- •История медицинской химии
- •Поиск и конструирование соединений лидеров
- •Рациональное конструирование соединений лидеров
- •Оптимизация соединения лидера
- •Разработка лекарственного препарата
- •Комбинаторный синтез
- •1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
- •2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
- •Жидкофазный синтез
- •Твердофазный синтез
- •Твердая подложка
- •Выбор твердой подложки
- •Линкеры
- •Методы параллельного синтеза Процедура t-bags (чайные пакетики Хоугтена)
- •Автоматический параллельный синтез
- •Методы комбинаторного синтеза Основные принципы
- •Принцип “смешай и раздели”
- •Смесь реагентов
- •Фотолитография
- •Развертка – выделение активных соединений из смеси
- •Микроманипуляция
- •Обратная развертка
- •Последовательное разделение
- •Определение строения активного соединения
- •Прикрепление меток
- •Кодировочные таблицы
- •Ограничения комбинаторного синтеза
- •Планирование и дизайн комбинаторного синтеза Паукообразные молекулы
- •Дизайн молекул лекарств
- •Центроиды или подпорки (scaffolds)
- •Варьирование заместителей
- •Дизайн библиотек для оптимизации лидера
- •Определение активности Высокопроизводительный скрининг
- •Скрининг на грануле
- •Примеры комбинаторного синтеза
- •Ациклические библиотеки
- •Гетероциклические библиотеки
- •Синтез пирролидинов
- •Синтез индолов
- •Судьба лекарства в организме
- •Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами
- •Передача нервного импульса
- •Агонисты глутамат связывающего сайта
- •Антагонисты глутамат связывающего сайта
- •Агонисты и антагонисты глицинового сайта
- •Агонисты фенциклидинового сайта
- •Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
- •Агонисты
- •Антагонисты ampa каинатных рецепторов
- •Метаботропные глутаматные рецепторы
- •Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором
- •Противомикробные препараты
- •Антибиотики
- •Противотуберкулезные препараты
- •Противовирусные препараты
- •Противоопухолевые препараты
- •Анальгетики
- •Наркотические анальгетики
Агонисты фенциклидинового сайта
Существует ряд неконкурентных ингибиторов рецепторов NMDA действующих на фенциклидиновый сайт, расположенный в ионном канале, которые действуют на рецепторы только в присутствии агонистов. Отсюда следует, что механизм их действия заключается в блокаде открытого ионного канала.
Фенциклидин является высоко аффинным антагонистом рецепторов NMDA. Модификация молекулы фенциклидина путем введения новых ароматических циклов привела к созданию высоко аффинных антагонистов фенциклидинового сайта.
Важным структурным классом соединений, проявляющих антагонистическую активность по отношению к фенциклидиновому сайту рецепторов NMDA являются производные 1‑аминоадамантана.
Введение небольших алкильных заместителей в положение 3 и 5 усиливают антагонистическую активность, в то время как замещение хотя бы одного водорода при атоме азота приводит к ее резкому снижению.
Одним из наиболее ярких соединений этого типа является мемантин, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний. Отсутствие эндогенного агониста по отношению к фенциклидиновому сайту не позволяет однозначно увязать вместе все найденные структурные группы его антагонистов сильно различающихся между собой, поэтому в настоящее время предпринимаются попытки создания комплексных моделей фенциклидинового сайта.
Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
AMPA подтип глутаматных рецепторов, селективным агонистом которых является AMPA. Они содержат как сайт связывающийся с конкурирующими агонистами и антагонистами (глутаматный), так и сайты взаимодействия с неконкурентными (аллостерическими) ингибиторами.
Каинатный подтип глутаматных рецепторов, селективным агонистом которых является каиновая кислота.
Агонисты
Молекула AMPA представляет собой аналог глутаминовой кислоты, в которой роль терминальной карбоксильной группы играет кислая гидроксиизоксазольная группа. Активность к соответствующему рецептору проявляет только S‑изомер AMPA, в то время как R‑изомер практически не активен. Замена атомов водорода метильной группы на галоген (-СF3, -CH2Cl) приводит к агонистам с активностью близкой к активности AMPA. Однако введение объемной третбутильной группировки приводит к потере агонистической активности по отношению к каинатному рецептору. Замена гидроксильной группы в изоксазоле на карбоксильную группировку приводит к пятикратному повышению активности как антагониста.
К сильным агонистам AMPA относятся и природный β‑оксозиламино‑L‑аланин.
Структуры известных в настоящее время агонистов каиновых рецепторов довольно близки к самой каиновой кислоте. Интересным примером конструирования агониста AMPA каинатного рецептора является объединение в одной молекуле фрагмента AMPA и каиновой кислоты.
Производные пролина обладают слабой агонистической активностью по отношению к рецептору AMPA, но также способно к связыванию с рецептором AMDA.
Изомер пролина является высоко аффинным и активным агонистом AMPA каинатных рецепторов, хотя, как можно было ожидать, и не слишком селективным по отношению к каждому из подтипов. Очень сильным и очень селективным лигандом каинатного рецептора является такое простое соединение как 4‑метилглутаминовая кислота, которая в 3000 раз более селективна к каинатному, чем к рецептору AMPA и в 200 раз более селективна к каинатному рецептору, чем рецептору NMDA.
Структурные требования к выбору селективных агонистов сайта связывания глутаминовой кислоты AMPA каинатных рецепторов, отличающих их от таковых для рецепторов NMDA, не вполне ясны за исключением предпочтительности S‑конфигурации хирального аминокислотного центра.