Встречается дисфункция желудка, кишки, обусловленная автономной нейропатией. Это гастропарез, кишечная псевдообструкция, но возможна и диабетическая энтеропатия, сопровождающаяся диареей.

У больных диабетом I типа без признаков нейропатии нередко наблюдается выраженное ускорение эвакуации желудочного содержимого. С другой стороны, известно, что сама по себе гипогликемия заметно ускоряет эвакуацию содержимого из желудка.

Переваривание углеводов и всасывание глюкозы в организме происходит очень быстро. Эффективен один пассаж пищи от желудка до кишки. Поэтому скорость опорожнения желудка и транспорта по кишке является важным фактором повышения уровня гликемии после еды. Долгое время механизм ускорения эвакуации желудочного содержимого при сахарном диабете I типа был неясен.

При использовании различных методов оценки эвакуаторной функции желудка обнаружено, что

ипериферическое, и церебровентрикулярное введение амилина крысам и собакам [13, 69] вызывало мощное дозозависимое замедление опорожнения желудка. Этот феномен зарегистрирован у животных с экспериментально вызванным диабетом (дефицитом не только инсулина, но и амилина и с исходно ускоренной эвакуацией содержимого желудка) и без диабета. Опорожнение желудка тормозится околофизиологическими дозами пептида. Экспериментальные данные говорят о возможном участии амилина в физиологическом контроле эвакуаторной функции желудка.

Окончательно еще не выяснено ни место действия пептида, ни молекулярные его механизмы. Точками приложения амилина могли бы быть центральная или кишечная нервная система, или он мог бы воздействовать опосредованно через такие известные гормоны, как гастроингибирующий полипептид, мотилин, ХЦК, или непосредственно на гастроинтестинальную мышцу.

G. Clementi и соавт. [13] изучали действие амилина на эвакуацию желудочного содержимого

икишечный транзит у крыс. Пептид вводили интрацеребровентрикулярно либо периферически. Предварительное введение домперидона снижало ингибиторный эффект периферически, но не центрально введенного пептида. Это подтверждает периферические механизмы действия амилина, но не отрицает возможность центрального действия, ибо домперидон не преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Неостигмин полностью блокировал эффект внутрижелудочковой инъекции амилина и уменьшал торможение гастроинтестинальной моторики подкожным введением пептида. Этот факт демонстрирует вероятность реализации эффекта ами-

лина и через центральные, и через периферические механизмы.

Установлено, что амилин действует на моторику желудка быстро – уже через 1 мин после его введения. Торможение эвакуации содержимого из желудка амилином оказалось активнее, чем октапептидом ХЦК, глюкагоноподобным пепти- дом-1, панкреатическим полипептидом и глюкагоном [24].

Вэкспериментах на животных обнаружен выраженный противоязвенный эффект амилина. На модели спиртовой язвы [2, 26], индометациновой [27], повреждения желудка, вызванного перевязкой привратника [2], стимуляцией блуждающего нерва электрическим током [2], кислотной язвы по Окабе [2] определялось мощное протективное действие пептида. После предварительного введения амилина уменьшалось повреждение слизистой оболочки желудка. Снижение язвенного индекса (суммарной площади повреждения слизистой оболочки желудка) варьировало от 47 (на модели перевязки привратника) до 88% (при кислотной язве). Амилин полностью предотвращал развитие геморрагий и эрозий слизистой оболочки желудка при стимуляции вагуса электрическим током [1].

Взащите слизистой оболочки от повреждения эффективна была не только фармакологическая, но и парафизиологическая доза пептида. Помимо этого в опытах с кислотной язвой обнаружены выраженные лечебные свойства амилина [2]. Введение амилина в течение 4 дней с момента максимального формирования язвы (с 5-го дня эксперимента) ускоряло ее рубцевание. Площадь повреждения слизистой оболочки у экспериментальных животных была ниже на 87%, чем у контрольных.

Итак, пептид не только активно защищает слизистую оболочку желудка от повреждения, но и способствует ускорению заживления развившихся дефектов.

Так как мощное протективное действие амилина наблюдалось на различных экспериментальных моделях гастродуоденальной язвы несколькими группами исследователей, то его противоязвенный эффект у животных можно считать доказанным.

Клиницистам известна редкость сочетания язвенной болезни и сахарного диабета. Прежде этот факт объясняли дефицитом инсулина (активного стимулятора желудочной секреции) и, следовательно, уменьшением воздействия на гастродуоденальную слизистую оболочку агрессивных факторов. Однако абсолютный дефицит

инсулина бывает лишь при сахарном диабете I типа и не присущ более распространенному диабету II типа (по крайней мере в течение длительного времени). Этой форме диабета свойственна гиперамилинемия [42, 53]. Противоязвенными свойствами амилина, очевидно, и обусловлена относительная редкость развития язвенной болезни у лиц, страдающих сахарным диабетом II типа.

Имеются немногочисленные исследования возможных механизмов противоязвенного действия амилина. Пептид, введенный как периферически, так и центрально, дозозависимо тормозит базальную [26] и стимулированную [2, 26] кислую желудочную секрецию. На секрецию желудком пепсина он не влияет [2]. Причем центрально введенный амилин более интенсивно подавляет кислую секрецию, стимулированную инсулином, тормозит ее и в условиях отсутствия соматостатина [26]. Полученные результаты говорят о возможности участия амилина и в периферическом, и в центральном контроле кислой желудочной секреции и связи его гастропротективного действия с антисекреторным.

Не исключается влияние амилина на секрецию слизи, важного фактора защиты гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения, учитывая стимуляцию им секреции слизи трахеей [62]. Можно предположить воздействие амилина на клеточную пролиферацию в слизистой оболочке желудка, ибо имеются данные о действии его на этот процесс в эпителии проксимальных почечных канальцев [29]. Однако действие амилина на указанные факторы защиты слизистой оболочки желудка пока не изучалось.

F. Guidobono и соавт. [27] на основании результатов собственных экспериментов пришли к заключению, что эндогенный оксид азота, вероятно, не причастен к протективному эффекту амилина, а простагландинзависимый механизм может быть вовлечен.

Амилин является активным стимулятором сокращения лимфатических микрососудов брыжейки [1]. Он значительно увеличивает частоту и амплитуду их сокращений с максимумом эффекта при использовании физиологических концентраций пептида. Стимуляция амилином деятельности этой дренажной системы, тесно связанной с микроциркуляцией, может быть одним из механизмов, защищающих орган от повреждения.

Следовательно, экспериментально доказано воздействие амилина как на факторы агрессии (торможение кислой желудочной секреции, базальной и стимулированной), так и на факторы защиты (стимуляция лимфотока – ведущего звена в системе гуморального транспорта и гомеостаза). Возможно его влияние и на иные механизмы защиты слизистой оболочки желудка от повреждения.

Итак, относительно недавно открытый панкреатический гормон амилин обладает широким спектром биологической активности. Одни его эффекты обнаружены лишь в экспериментах на животных, другие доказаны и у человека. Роль амилина в норме и при патологии пока еще мало изучена. Несомненно его участие в регуляции углеводного обмена и в метаболизме кальция. Дефицит и избыток амилина в связи с этим могут способствовать развитию ряда метаболических заболеваний. За рубежом проводятся клинические

Российский журнал

испытания синтетического аналога амилина, прамлинтида, в совместном с инсулином лечении сахарного диабета. Весьма вероятно протективное действие амилина на гастродуоденальную слизистую оболочку у человека. Необходимы

дальнейшие исследования свойств этого гормона и выяснение его места в организме, что может открыть перспективы для возможного применения его агонистов и антагонистов в диагностике и лечении различной патологии.

1.Герман С.В., Комаров Ф.И., Купер Г.Дж.С. и

др. Амилин и сократительная активность лимфатических микрососудов брыжейки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9, № 5. – С. 56–60.

2.Герман С.В., Купер Г.Дж., Копылова Г.Н. и др. Воздействие панкреатического полипептида амилина на язвообразование и на кислую желудочную секрецию // Вестн. РАМН. – 1998. – № 4.

–С.10–12.

3.Alam T., Chen L., Ogawa A. et al. Coordinate regulation of amylin and insulin expression in response to hypoglycemia and fasting // Diabetes.

–1992. – Vol. 41, N 4. – P. 508–514.

4.Alam A.S., Moonga B.S., Вevis P.J. et al. Amylin inhibits bone resorption by a direct effect on the motility of rat osteoclasts // Exp. Physiol. – 1993. – Vol. 78, N 2. – P. 183–196.

5.Banks W.A., Kastin A.J., Maness L.M. et al. Permeability of the blood-brain barrier to amylin // Life Sci. – 1995. – Vol. 57, N 22. – P.1993–2001.

6.Baskaya M.K., Suzuki Y., Anzai M. et al. Effects of adrenomedullin, calcitonin gene-related peptide, and amylin on cerebral circulation in dogs // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 1995. – Vol. 15, N 5. – P. 827–834.

7.Beaumont K., Kenney M.A., Young A.A., Rink T.J. High affinity amylin binding sites in rat brain // Mol. Pharmacol. – 1993. – Vol. 44. – P. 493–497.

8.Bennet W.M., Beis C.S., Ghatei M.A. et al. Amylin tonally regulates arginine-stimulated insulin secretion in rats // Diabetologia. – 1994.

–Vol. 37. – P. 436–438.

9.Bretherton-Watt D., Gilbey S.G., Ghatei M.A. et al. Very high concentrations of islet amyloid polypeptide are necessary to alter the insulun response to intravenous glucose in man // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 1992. – Vol. 74, N 5. – P. 1032–1035.

10.Butler P.C., Chou C., Carter W.B. et al. Effects of meal ingestion on plasma amylin concentration in NIDDM and nondiabetic humans // Diabetes.

–1990. – Vol. 39. – P. 752–756.

11.Castillo M.J., Scheen A.J., Lefibvre P.J.

Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, patho-physiology // Diabete Metab.

–1995. – Vol. 21, N 1. – P. 3–25.

12.Chai S.Y., Christopoulos G., Cooper M.E., Sexton P.M. Characterization of binding sites for amylin, calcitonin, and CGRP in primate kidney

//Amer. J. Physiol. – 1998. – Vol. 274, N 1, pt 2. – P. F51–62.

13.Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M. et al. Amylin given by central or peripheral routes decreases gastric emptying and intestinal transit in the rat // Experientia. – 1996. – Vol. 52, N 7.

– P. 677–679.

14.Cooper G.J.S. Amylin compared with calcitonin gene-related peptide: structure, biology, and relevance to metabolic disease // Endocrinol. Rev. – 1994. – Vol. 15, N 2. – P. 163–201.

15.Cooper G.J.S. Therapeutic potential of human amylin analoges in diabetes mellitus // BioDrugs. – 1998. – Vol. 10, N 1. – P. 1–9.

16.Cooper G.J.S., Willis A.C., Clark A. et al. Purification and characterization of a peptide from amyloidrich pancreases of type 2 diabetic patients

//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1987. – Vol. 84. – P. 8628–8632.

17.Cooper M.E., McNally P.G., Phillips P.A., Johnston C.I. Amylin stimulates plasma renin concentration in humans // Hypertension. – 1995. – Vol. 26. – P. 460–464.

18.Cornish J., Callon K.E., Cooper G.J., Reid I.R.

Amylin stimulates osteoblast proliferation and increases mineralized bone volume in adult mice

//Biochem. biophys. Res. Commun. – 1995. – Vol. 207, N 1. – Р. 133–139.

19.Deems R.O., Deacon R.W., Young D.A. Amylin activates glycogen phosphorylase and inactivates glycogen synthase via a cAMP-independent mechanism // Biochem. biophys. Res. Commun. – 1991. – Vol 174. – P. 716–720.

20.Eissele R., Neuhaus C., Trautmann M.E. et al. Immunoreactivity and expression of amylin in gastroenteropancreatic endocrine tumors // Amer. J. Pathol. – 1993. – Vol. 143, N 1. – Р. 283–291.

21.Ferrier G.J.M., Pierson A.M., Jones P.M. et al. Expression of the rat amylin (IAPP DAP) gene //

J. Mol. Endocrinol. – 1989. – Vol. 3. –

P. R1–R4.

22.Flood J.F., Morby J.E. Differential effects of amylin on memory processing using peripheral and central routes of administration // Peptides. – 1992. – Vol. 13. – P. 577–580.

23.Furnsinn C., Nowotny P., Roden M. et al. Insulin resistance caused by amylin in conscious rats is independent of induced hypocalcemia and fades during long-term exposure // Acta Endocr. (Kbh). – 1993. – Vol. 129, N 4. – P. 360–365.

24.Gedulin B.R., Jodka C.M., Green D.E., Young A.A. Potency and effectiveness of amylin and

five gut peptides on gastric emptying in rats // Diabetes. – 1995. – Vol. 44, suppl. – P. 133A.

25.Gedulin B.R., Rink T.J., Young A.A. Doseresponse for glucagonostatic effect of amylin in rats // Metabolism. – 1997. – Vol. 46, N 1. – P. 67–70.

26.Guidobono F., Coluzzi M., Pagani F. et al. Amylin given by central and peripheral routes inhibits acid gastric secretion // Peptides. – 1994. – Vol. 15, N 4. – P. 699–702.

27.Guidobono F., Pagani F., Ticozzi C. et al. Protection by amylin of gastric erosions induced by indomethacin or ethanol in rats // Brit. J.

Pharmacol. – 1997. – Vol. 120, N 4. –

P. 581–586.

28.Gulli G., Rossetti L., DeFronzo R.A.

Hyperamylinemia is associated with hyperinsulinemia in the glucose-tolerant, insulin-resistant offspring of two Mexican-American non-insulin- dependent diabetic parents // Metabolism. – 1997. – Vol. 46, N 10. – P. 1157–1161.

29.Harris P.J., Cooper M.E., Hiranyachattada S. et al. Amylin stimulates proximal tubular sodium transport and cell proliferation in the rat kidney // Amer. J. Physiol. – 1997. – Vol. 272, N 1, pt 2. – P. F13–F21.

30.Hartter E., Svoboda T., Ludvik B. et al. Basal and stimulated plasma levels of pancreatic amylin indicate its cosecretion with insulin in humans // Diabetologia. – 1991. – Vol. 34. – P. 52–54.

31.Haynes J.M., Hodgson W.C., Cooper M.E. Rat amylin mediates a pressor response in the anaesthetised rat: implications for the association between hypertension and diabetes mellitus //

Diabetologia. – 1997. – Vol. 40, N 3. –

P.256–261.

32.Hettiarachchi M., Chalkley S., Watkinson A. et al. Rat amylin- (8–37) enchances insulin action and alters lipid metabolism in normal and insulin resistant rats // Amer. J. Physiol. – 1997. – Vol. 273. – P. T 859–867.

33.Hoppener J.W., Oosterwijk C., Verbeek S.J. et al. IAPP/amylin transgenic mice as an in vivo model system for type-2 diabetes mellitus // Biochem. Soc. Trans. – 1993. – Vol. 21. – P. 28S.

34.Hinciar J. Amylin as an additional possible pathogenic factor in NIDDM and the insulin resistance syndrome // Vnitr. Lek. – 1996. – Vol. 42, N 8.

– P. 557–560.

35.Inoue K., Hisatomi A., Umeda F., Nawata H.

Relative hypersecretion of amylin to insulin from rat pancreas after neonatal STZ treatment // Diabetes. – 1992. – Vol. 41, N 6. – P. 723–727.

36.Kahn S.Е., D’Alessio D.A., Schwartz M.W. et al. Evidence of cosecretion of islet amyloid polypeptide and insulin by β-cells // Diabetes. – 1990. – Vol. 39. – P. 634–638.

37.Kahn S.E., Verchere C.B., D’Alessio D.A. et al. Evidence for selective release of rodent islet amyloid polypeptide through constitutive secretory pathway // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36. –

P.570–573.

38.Kautzky-Willer A., Pacini G., Thomaseth K. et

al. IAPP and insulin kinetics and insulin sensitivity in gestational diabetes mellitus // Diabetologia. – 1995. – Vol. 38. – P. A282.

39.Kolterman O., Gottlieb A.B., Moyses C., Colburn W. Reduction of postprandial hyperglycemia in subjects with IDDM by intravenous infusion of AC137, a human amylin analog // Diabetes Care.

–1995. – Vol. 18. – P. 1179–1182.

40.Koopmans S.J., van Mansfeld A.D., Yansz H.S. et al. Amylin-induced in vivo insulin resistance in conscious rats: the liver is more sensitive to amylin than peripheral tissues // Diabetologia. – 1991.

–Vol. 34, N 4. – P. 218–224.

41.Leighton B., Foot E. The effects of amylin on carbohydrate metabolism in skeletal muscle in vitro and in vivo // Biochem. J. – 1990. – Vol. 269. – P. 19–22.

42.Ludvic B., Kautzky-Willer A., Prager R. et al. Amylin: History and overview // Diabet Med. – 1997. – Vol. 14. – P. S9–S13.

43.Lupien J.R., Young A.A. No measurable effect of amylin on lipolysis in either white or brown isolated adipocytes from rats // Diabetes Nutr. Metab. – 1993. – Vol. 6. – P. 13–18.

44.Lutz T.A., Del Prete E., Scharrer E. Subdiaphragmatic vagotomy does not influence the anorectic effect of amylin // Peptides. – 1995. – Vol. 16. – P. 457–462.

45.Mitsukawa T., Takemura J., Asai J. et al. Islet amyloid polypeptide response to glucose, insulin, and somatostatin analogue administration // Diabetes. – 1990. – Vol. 39. – P. 639–641.

46.Miyazato M., Nakazato M., Shiomi K. et al. Identification and characterization of islet amyloid polypeptide in mammalian gastrointestinal tract // Biochem. biophys. Res. Commun. – 1991. – Vol. 181. – P. 293–300.

47.Morley J.E., Flood J.F. Amylin decreases food intake in mice // Peptides. – 1991. – Vol. 12. – P.865–869.

48.Mosselman S., Hoppener J.W.M., Zanberg J. et al. Islet amyloid polypeptide: identification and chromosomal localization of the human gene // FEBS Lett. – 1988. – Vol. 239. – P. 227–232.

49.Nyholm B., Moller N., Gravholt C.H. et al. Acute effects of the human amylin analog AC137 on basal and insulin stimulated euglycemic and hypoglycemic fuel metabolism in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1996. – Vol. 81. – P. 1083–1089.

50.Opie E.L. On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus // J. Exp. Med. – 1901. – Vol. 5. – P. 397–428.

51.Pittner R.A., Albrandt K., Beaumont K. et al. Molecular physiology of amylin // J. Cell. Biochem. – 1994. – Vol. 55. – P. 19–28.

52.Poyner D. Pharmacology of receptors for calcitonin gene-related peptide and amylin // Trends. Pharmacol. Sci. – 1995. – Vol. 16. – P. 424–428.

53.Sanke T., Hanabusa T., Nakano Y. et al. Plasma islet amyloid polypeptide (amylin) levels and their

Российский журнал