Примеры комбинаторного синтеза

Комбинаторная химия удовлетворяет требованиям быстрого получения новых лидеров в различных областях. Большинство ранних работ по комбинаторной химии были в области получения пептидов с использованием твердофазных процедур. Это привело к получению новых ингибиторов протеаз HIV, антимикробных препаратов, лигандов опиатных рецепторов и ингибиторов протеаз аспартамовой кислоты. Однако, пептиды не идеальные кандидаты для лекарственных средств, они обычно обладают слабой оральной активностью, поскольку неустойчивы для пищеварительных ферментов.

Первым опытом получения иных соединений явилась попытка использования таких процедур для получения пептидов на основе неприродных аминокислот. Кроме того, пептиды могут быть модифицированы путем различных превращений, например реакциями N‑метилирования. Пептиды могут быть получены также связыванием N‑замещенных глицинов, давая продукты, которые известны как пептоиды, в которых боковые цепи связаны с азотом, а не с α‑углеродом. Некоторые из них могу служить лигандами для различных важных рецепторов и демонстрируют повышенную метаболическую стабильность.

Ациклические библиотеки

Кроме библиотек пептидов и пептидоподобных структур в ряду ациклических соединений в качестве примера можно привести библиотеку на основе четырехкомпонентной реакции Уги. Синтезирована методом ОГОС на смоле Ринка 96-членная библиотека N-ациламиноалкиламидов из четырех компонентов: 32 карбоновых кислот, одного амина, восьми альдегидов и одного изоцианида:

Описана библиотека 12000 триазинов. Избыток цианурхлорида реагирует с иммобилизованнм амином с образованием замещенного хлортриазина. Затем второй атом хлора замещается на аминогруппу, а третий, менее реакционно способный, атом хлора замещается при повышенной температуре.

Гетероциклические библиотеки

В настоящее время наибольший интерес вызывают гетероциклические комбинаторные библиотеки. Одной из первых примеров был синтез 1,4-диазепинов – идеальный синтез путем сборки трех независимых структурных фрагментов. Конечный продукт имел пять варьируемых заместителей, два из которых изменялись в ароматическом кольце.

Впоследствии пиперазиндионы, 2,5-дизамещенные тетрагидрофураны и триазолидины были также синтезированы таким образом. Примеров синтеза гетероциклических библиотек очень много. По-видимому, это происходит оттого, что гетероциклы наиболее перспективные объекты для получения лекарственных средств.

Количество реакций, которые могут быть осуществлены на твердой подложке, постоянно увеличивается. Появились синтезы с участием чувствительных к влаге и металлорганических реакций (реакции Виттига, с участием литийалюмогидрида, реакции Хека, Стилла, Митцунобу).

Синтез пирролидинов

Нанесенные на полистирольные гранулы аминокислоты конденсируются с ароматическими и гетероароматическими альдегидами в триэтилформиате до соответсвующих полимерносвязанных иминов, которые путем циклоприсоединения с олефиновыми и ацетиленовыми диполярофилами дают производные пирролидина и пирролина:

Таким образом получена библиотека из 500 соединений.