4 курс / Акушерство и гинекология / Эндометриоз_Стрижаков_А_Н_,_Давыдов_А_И_-1
.pdfЭндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
рушения гемодинамики у пациенток с «классической» клиникой эндометриоза следует рассматривать как де-
компенсированныеинеобратимые(обэтомсвидетельствует увеличение сосудистой резистентности [А/В; IR] при постоянном давлении кровотока в фазу систолы [РНТ\); напротив, при «бессимптомном» эндометриозе, в сравнении с показателями, полученными в контрольной группе, отсутствуют какие-либо существенные отклонения в периферической гемодинамике, что дает основание принципиальным образом изменить представления об этиопатогенезе так называемого «бессимптомного» эндометриоиза и, в частности, эндометриоидных кист яичников.
5.4.Механизмырецепторныхсвязейвимплантатах перитонеальногоэндометриоза
Изучению механизма рецепторных связей в гетеротопиях наружного генитального эндометриоза посвящено немало публикаций28'29,62'63. Однако результаты ранее проведенных исследований по данной проблемы во многом идентичны и суть их сводится к следующему: содержание эстроген-(ЭР) и прогестерон-связывающих (ПР) рецепторов в тканях имплантатов достоверно ниже, чем в эндометрии как здоровых небеременных пациенток, так и больных эндометриозом. При этом концентрация андроген-связьшающих рецепторов существенно не меняется. При проведении аналогичных исследований нами были учтены особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза, с позиций которых и производилась оценка рецепторных связей в эндометриоидных фокусах.
В ходе проведенных исследований обнаружено, что уровень рецепции в очагах эндометриоза различной ло-
161
А.Н. Стрижаков иА. И. Давыдов
кализации у больных одной и той же группы достоверно не отличался. Так, в наблюдениях «классического» эндометриоза концентрация эстроген-связывающих рецепторов (ЭР) в гетеротопиях яичников колебалась в пределах 10-64 фмоль/мг белка (в среднем - 32.06+4.47 фмоль/ мг белка), а в имплантатах брюшины - 0-77 фмоль/мг белка (в среднем - 30.97+5.33 фмоль/мг белка). Соответственно содержание прогестерон-связывающих рецепторов (ПР) составило - 32-71 фмоль/мг белка (в среднем
-56.61+7.01 фмоль/мг белка) и 16-86 фмоль/мг белка (в среднем - 51.13+9.41 фмоль/мг белка).
Аналогичные показатели в группе пациенток с «бессимптомным» течением эндометриоза распределились следующим образом:
яичники - ЭР - 21-97 фмоль/мг белка (в среднем - 50.79±8.38 фмоль/мг белка); ПР - 212-986 фмоль/мг белка (в среднем - 599.20+13.82 фмоль/мг белка);
брюшина - ЭР - 19-88 фмоль/мг белка (в среднем - 40.43+7.36 фмоль/мг белка); ПР - 266-1010 фмоль/мг белка (в среднем - 613.99+21.91 фмоль/мг белка).
Помимо яичников и брюшины исследованию подвергалась слизистая тела матки (полный ее соскоб или цук-биопсия). Безусловно, для сравнительного анализа отобраны только наблюдения гистологически неизмененного эндометрия. Уровень рецепции в слизистой тела матки у больных с различным клиническим течением достоверно не отличался, как не отличалась и концентрация андроген-связывающих рецепторов АР в гетеротопиях яичников и брюшины: у всех пациенток последняя находилась приблизительно на одном уровне
-198-246 фмоль/мг белка, составив в среднем 226.21+7.11 фмоль/мг белка.
Для объективной оценки все исследования проводили во вторую фазу менструального цикла. Результаты
162
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
тестирования ЭР и ПР в эндометрии и имплантатах различной локализации представлены в таблице 5.6.
Таблица 5.6
СОДЕРЖАНИЕ ЭСТРОГЕН- (ЭР) И ПРОГЕСТЕРОНСВЯЗЫВАЮЩИХ (ПР) РЕЦЕПТОРОВ В ОЧАГАХ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА У ПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМ КЛИНИЧЕСКИМ ТЕЧЕНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Уровень |
Эндометрий |
Клиническая характеристика |
Р |
|
рецепции |
|
эндометриоза |
|
|
фмоль/мг |
|
|
|
|
|
"Бессимптомный" |
"Классический" |
|
|
белка |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
1 |
2 |
3 |
<0.05 |
|
|
|
|
|
ЭР |
946.4±34.6 |
47.5±9.9 |
34.8±7.6 |
1,2:3 |
|
|
|
|
|
ПР |
2255.6±78.9 |
543.5±19.1 |
63.6±6.9 |
1:2:3 |
|
|
|
|
|
Анализ сведений, приведенных в таблице 5.6, позволяет обосновать ряд изложенных ниже положений:
1)концентрация ПР в очагах эндометриоза, охарак теризованного как «классический» достоверно ниже, чем в группе обследованных с «бессимптомным» течением заболевания;
2)уровень ЭР и АР в гетеротопиях яичников и брюшины никоим образом не коррелирует с клиническими проявлениями патологического процесса;
3)содержание ЭР И ПР в слизистой тела матки у больных эндометриозом достоверно выше, чем в фокусах эндометриоза независимо от особенностей его клинического течения (рис. 5.7).
163
|
|
А.Н. Стрижаков иА.И.Давыдов |
|
|
|
фмоль/мг белка |
|
|
|
||
|
/ |
|
|
|
|
|
«бессимптомное»течение |
||||
600 |
|
|
|
|
|
500 |
|
|
—1 |
|
|
|
|
1 |
□ЭР |
||
400 |
|
|
■ПР |
|
|
300 |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
200 |
у\ |
|
|
|
|
0 |
W |
L.■ |
|||
100 |
|
«классическое»течение |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 5.7. Соотношение концентрации эстроген- (ЭР) и прогестерон-связывающих (ПР) рецепторов в гетеротопиях перитонеальной локализации при различном клиническом течении эндометриоза
Таким образом, полученные нами данные убеждают о наличии принципиальных различий в рецепторнои системе очагов перитонеального эндометриоза, отличающегося клиническим течением. Суть этих различий сводится к следующему: уровень ПР в гетеротопиях «бессимптомного» эндометриоза почти в 9 раз превышает таковой, выявляемый у пациенток с «классической» клиникой. Наряду с результатами допплерометрического исследования данные о механизме рецепторных связей в эндометриоидных имплантатах подтверждают выдвинутую ранее гипотезу, согласно которой гетеротопии с диаметрально противоположным клиническим течени-
164
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
ем имеют различную патогенетическую основу. В совокупности, полученные нами сведения способствуют не только изменению общепринятых представлений о патогенетических концепциях наружного генитального эндометриоза (в частности, эндометриоидных кист яичников), но и обоснованию тактики лечения больных эндо-метриозом с различной клинической симптоматикой.
Полученные нами результаты убеждают, что содержание прогестерон-связывающих рецепторов в очагах эндометриоза у больных с выраженным клиническим течением патологического процесса достоверно ниже, чем в группе обследованных с «бессимптомным» течением заболевания; каких-либо различий в содержании эстрогензависимых и андроген-связывающих рецепторов не обнаружено. В то же время, уровень ЭР И ПР в эндометрии, зафиксированный у пациенток с эндомет-риозом, достоверно превышал аналогичные показатели в гетеротопиях независимо от характера клинического течения патологического процесса (рис. 5.7). Каких-либо вариаций андроген-связывающих рецепторов у больных наружным генитальным эндометриозом нами не установлено.
Наряду с результатами допплерометрического исследования данные о механизме рецепторных связей в эндометриоидных имплантатах подтверждают выдвинутую ранее теорию о наличии существенных различий в этиопатогенезе гетеротопий, отличающихся клиническим течением. В совокупности, полученные нами сведения способствуют не только изменению общепринятых представлений о патогенетических концепциях наружного генитального эндометриоза (в частности, эндометриоидных кист яичников), но и обоснованию тактики лечения больных эндометриозом с различной клинической симптоматикой.
165
А.Н.СтрижаковиА.И.Давыдов
5.5. Простагландины и эндометриоз: клиническое значение
Простагландины (ПГ) представляют особый класс биологически активных веществ, регулирующих действие гормонов на клеточном уровне (известно, что ПГ оказывают воздействие на активность фермента аденилциклазы, влияющей на синтез в клетке циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ); последний, в свою очередь, принимает непосредственное участие в регуляции гормональных процессов в организме и, таким образом, ПГ, воздействуя на биосинтез цАМФ, усиливают или ослабляют действие гормонов на клетки). В то же время, ПГ не относятся к истинным гормонам, так как не являются продуктом желез внутренней секреции: ПГ синтезируются внутри клетки и освобождаются в тех же клетках, на которые и воздействуют (в связи с этим, простагландины именуют «клеточными гормонами»).
Историческая справка. Открытие простагландинов принадлежит шведскому физиологу, Лауреату Нобелевской премии von U.S. Euler (1936). Ученый обнаружил в семенной жидкости предстательной железы биологически активное вещество, названное им впоследствии простагландином, обладающее сосудорасширяющей способностью и контрактильным действием на миометрий (справедливо отметить, что впервые о способности спермы вызывать сокращения мускулатуры матки сообщили в 1933 г. Kurzrok et Lieb). В 1957 г. S. Bergstrom синтезировал из семенных пузырьков барана кристаллически чистые ПГ и установил их химическую структуру. Спустя девять лет (Just К. et al, 1966) разработаны методы тотального синтеза ПГЕ1 и LJTF^x. В 1969 г. открыт природный источник дешевого промышленного производства простагландинов горгониевый коралл(plexaurahomomalla),изкоторогобыли
166
Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты
Арахидоновая
кислота
Циклические
эндопероксиды
^^^™
Простагландини І |
Простациклин |
Тромбоксан А2 1 |
ПгЕ2 ПгЕ2а |
Пг12 |
ТХА, |
|
|
|
Рис. 5.8. Упрощенная схема биосинтеза простагландинов
синтезированы два вида «клеточных гормонов» - ПГЕ и ПГЕлх. (Weinheimer et Soraggins). В 1971 г. было установле-
но, что ацетилсалициловая кислота блокирует биосинтез ПГ: данный факт позволил переосмыслить противовоспалительноедействиелекарственныхпрепаратов(Vane).
В сущности ПГ - жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо (непосредственным предшественником биосинтеза ПГ является арахидоновая кислота, относящаяся к классу полиненасыщенных жирных кислот); в определенной концентрации ПГ встречаются во всех тканях млекопитающих и обладают различным биологическим действием (на рис. 5.8 представлена упрощенная схема биосинтеза ПГ).
Биологическое и физиологическое действие простаглан-
динов. ПГ не депонируются в тканях и имеют короткий
167
A.H. СтрижаковиА.И. Давыдов
жизненный цикл. Их биологическое действие реализуется в трех основных направлениях:
1)влияние ПГ на клетку, в которой они вырабатываются;
2)действие на окружающие клетки: ПГ могут взаимодействовать и со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране (в частности, в клетках миометрия и желтого тела ПГ играют роль не внутриклеточных, а внешних гормонов);
3)активация тканевых структур, расположенных на значительном отдалении от места биосинтеза ПГ. Физиологический эффект простагландинов отлича ется полифункциональностью и выражается в воздейст вии на различные звенья и системы организма:
1)центральную нервную систему - ступор, кататония,
раздражение и угнетение нейронов, сокращение мышц конечностей;
2)сердечно-сосудистую систему - увеличение частоты сердечных сокращений и ударного объема, а также уровня кальция в миокарде (дигиталисоподобный эффект); усиление венозного тонуса, снижение тонуса артериол и артериального давления;
3)легкие - уменьшение артерио-венозной кислородной разницы; как уменьшение, так и увеличение бронхиального сопротивления;
4)желудочно-кишечный тракт - снижение секретор-
ной активности желудка, стимуляция моторной функции желудка и кишечника;
5)мочеполовую систему - усиление осмотического диуреза, повышение клиренса мочевины, стимуляции секреции ренина, усиление сократительной функции матки;
6)эндокринные органы - антагонистическое действие
168
Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты
к инсулину, глюкагону, кортикостероидам и катехоламинам;
7)обмен веществ - усиление синтеза гликогена, увеличение или снижение концентрации свободных жирных кислот;
8)систему кроветворения - влияние на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов.
В настоящее время достоверно установлено, что эн-
догенные ПГ оказывают влияние практически на все звенья репродуктивной функции, в том числе, на подвижность сперматозоидов в шеечной слизи, процессы стероидогенеза в яичниках, овуляцию, имплантацию бластоцисты, а также на течение беременности и родов.
Влияниепростагландиновнаовуляциюи функциюжелтоготела
Результаты экспериментальных работ свидетельствуют об активном участии ПГ в процессе овуляции (по данным многочисленных исследований '40'', ингибитор биосинтеза ПГ индометацин блокирует овуляцию у большинства видов млекопитающих). Основу механизма регуляции ПГ процессов овуляции составляют следующие факторы:
1)на ранних стадиях развития фолликула простагландины (ПГЕ2) маскируют действие фолликулостимулирующего гормона на клетки зернистой (гранулезной) мембраны и лютеинизирующего гормона - на клетки внутренней оболочки (theca interna);
2)ПГ играют роль внутрияичниковых медиаторов, стимулирующих овуляторный эффект лютеинизирующего гормона (разрыв большого зрелого фолликула); выделение лютропина обусловлено влиянием ПГКа на центральную нервную систему; так, в эк-
169
А.Н. Стрижаков иА. И. Давыдов
спериментах на овцах установлено, что после внутримышечного введения nXF2a концентрация лютеинизирующего гормона в крови возрастает в 10 раз . Таким образом, ПГ могут конкурировать с гормонами аденогипофиза или, напротив, дополнять и усиливать их действие в зависимости от стадии развития фолликула. В связи с этим, не следует рассматривать эффект влияния ПГ на овуляцию как противовоспалительный, способствующий нарушению целостности стенки доминантного фолликула и выходу яйцеклетки в брюшную полость13. В то же время, различные типы ПГ по разному влияют на процессы овуляции: nrF2a вызывает сокращение, ПГЕ2 - расслабление изолированных полосок стенки фолликула (ПГГуг принимает непосредственное участие в овуляторном разрыве фолликула, а ПГЕ2 - более ответственен за процессы лютеинизации); антагонизм этих простагландинов проявляется и во влиянии на кровеносные сосуды в яичнике: ПГЕ2 в условиях непрерывной инфузии в яичник ингибирует вазоконстрикцию, обусловленную воздействием
Акц ентируя внимание на стимуляции простагландинами синтеза лютеинизирующего гормона необходимо отметить, что между ними существует и обратная связь: при изучении трансформации арахидоновой кислоты в гомогенатах яичников крыс К. Satoh et al.67 обнаружили, что ведущая роль в конверсии полиненасыщенной жирной кислоты отводится системе биосинтеза ПГ в зрелых фолликулах, в активировании которой основное значение принадлежит лютеинизирующему гормону (при этом половые стероиды выполняют функцию посредников взаимодействий в системе простаг-ландины-лютропин- простагландины).
Несмотря на неоспоримость факта об ингибирую-
170