4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

31

возможности медицинского вмешательства в целях коррекции патофизиологических нарушений. Выявление факторов, ассоциированных с повышенным риском ПЭ, управление этими факторами позволит снизить частоту ПЭ [85,185].

Адекватная антенатальная помощь является основной составляющей частью третичной профилактики ПЭ, цель которой – предупреждение материнских и фетальных осложнений, обусловленных ПЭ, при этом следует учитывать, что в большинстве случаев организм матери и плода нуждаются не в интенсивной терапии, а лишь в профилактике нарушений адаптационно-гомеостатических реакций фетоплацентарной системы [21,85].

В развитии ПЭ могут участвовать нутритивные факторы. Пристальному вниманию в этом плане подвергается диета беременных и связь материнской диеты с риском развития ПЭ. Одной из первых попыток предупредить ПЭ, было ограничение в диете соли. Через несколько лет была установлена неприемлемость бессолевой диеты, как и предложенной затем диуретической терапии [102].

У беременных женщин была показана взаимозависимость между дефицитной диетой и частотой ПЭ. Установлено, что включение в диету таких пищевых добавок как Zn, Ca, Mg предупреждают ПЭ. Потребление в пищу фруктов и растительных продуктов с высокой антиоксидантной активностью в генеральной популяции снижает уровень АД. Частота ПЭ снижается в 2 раза, если ежедневно беременная получает 85 мг/день аскорбиновой кислоты [83,160].

G.J. Hofmeyr et al. (2007) представили мета-анализ 943 исследований, включавших 15528 беременных, которым в рацион добавляли кальций, и установили факт снижения риска развития ПЭ, материнской смертности и других серьезных осложнений. Особенно полезны добавки в пищу кальция, когда имеет место низкий уровень его потребления, а также при очень высоком риске развития тяжелой с ранним началом ПЭ [59].

Однако ряд исследований, предпринятых для подтверждения превентивной эффективности пищевых добавок кальция, вопреки обнадеживающим результатам ранее выполненных испытаний, информируют о полном отсутствии

32

профилактического эффекта. Так, R.J. Levinе et al. (1997, 1998) выполнили мультицентровое хорошо спланированное адекватно рандомизированное исследование 4589 первобеременных женщин, которым с 11 до 21-й недели гестации назначали 2г/сутки кальция в карбонатной форме и плацебо. ПЭ осложнила 6,9% беременностей в основной группе и 7,3% - в группе плацебо. Результаты подтверждают отсутствие превентивного эффекта добавок кальция в пищу беременным. Такие же результаты получены и другими исследователями

[167,185].

ВКокрановском обзоре исследований введения в рацион беременным с низким и высоким риском развития ПЭ добавок кальция показали снижение частоты ПЭ и её тяжелых клинических форм, особенно среди женщин, в пище которых имело место низкое содержание кальция; отсутствие повреждающего эффекта на мать и плод; необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной дозы кальциевой добавки [105].

Всередине 80-х годов прошлого столетия S.W. Walsh (1985) обнаружил дисбаланс простациклина с тромбоксаномА2 у беременных женщин, пораженных ПЭ. После этого сообщения многие клиницисты показали, что аспирин может предупреждать ПЭ. Ингибитор синтеза тромбоксана ацетилсалициловая кислота (АСК) в малых дозах необратимо ацетилирует фермент циклоксигеназу, угнетая тем самым продукцию тромбоксана и нормализуя простациклин-тромбоксановое равновесие. В результате тормозится агрегация тромбоцитов в маточноплацентарном кровотоке, улучшается кровоснабжение матки [207,208,167].

Антиагрегантный эффект аспирина на протяжении многих лет используют для профилактики ИБГ и фатальных для матери и плода осложнений. К тому же АСК

–наиболее доступное дешевое антитромботическое средство, назначаемое обычно в мизерных дозах: 60 – 80 – 125 мг/сутки. Побочный эффект в виде значительной кровоточивости от низких доз АСК обычно отсутствует

[28,62,63,204].

Некоторые исследователи аспирин сочетали с курантилом (дипиридамолом). Мета-анализом 31 рандомизированного исследования, включавшего 32217

33

беременных, L.M. Askie et al. (2007) изучили способность антитромбоцитарных агентов (аспирин, дипиридамол) предупреждать ПЭ и эклампсию. Авторы подтвердили, что эти препараты достоверно снижали риск ПЭ (р=0,004) и преждевременных родов 34 недели (р=0,001) по сравнению с контролем; на 10% снизился риск ЗВР и на 90% - мертворождения [29,33].

Данные научных публикаций, касающихся профилактической способности низких доз аспирина противоречивы. Так, при изучении результатов 19 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований превентивной эффективности малых доз аспирина K.D. Heyborne (2000) установил, что аспирин снижает частоту ПЭ лишь среди женщин с ПЭ в акушерском анамнезе и у первобеременных, но неэффективен при ЭГЗ.

К сожалению, оптимальная коррегирующая доза АСК не известна, также как и безопасность длительного применения малых доз аспирина для плода. Однако после исследования S. Shapiro и коллег 41337 женщин и их новорожденных не было установлено, что аспирин, который мать принимала во время беременности, был причиной перинатальной смертности и ЗРП.

E. Bujold et al. (2009, 2010) опубликовали результаты мета-анализа 34 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 11348 беременных женщин с развернувшейся у них впоследствии ПЭ. Авторы установили, что начатое в раннюю беременность (до 16 недель гестации) использование малых доз аспирина в группе высокого риска на 52% редуцирует риск ПЭ и ЗВР по сравнению с контрольной группой, а также достоверно снижает частоту тяжелой ПЭ. Более позднее введение аспирина (с 17 – 20 недель) не редуцировало риск развития ПЭ.

И все же, конечным результатом всех анализированных публикаций является констатация безопасности малых доз аспирина для матери и плода, АСК полезна в плане снижения частоты тяжелых форм ПЭ. Необходимы дальнейшие исследования, способные подтвердить пользу, определить оптимальный срок беременности для назначения аспирина и его наименьшую эффективную профилактическую дозу.

34

Концепция оксидантного стресса подтверждается идентификацией в крови и тканях женщин и их новорожденных модифицированных окислением белков, липидов, ДНК, а также снижением концентраций таких антиоксидантов как аскорбат: редуцирование его уровня начинается в ранние сроки беременности женщин, у которых позже развернется клиника ПЭ. Кроме того, существенно снижаются при тяжело протекающей ПЭ уровни α-токоферола и β-каротина [169].

В.Н. Серов (2011) утверждает, что гиповитаминоз провоцирует у беременной оксидантный стресс, поражающий эндотелиальные клетки вплоть до стадии полиорганной недостаточности, что диктует необходимость назначения аскорбиновой кислоты, а J.A. Spinnato et al. (2007) подтвердили превентивную значимость добавок витаминов С и Е с 7 недель беременности женщинам с ПЭ в акушерском анамнезе.

В 2010 году J.M. Roberts и коллеги изучили результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 10154 первобеременных женщин. Ежедневно перорально беременные получали 1000мг/сутки аскорбиновой кислоты, 400МЕ/сутки витамина Е и плацебо в сроки 9 – 16 недель беременности. Добавки витаминов не уменьшали частоту плохих материнских и перинатальных исходов, ассоциированных с гипертензией; они умеренно понизили число серьезных осложнений, обусловленных ПЭ, и только в группе женщин с низким риском и начавших принимать витамины в раннюю беременность. К подобным выводам из своих исследований эффекта добавок в диету витаминов С и Е снижать частоту ПЭ и плохих перинатальных исходов пришли также и другие ученые [77,174].

На Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (г. Москва, май 2011 г.) и V Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России» (г. Сочи, сентябрь 2012 г.) обсуждалась проблема дефицита витаминов, фолата, кальция у беременных женщин.

Профессор Л.И. Мальцева сообщила результаты исследования взаимосвязи дефицита фолата с развитием ПЭ. У женщин с тяжелой ПЭ частота мутаций гена, кодирующего метилен-тетрогидрофталат-редуктазу, составляет 100%. У них

35

вообще отсутствует полноценное усвоение фолата. Для решения проблемы дефицита фолата следует заменить фолиевую кислоту метафолином – его метаболизм не требует особого фермента для превращения в биологически активный метаболит с терапевтическим действием. На российском рынке существует только один препарат, содержащий 200 мкг фолиевой кислоты и метафолина – фемибион для применения в акушерской практике.

Некоторые исследователи приписывают и витамину Д способность предупреждать ПЭ. Так, E. Hypponen (2005) полагает, что ПЭ есть результат утраты толерантности к развивающемуся плоду вследствие иммунной мальадаптации, а сам витамин Д производит на развивающуюся беременность полезный эффект.

Shu-Qin Wei et al. (2013) исследовали наличие связи между уровнем 25гидроксивитамина Д в плазме матери и развитием ПЭ, определив концентрации индикаторов ангиогенеза и плацентарной дисфункции в 12 – 18 и 24 – 26 недель гестации и степень риска развития ПЭ. Авторы установили, что дефицит витамина Д у матери связан со снижением уровня PIGF и повышением степени риска ПЭ.

Согласно Кокрановским исследованиям, не достаточно доказательств для подтверждения эффективности предупреждения ПЭ дородовой модификацией образа жизни, манипуляциями с диетой, от назначения фармагентов [34].

Стратегии для профилактики ПЭ, ЗВР, для уменьшения материнской и перинеонатальной заболеваемости и смертности, разработанные к настоящему времени, чреваты неоднородными результатами – одни исследователи сообщают о высоком превентивном эффекте, другие – о полном отсутствии какой-либо пользы от назначения кальция, аспирина, витаминов-антиоксидантов, рыбьего жира, мультимикронутриентов.

Научно-исследовательские изыскания последних лет позволили обозначить новые подходы к прогнозированию и профилактике тяжелейшего осложнения человеческой беременности - ПЭ.

Основная цель клинического акушерства – предупреждение тяжелой

36

акушерской патологии и её осложнений, что требует умения прогнозировать уже в ранние сроки беременности возможность развития ПЭ. Современные наиболее перспективные превентивные технологии включают отбор беременных в группу высокого риска ПЭ с разработкой для каждой беременной индивидуальной стратегии профилактики, предусматривающей меры воздействия на управляемые факторы риска (вторичная профилактика ПЭ). Эффективная первичная профилактика ПЭ не разработана в связи с незнанием причин патологии. Профилактика базируется на антенатальной помощи, модификации стиля жизни, диете, назначении лекарственных средств. К сожалению, в настоящее время доклиническое прогнозирование ПЭ и ее профилактика акушерами родовспомогательных учреждений РФ не проводятся.

Таким образом, интерес исследователей к прогнозированию и предупреждению ПЭ по-прежнему находится в центре внимания. Учитывая количество публикаций, касающихся превентивных технологий, предпочтение отдается антиагрегантным дозам АСК и пищевым добавкам кальция, вместе с тем, оптимальная корригирующая доза АСК и безопасность длительного назначения малых доз АСК для матери и плода не определены, но у аспирина и добавок кальция имеются явные преимущества – их сравнительная дешевизна.

В заключение следует отметить, что внедрение в практику современных методов прогнозирования и предупреждения ПЭ будет способствовать уменьшению уровня ИБГ, фатальных осложнений и снижению уровня материнской и перинеонатальной заболеваемости и смертности.

37

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем выполненных исследований

Исследования проводились на базе женских консультаций и отделений БУЗ Орловской области «Родильный дом».

Сцелью оценки в I-м триместре беременности величины прогностического потенциала социально-биологических и анамнестических данных матери провели ретроспективный анализ 855 историй родов, 855 индивидуальных карт беременной и родильницы и 866 историй развития новорожденных, родившихся в Орловском городском родильном доме с 01.01.2008 по 31.12.2011 года.

Для подтверждения связи между изменениями САД и развитием ПЭ ретроспективно изучили 2743 истории родов, случившихся в родильном доме г.

Орла в период с 1.01.2008 по 31.12.2010.

Для определения прогностической ценности клинического теста с поворотом тела на левый бок (roll-over тест) протестированы 107 первобеременных женщин в сроке от 28 до 32 недель гестации.

Циркулирующий ВА, эффективность профилактических мероприятий определяли в группе из 125 беременных, имевших ПЭ анамнезе.

Для прогноза возможного развития ПЭ на 11–13 неделях гестации измеряли допплеровским цветовым картированием (ЦДК) особенности кровотока МАр у 254 беременных женщин.

Сцелью оценки прогностического потенциала плацентарного ассоциированного с беременностью протеина А измеряли его сывороточную концентрацию до 13 недельх гестации.

Для прогноза ПЭ у женщин разработали модель, комбинирующую оценки материнских факторов риска и сывороточную концентрацию РАРР-А, измеренную до 13 недель у 47 беременных (Таблица 1).

38

Таблица 1 – Объем выполненных исследований

2.2. Методы исследования и профилактики

Для получения информации об уровне здоровья исследованных женщин, для постановки основного и сопутствующих диагнозов выполняли общее клиническое и специальные методы исследования женщин, при этом пользовались клинико-лабораторными, биохимическими, бактериоскопическими, бактериологическими, иммуноферментным и ультразвуковым методами исследования.

Исследования проводили с учетом положения «О юридических и этических

39

принципах медико-биологических исследований у человека» (Бюллетень ВАК Министерства образования России, 2002, 3). Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов и соответствовала требованиям биомедицинской этики, утвержденным Всемирной медицинской ассоциацией в 2000 году. Согласно протоколу исследования, критериями включения были: добровольное информированное согласие беременной на участие в исследовании, одноплодная беременность, живой плод.

В работе пользовались терминами из МКБ-10 (см. стр. 3 обзора литературы). ПЭ диагностировали в случае появления во 2-ю половину беременности признаков из триады Цангемейстера (отеки, гипертензия, протеинурия) + симптомы гипертензивной энцефалопатии + судороги, не связанные с неврологическими заболеваниями. Вес детей при рождении конвертировали в центили. Для диагностики у них внутриутробных нарушений роста (ЗВР) пользовались нормограммами, при этом новорожденных с массой тела ниже 10 центиля учитывали как имеющих вес, меньше должного для данного гестационного возраста.

Клинико-лабораторные и биохимические исследования включали общий анализ крови, определение групповой и резус-принадлежности крови, биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи (в том числе исследование суточной потери белка), пробы Зимницкого и Нечипоренко, определение волчаночного антикоагулянта.

При наличии в анамнезе указаний на патологию внутренних органов, пациенток консультировали со специалистами соответствующего профиля и обязательно - со стоматологом.

Если в анамнезе женщин имелись сведения о перенесенных ранее цистите и/или эпизодах учащенного болезненного мочеиспускания, а также сведения о пиелонефрите, ПЭ в предыдущую беременность, женщине проводили УЗИ почек, специально исследовали мочу, наличие в мочевом осадке более 6 лейкоцитов в поле зрения микроскопа служило показанием для выполнения теста Нечипоренко,

40

нормальным числом клеток в 1 мл мочи считали 2000 лейкоцитов и 1000 эритроцитов.

Для идентификации женщин носительниц ВА в I-II триместрах беременности забиралась венозная кровь и тестировалась в соответствии с методикой, описанной в монографии (Р.Н. Степановой «Беременность и аберрации иммунитета», М., Спутник Плюс, 2013, с. 81-82).

Для определения концентрации РАРР-А в сыворотке крови беременной использовали планшетный иммуноферментный анализатор Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) и набор реагентов «ИФА-РАРР-А» (ООО

«Компания Алкор Био», Санкт-Петербург). Приобретение реагентов для исследования стоило в ценах 2012 г 10500 рублей. В наборе использован «сэндвич» - вариант твердофазного иммуноферментного анализа.

После определения концентраций РАРР-А построены калибровочные графики зависимости оптических плотностей от концентрации РАРР-А (мЕд/мл) в калибровочных пробах, по которым определяли содержание протеина в аналитах. Расчеты степени риска в пренатальном скрининге указывались в МоМ (кратное медианы - multiple of median) и вычислялись по формуле: МоМ=измеренная концентрация РАРР-А / медиана РАРР-А.

Давление крови измеряли механическим тонометром Microlife, Швейцария. Среднее артериальное давление (САД) вычисляли по формуле:

САД=(систолическое АД + 2диастолических АД)/3 (Ф.Ариас, 1989). Данные конвертировали в МоМ.

Для проведения roll-over теста беременной в положении лежа на левом боку измеряли АД на правой руке с интервалом в 5 минут до постоянной базового значения диастолического артериального давления (ДАД). Когда ДАД становится постоянным, женщину просили повернуться на спину и немедленно измеряли АД, через пять минут измерение повторяли. Повышение ДАД при повороте тела на 20 мм рт. ст. и более оценивали как положительный тест, менее 20 мм рт. ст. – как отрицательный.