- •История медицинской химии
- •Поиск и конструирование соединений лидеров
- •Рациональное конструирование соединений лидеров
- •Оптимизация соединения лидера
- •Разработка лекарственного препарата
- •Комбинаторный синтез
- •1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
- •2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
- •Жидкофазный синтез
- •Твердофазный синтез
- •Твердая подложка
- •Выбор твердой подложки
- •Линкеры
- •Методы параллельного синтеза Процедура t-bags (чайные пакетики Хоугтена)
- •Автоматический параллельный синтез
- •Методы комбинаторного синтеза Основные принципы
- •Принцип “смешай и раздели”
- •Смесь реагентов
- •Фотолитография
- •Развертка – выделение активных соединений из смеси
- •Микроманипуляция
- •Обратная развертка
- •Последовательное разделение
- •Определение строения активного соединения
- •Прикрепление меток
- •Кодировочные таблицы
- •Ограничения комбинаторного синтеза
- •Планирование и дизайн комбинаторного синтеза Паукообразные молекулы
- •Дизайн молекул лекарств
- •Центроиды или подпорки (scaffolds)
- •Варьирование заместителей
- •Дизайн библиотек для оптимизации лидера
- •Определение активности Высокопроизводительный скрининг
- •Скрининг на грануле
- •Примеры комбинаторного синтеза
- •Ациклические библиотеки
- •Гетероциклические библиотеки
- •Синтез пирролидинов
- •Синтез индолов
- •Судьба лекарства в организме
- •Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами
- •Передача нервного импульса
- •Агонисты глутамат связывающего сайта
- •Антагонисты глутамат связывающего сайта
- •Агонисты и антагонисты глицинового сайта
- •Агонисты фенциклидинового сайта
- •Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
- •Агонисты
- •Антагонисты ampa каинатных рецепторов
- •Метаботропные глутаматные рецепторы
- •Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором
- •Противомикробные препараты
- •Антибиотики
- •Противотуберкулезные препараты
- •Противовирусные препараты
- •Противоопухолевые препараты
- •Анальгетики
- •Наркотические анальгетики
Линкеры
Линкер – это молекулярный фрагмент, ковалентно связанный с твердой подложкой. Он содержит реакционноспособные функциональные группы, с которыми взаимодействует первый реагент и который в результате становится связанным со смолой. Образующаяся связь должна быть стабильной в реакционных условиях, но легко разрываться на конечной стадии синтеза.
Различные линкеры используются в зависимости от того, какая функциональная группа присутствует в субстрате и от того, какая функциональная группа должна быть сформирована в конце процедуры.
В практике комбинаторного синтеза чаще всего используются следующие линкеры:
Хлорметильный (-CH2Cl),
Гидроксильный (-OH),
Аминный (-NH2),
Альдегидный (-CHO),
Силильный (-OSiR3).
Тип линкера |
Тип смолы |
Что присоединяет |
Что синтезирует |
Чем осуществляется разрыв |
Галогенметил |
|
Карбоновые кислоты, спирты, фенолы, тиолы, амины |
Кислоты, спирты, сложные эфиры, тиоэфиры |
TFMSA, H2/Pd, i-Bu2AlH, MeONa, HF |
Галогенметил |
|
Алкил и ариламины |
Анилиды и сульфамиды |
CF3COOH, SOCl2/CF3COOH |
Галогенметил |
|
Спирты, кислоты, фенолы, тиолы, амины |
Спирты, кислоты, тиолы, амины, сложные эфиры |
1-5% CF3COOH, 30% гексафторизопропанол |
Гидроксил |
|
Спирты, кислоты |
Спирты, кислоты, амиды |
CF3COOH, амин/AlCl3, i-Bu2AlH |
Гидроксил |
|
Спирты, кислоты |
Спирты, кислоты |
5% CF3COOH, 10% AcOH |
Гидроксил |
|
Кислоты |
Кислоты |
Свет с длиной волны 365 нм. Линкер стабилен к CF3COOH и пиперидину |
Гидроксил |
|
Кислоты |
Амиды кислот, спирты, сложные эфиры, гидразиды |
Нуклеофилы (NaOH,NH3/MeOH, NaBH4/EtOH, MeOH/CF3COOH, NH2NH2/DMF |
Гидроксил |
|
Защищенные пептиды, ки-слоты |
Циклические пепти-ды, мочевины |
25% CF3COOH, гидразиды |
Гидроксил Линкер Ринкера |
|
Спирты, кисло-ты, фенолы |
Спирты, кислоты, фенолы |
1-5% CF3COOH |
Амино |
|
Кислоты |
Карбоксамиды |
95% CF3COOH |
Амино |
|
Кислоты |
Защищенные амиды |
1% CF3COOH |
Амино |
|
Кислоты |
Альдегиды и кетоны |
LiAlH4 и реактивы Гриньяра |
Амино |
|
Карбоновые кислоты |
Амиды или карбоновые кислоты |
Активация сульфонамида диазометаном или бромацетонитрилом с последующей атакой нуклеофилом амина или гидроксида |
Альдегид |
|
Первичные или вторичные спирты |
Спирты |
95% CF3COOH/H2O или CF3COOH/CH2Cl2/EtOH |
Альдегид |
|
Амины |
Карбоксамиды, сульфонамиды |
CF3COOH |
Смолы Ванга могут быть использованы в пептидном синтезе посредством N-защищенной аминокислоты, связанной с линкером эфирной связью. Такая эфирная связь устойчива к сочетанию и стадии снятия защиты, но может быть разрушена трифторуксусной кислотой для снятия конечного пептида с гранулы смолы.
Субстраты с карбоксильной группой могут быть связаны со смолой Ринка через амидную связь. Как только процедура заканчивается, взаимодействие с трифторуксусной кислотой освобождает продукт с первичной амидной группой.
Первичные и вторичные спирты могут быть связаны со смолой, модифицированной дигидропираном. Связывание спирта происходит в присутствии 4-толуолсульфоната в дихлорметане. Снятие продукта происходит с использованием трифторуксусной кислоты: