13. Пентозофосфатный путь распада углеводов, его значение для организма, химизм окислительной стадии. Нарушение пентозофосфатного пути распада углеводов.
Пентозофосфатный путь явл. альтернативным путем окисления глюкозы. Это путь окисления глюкозы путем укорочения углеродной цепочки на один углеродный атом. Наиболее активно реакции пентозофосфатного пути идут в клетках печени, жировой ткани, эритроцитов, коры надпочечников, молочной железы при лактации, в меньшей степени в скелетных мышцах. Этот путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии, а обеспечивает анаболизм клеток. В связи с этим у новорожденных и детей первых лет жизни его активность довольно высока.
В пентозофосфатном пути различают два этапа:
1) Окислительный путь вкл. 2 реакции дегидрирования с участием кофермента НАДФ и реакцию декарбоксилирования. В результате образуется НАДФН2 и пентозы (рибозро-5-фосфат). |
2) Неокислительный путь служит для синтеза пентоз. Реакции этого пути обратимы, поэтому из пентоз могут образовываться гексозы (глюкоза). Промежуточные продукты (фруктозо-6-фосфат, глицеро-альдегид-3-фосфат) могут включаться в пути аэробного и анаэробного окисления.
|
Биологическая роль: 1) Образуются пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), коферментов (НАД, НАДФ, ФМН, ФАД);
2) НАДФН2 – водороды которого необходимы для восстановительных синтезов (синтез высших жирных кислот, холестерола, гормонов коры надпочечников, половых гормонов, провитаминов группы Д, желчных кислот);
3) Для систем антиоксидантной защиты клетки от свободнорадикального окисления (эритроциты) (т.е. участвует в обезвреживании лекарственных веществ и ядов в печени).
Нарушение пентозофосфатного пути: Следствием генетического дефекта глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы является снижение синтеза НАДФН2 в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап цикла является единственным источником НАДФН2.
Одной из функций НАДФН2 – нейтрализация активных форм О2, постоянно образующихся в клетке. В частности, Н2О2 восстанавливается до воды с помощью глутатион-зависимой пероксидазы. В результате глутатион окисляется. Восстановление глутатиона катализирует редуктаза при участии НАДФН2, поставляемого пентозофосфатным циклом.
После употребления некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламиды, парацетамол, аспирин, примахин), в клетках активируются процессы свободнорадикального окисления (внутриклет. окислит. стресс). Здоровая клетка (эритроцит) обезвреживает Н2О2. При недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы активность антиоксидантных ферментов ослабевает и Н2О2 накапливается в эритроцитах. Это приводит к повреждению мембран и их гемолизу (до 20%).
14. Сахарный диабет, биохимическая характеристика патогенеза.
Сахарный диабет - это заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Инсулин – единственный гормон, понижающий уровень глюкозы в крови. Механизм:
-повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в клетках жировой и мышечной ткани, под его влиянием белки-транспортеры ГЛЮТ-4 перемешаются из цитоплазмы в мембрану клетки, где соединяются с глюкозой и транспортируют её во внутрь клетки;
-активирует гексокиназу, фруктокиназу, пируваткиназу (стимулирует гликолиз);
-активирует гликогенсинтетазу (стимулирует синтез гликогена);
-активирует дегидрогеназу пентозо-фосфатного пути;
-по механизму хронической регуляции является индуктором синтеза гексокиназы и репрессором синтеза ферментов глюконеогенеза (блокирует глюконеогенез);
-30% углеводов превращает в липиды;
-стимулирует ЦТК, активируя фермент синтетазу, которая катализирует реакцию взаимодействия ацетил-КоА с ЩУК.
Сахарный диабет (СД) классифицируют с учетом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа – инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа – инсулиннезависимый (ИНСД).
ИЗСД – заболевание, вызванное разрушением β-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы, вследствие аутоиммунных реакций, вирусных инфекций (вирус оспы, краснухи, кори, аденовирус). При СД снижено соотношение инсулин/глюкагон. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.
При СД возникает гипергликемия, глюкозурия. Почечный порог для глюкозы равен 9-10 ммоль/л.
1) Гипергликемия – повышение конц. глюкозы в крови. Она обусловлена снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения био. действия инсулина в тканях-мишенях. При дефиците инсулина уменьшается количество белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани мышц). В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена. В жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Активируется глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата.
2) Глюкозурия – выделение глюкозы с мочой. В норме проксимальные канальцы почек реабсорбируют всю глюкозу, если ее уровень не превышает 8,9 ммоль/л. Повышение конц. глюкозы в крови превышает концентрационный почечный порог, что становится причиной появления ее в моче.
3) Кетонемия – повышение концентрации в крови кетоновых тел. Жиры не депонируются, а ускоряется их катаболизм. Повышается концентрация неэтерифицированных жирных кислот, которые захватывает печень и окисляет их до ацетил–КоА. Ацетил-КоА превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоацетата до ацетона, поэтому от больных исходит его запах. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/л) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную емкость крои и вызывает ацидоз.
4) Дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков и усилению их распада. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови, которые дезаминируются в печени. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и моче – азотемия.
Ранние проявления СД. Данной формой диабета страдают люди молодого возраста (до 40 лет).
Полиурия – повышенное мочеотделение (3-4л в сутки и выше), т.к. глюкоза повышает осмотическое давление.
Полидипсия – жажда, сухость во рту, вследствие полиурии.
Полифагия – испытывают голод, часто едят, но теряют в массе тела, т.к. глюкоза не является источником энергии - «голод среди изобилия».
ИНСД – возникает в результате относительного дефицита инсулина вследствие:
- нарушения секреции инсулина
- нарушения превращения проинсулина в инсулин
- повышения катаболизма инсулина
-дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала.
Поражает людей старше 40 лет, характеризуется высокой частотой семейных форм.
Поздние осложнения СД. Главная причина поздних осложнений сахарного диабета – гипергликемия, которая приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. Макроангиопатии проявляются в поражении крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей (диабетическая стопа). Микроангиопатия является результатом повреждения капилляров и мелких сосудов и проявляется в форме нефро-, нейро- и ретинопатии. В возникновении микроангиопатий определенную роль играет гликозилирование белков, что приводит к возникновению нефропатии (нарушение функции почек) и ретинопатии (вплоть до потери зрения).
Коллаген составляет основу базальных мембран капилляров. Повышенное содержание гликозилированного коллагена ведет к уменьшению его эластичности, растворимости, к преждевременному старению, повышению проницаемости сосудистой стенки (ангиопатии). В почках такие изменения приводят к запустению клубочков и хронической почечной недостаточности.
Гликозилированные липопротеины, накапливаясь в сосудистой стенке, приводят к развитию гиперхолестеринемии и липидной инфильтрации. Они служат основой атером, происходит нарушение сосудистого тонуса, что приводит к атеросклерозу.