- •История медицинской химии
- •Поиск и конструирование соединений лидеров
- •Рациональное конструирование соединений лидеров
- •Оптимизация соединения лидера
- •Разработка лекарственного препарата
- •Комбинаторный синтез
- •1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
- •2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
- •Жидкофазный синтез
- •Твердофазный синтез
- •Твердая подложка
- •Выбор твердой подложки
- •Линкеры
- •Методы параллельного синтеза Процедура t-bags (чайные пакетики Хоугтена)
- •Автоматический параллельный синтез
- •Методы комбинаторного синтеза Основные принципы
- •Принцип “смешай и раздели”
- •Смесь реагентов
- •Фотолитография
- •Развертка – выделение активных соединений из смеси
- •Микроманипуляция
- •Обратная развертка
- •Последовательное разделение
- •Определение строения активного соединения
- •Прикрепление меток
- •Кодировочные таблицы
- •Ограничения комбинаторного синтеза
- •Планирование и дизайн комбинаторного синтеза Паукообразные молекулы
- •Дизайн молекул лекарств
- •Центроиды или подпорки (scaffolds)
- •Варьирование заместителей
- •Дизайн библиотек для оптимизации лидера
- •Определение активности Высокопроизводительный скрининг
- •Скрининг на грануле
- •Примеры комбинаторного синтеза
- •Ациклические библиотеки
- •Гетероциклические библиотеки
- •Синтез пирролидинов
- •Синтез индолов
- •Судьба лекарства в организме
- •Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами
- •Передача нервного импульса
- •Агонисты глутамат связывающего сайта
- •Антагонисты глутамат связывающего сайта
- •Агонисты и антагонисты глицинового сайта
- •Агонисты фенциклидинового сайта
- •Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
- •Агонисты
- •Антагонисты ampa каинатных рецепторов
- •Метаботропные глутаматные рецепторы
- •Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором
- •Противомикробные препараты
- •Антибиотики
- •Противотуберкулезные препараты
- •Противовирусные препараты
- •Противоопухолевые препараты
- •Анальгетики
- •Наркотические анальгетики
Агонисты и антагонисты глицинового сайта
Для открытия ионного канала, связанного с рецептором NMDA, необходима занятость другого сайта молекулы глицина. Структурные вариации при создании агонистов глицинового сайта достаточно ограничены и заключаются либо в введении заместителей к α‑углеродному атому глицина, либо созданию его конформационно жестких аналогов.
Исследование многочисленных α‑замещенных глицина показали, что введение объемных, и в особенности гидрофобных заместителей, приводит к потере агонистической активности. Уже молекула аланина является слабым агонистом рецепторов NMDA. Тем не менее, введение гидрофильных заместителей, способных выступать в роли акцептора при образовании водородной связи, в некоторых случаях оказывается эффективным.
Соединения этой группы представляют собой производные и аналоги D‑серина. Сам он обладает меньшей агонистической активностью, чем глицин. Исследование структурно жестких аналогов самого глицина показало, что 1‑аминоциклопропанкарбоновая кислота типичный агонист глицинового сайта.
Дальнейшее расширение цикла приводит к потере агонистической активности и аминоциклобутан и аминоциклопентанкарбоновые кислоты становятся наоборот весьма активными антагонистами глицинового сайта. А подавляющее большинство других антагонистов глицинового сайта являются производными кинуреновой кислоты (R = H).
Сама кислота – слабый антагонист, введение R = Cl приводит к повышению антагонистической активности, а введение двух атомов хлора превратит в сильный антагонист.
Введение липофильных заместителей в боковую цепь приводит к повышению антагонистической активности, например, феноксильное производное является одним из самых высоко аффинных и селективных антагонистов глицинового сайта.
Аффинность – способность вещества связываться с биологической мишенью (в данном случае с рецептором). Численным выражением его служит обратная величина равновесной константы диссоциации комплекса лиганд-рецептор.
Прочность связывания дифенильного соединения с рецептором объясняется наличием дополнительных гидрофобных взаимодействий с феноксильным заместителем.
Таким образом в случае агонистов глицинового сайта все активные соединения содержат α‑аминокислотные группировки, и если α‑углеродный атом хиральный, то предпочтительно D‑конфигурация. Увеличение размеров молекулы либо за счет введения заместителей, либо за счет замыкания глицинового фрагмента в цикл, часто приводит к появлению у соединения антагонистической активности.
Подавляющее большинство антагонистов глицинового сайта действуют по принципу «зонтичного эффекта», т.е. взаимодействуют не только с аминокислотными остатками в сайте связывания глицина, но и соседними аминокислотами, часто соединяющими гидрофобные группы. Учет этих взаимодействий и предопределяет тип структуры антагонистов, которые должны создавать в своем составе как α‑аминокислотную группировку, так и липофильные фрагменты, обеспечивающие дополнительное связывание. Антагонисты глицинового сайта рецепторов NMDA во многих случаях более активны в S‑конфигурации в отличие от агонистов.