4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

91

этими данными получили J. Moodley и коллеги (1995) – у 11% из 34 беременных с ПЭ, развернувшейся до 30-й недели гестации, были найдены АФЛА.

Механизмы, которыми объясняют характерное для действия ВА тромбообразование в сосудах децидуа, плаценты, интервиллезных пространствах и формирование плацентарной недостаточности, предлагаются различные и, в частности, утверждают, что ВА препятствует освобождению арахидоновой кислоты, снижая тем самым продукцию простациклина в клетках эндотелия и нарушая простациклин-тромбоксановое равновесие. Основные эффекты простациклина состоят в ингибировании агрегации тромбоцитов, в мощном вазодилататорном действии, нормализации маточно-плацентарной циркуляции

[192,187].

В других исследованиях показано, что патогенность ВА не является результатом гипериммунного ответа организма на фосфолипиды клеточных мембран, а скорее следствием снижения содержания в крови ингибитора антифосфолипидных антител. Учитывая последнее, высказываются сомнения относительно полезности назначения ВА-позитивным пациенткам больших доз преднизолона [187].

Аспирин в антиаггрегантных дозах (40-60 мг в день), избирательно угнетая тромбоцитарную циклооксигеназу, способствует редуцированию синтеза тромбоксана А2 и сдвигает простациклин-тромбоксановый баланс в сторону доминирования простациклина, относительно повышая генерацию последнего. Именно поэтому малые дозы аспирина включают в лечебно-терапевтические комплексы. Оптимальные схемы диагностики, лечения, профилактики для женщин, страдающих привычной потерей беременности и АФС, еще не созданы; не разработаны также унифицированные стандарты лечения, которые были бы признаны наилучшими [156].

В нашей работе для профилактики плацентарной недостаточности страдающим привычным невынашиванием ВА-позитивным женщинам в 8-10 недель и 18-20 недель беременности назначался аспирин по ¼ таблетки (125 мг) в

92

день в течение 3-4 недель, а также этиопатогенетическое лечение экстра- и генитальной патологии.

Из 62 ВА-позитивных пациенток лишь 24 выполнили полностью программу оздоровительных и профилактических мероприятий, остальные беременные по разным причинам не лечились. У 66,7% нелечившихся женщин беременность протекала с осложнениями (кровотечение, хорея, ПЭ), тогда как лишь у 2-х из леченных пациенток возникла ПЭ – у больной СКВ и у женщины с гипертонической болезнью.

По данным A. Pajor et al. (1998), ВА-активность у больных волчанкой беременных ассоциируется с высоким уровнем спонтанного выкидыша (33,7%) и с 6-кратным увеличением частоты ЗРП (75% новорожденных), вследствие чего исследователи считают циркулирующий ВА весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов и существенногоповышения риска тромбоза.

Все лечившиеся ВА-позитивные женщины родоразрешились в срок живыми детьми, у 12,5% новорожденных диагностирована гипотрофия I степени. У нелеченных женщин 16,7% беременностей закончились самопроизвольным абортом, 10% плодов погибли антенатально, а 25% живорожденных детей – в раннем неонатальном периоде. Перинатальные потери составили 35%; 40% младенцев при рождении имели массу тела, не соответствующую гестационному возрасту. Таким образом, почти у половины женщин с привычным невынашиванием беременности в крови циркулирует ВА, который, по-видимому, играет роль причинного фактора фетальных потерь; разработанные нами лечебнопрофилактические мероприятия способствовали оптимальным перинеонатальным исходам.

Таким образом, отбор беременных в группу высокого риска развития ПЭ проводят путем поиска факторов, повышающих вероятность ПЭ. В настоящее время всеобщее внимание фокусировано на поиске потенциальных биомаркеров и предикторов ПЭ. Для более точного прогнозирования следует сочетать рутинное допплер-сканирование с определением в крови концентраций биомаркеров анти-

93

и проангиогенеза, оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции, уровни которых в ранние сроки беременности могут изменяться, прогнозируя ПЭ. Внедрение в практику современных методов прогнозирования и предупреждения ПЭ будет способствовать снижению уровня этой патологии, фатальных осложнений и уменьшению уровня материнской и перинеонатальной заболеваемости и смертности.

94

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время этиологического лечения ПЭ не существует и единственным общепризнанным видом терапии является кесарево сечение с удалением плаценты, которую считают «главным виновником ПЭ». Однако родоразрешение кесаревым сечением, особенно при недоношенной беременности, сопряжено с высоким риском неонатальных потерь и интраоперационных материнских осложнений. В связи с этим, прогнозирование ПЭ в I триместре гестации задолго до ее клинической манифестации с последующим проведением профилактических мероприятий способно снизить частоту этого тяжелейшего осложнения беременности и улучшить материнские и перинатальные исходы.

Для формирования группы высокого риска развития ПЭ у 855 беременных выявляли и оценивали факторы, ассоциирующиеся с ПЭ: возраст, уровень образования, акушерский анамнез, некоторые ЭГЗ; определяли прогностическую ценность roll-over теста у 107 женщин и САД у 2243 беременных; измеряли патологические отклонения в МАр допплерометрией у 254 женщин; идентифицировали и измеряли концентрацию биохимического предиктора РАРР- А в крови 44 беременных в 11-13 недель гестации; после чего разработали модель прогноза, в которой оценки концентрации РАРР-А комбинировались с оценками других факторов высокого риска манифестации ПЭ.

Для оценки предиктивных свойств ВА коагуляционным тестом с разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином (РТТ) исследовали 125 беременных женщин с неблагоприятными исходами предыдущих беременностей.

Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках (пациентки с ПЭ и женщины с физиологически протекающей беременностью) проводились на основании критериев χ2, Фишера, Стьюдента, Манн-Уитни, МакНимара. Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием программы Microsoft Excell

95

2007 и MedCalc для Windows XP/Vista/7, version 12.7.0.0 (MedCalc Software bvba, Mariakerke, Belgium).

Результаты исследования показали обоснованность необходимости идентификации у матери факторов высокого риска ПЭ.

Установлено, что такие факторы как возраст до 18 и более 35 лет, первая беременность, ПЭ в предыдущую беременность, ИМТ > 30 кг/м2, гипертоническая болезнь, хронический пиелонефрит, СД ≥130 мм рт. ст. вносят наибольший вклад в повышение уровня риска поражения беременной женщины ПЭ.

Доказано, что при позитивном roll-over тесте частота ПЭ возрастает в 4,4 раза по сравнению с теми беременными, у кого тест оказался отрицательным. У каждой 6-ой беременной с положительным roll-over тестом в III триместре может манифестировать ПЭ.

Показано, что САД ≥90 мм рт. ст. является фактором, повышающим в 4,5 раза риск развития тяжелых форм ПЭ, по сравнению с пациентками, у которых САД < 90 мм рт. ст.

Доказано ультрасонометрическим скринингом маточных артерий 243 женщин на 11-13 неделях гестации, что патологическими особенностями кровотока в a.a.uterinae в эти сроки являются двусторонние инцизуры на КСК и ПИ ≥ 1,84 у беременных с развившейся ПЭ. Зарегистрированные патологические изменения КСК позволили прогнозировать развитие ПЭ у каждой 3-й обследованной женщины.

Результаты исследования значимости уровня РАРР-А для прогноза развития ПЭ, показали, что концентрации РАРР-А ≤ 0,56 МоМ ассоциируются с повышением в 2,5 раза риска развития ПЭ.

Разработанная модель для прогноза ПЭ, комбинирующая анамнестические и биологические характеристики матери (возраст, ИМТ, число родов, ПЭ и АГ в прошлом), измерение САД и концентраций РАРР-А, отличается наибольшей прогностической ценностью, чем использование только отдельных тестов.

Установлено, что половина (49,7%) пациенток с неблагоприятными исходами беременности в анамнезе являются носительницами ВА. Риск развития ПЭ у ВА-

96

положительных женщин оказался в 4,5 раза выше по сравнению с ВАотрицательными (р=0,0001). При этом чувствительность прогноза составила 75%, специфичность – 60%. Доказано, что профилактическое назначение антиагрегантных доз ацетилсатициловой кислоты и дипиридамола в 8-10 и 18-20 недель гестации в 2 раза снижают частоту ПЭ (8,3% vs 16,7%).

Таким образом, результатом работы является Перечень факторов,

выявленных у матери в раннюю беременность и тесно связанных с повышением риска ПЭ:

1.Возраст: ≤ 18 (риск – 3,1) и ≥ 35 лет (риск – 12,2)

2.1-ая беременность: риск 1,9 – 2,4

3.Интервал между родами > 10 лет: 2,38

4.ПЭ в анамнезе: риск 8,8 - 13,9

5.ИМТ > 30 кг/м2: риск 22,0

6.Гипертоническая болезнь: риск 3,6 – 6,4

7.Заболевания почек: риск 1,5 – 3,8

8.СД ≥ 130 мм рт. ст.: риск 4,9 -5,7

9.САД ≥ 90 мм рт.ст.: риск 4,5

10.Положительный roll-over тест: риск 4,4

11.Билатеральные диастолические выемки на КСК: риск 3,5

12.Пульсационный индекс ≥ 1,84: риск 4,5

13.Сывороточная концентрация РАРР-А < 0,56 МоМ: риск 2,5

14.Циркуляция в крови ВА: риск 4,5

97

ВЫВОДЫ

1. С целью прогноза ПЭ следует проводить скрининг женщин в ранние сроки беременности для выявления факторов, повышающих в 2 – 22 раза степень риска развития ПЭ: возраст ≤18 лет и ≥35 года, среднее образование, первая беременность, интервал между родами >10 лет, ПЭ в анамнезе, экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь, заболевания почек), ИМТ 30 кг/м2 в начале беременности систолическое АД ≥130 мм рт.ст. в первую половину беременности, САД ≥90 мм рт. ст.

2. Патологические изменения кривых скоростей кровотока в маточных артериях, выявленные в 11–13 недель гестации, связаны с высоким риском ПЭ: присутствие на КСК билатеральной диастолической выемки повышает относительный риск в 3,5 раза, а пульсационный индекс (ПИ) 1,84 – в 4,5 раза.

3.Низкие уровни концентраций в сыворотке РАРР-А (≤0,56 МоМ) до 13 недель гестации повышают в 2,5 раза риск. Разработанная прогностическая модель, комбинирующая уровни сывороточных концентраций РАРР-А и оценки факторов риска матери, имеет чувствительность 50%, специфичность 100%, процент корректно идентифицированных случаев 86,36%.

4.У обследованных пациенток (49,7%) пациенток с выявленным в крови волчаночным антикоагулянтом риск ПЭ в 4,5 раза выше, чем у ВА-отрицательных беременных. Назначение ВА-положительным женщинам в 8-10 и 18-20 недель гестации антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола в 2 раза снижает частоту ПЭ – у 8,3% против 16,7% пациенток, не принимавших антиагреганты.

98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для прогнозирования ПЭ уже в ранние сроки беременности необходимо выявлять у женщин следующие факторы риска: возраст ≤18 и ≥35 лет, первая беременность, интервал между родами>10 лет, ПЭ в предыдущую беременность, ИМТ>30 кг/м2, гипертоническая болезнь, заболевания почек, систолическое АД≥130 мм рт. ст., САД ≥90 мм рт. ст.

2.Всем женщинам в сроке 11-13 недель беременности следует выполнять допплеросонометрию МАр для выявления патологических изменений на КСК – двусторонних инцизур и величины ПИ≥1,84, которые являются предикторами ПЭ.

3.Проводить скрининг женщин до 13 недель беременности с целью определения сывороточной концентрации РАРР-А и при ее уровне ≤0,56 МоМ включить женщину в группу повышенного риска развития ПЭ.

4.У всех беременных определять ВА коагуляционным тестом РТТ. ВАположительным пациенткам для профилактики плохих материнских и перинатальных исходов (ПЭ, ЗРП, потеря беременности и т. д.) следует назначать 125 мг/день аспирина и 150 мг/день дипиридамола в 8 – 10 и 18 – 20 недель гестации.

99

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление

АДАМ-12 – дизинтегрин и металлопротеиназа 12 (A Disintegrin And Metalloprotease 12)

АДМА – ассиметричный диметиларгинин АКЛА – антикардиолипиновые антитела АНА – антинуклеарные аутоантитела АСК – ацетилсалициловая кислота АФЛА – антифосфолипидные антитела АФС – антифосфолипидный синдром АФС – антифосфолипидный синдром ВА – волчаночный антикоагулянт ВРА – виды реактивного азота ВРК – виды реактивного кислорода ГГЦ – гипергомоцистеинемия

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ДАД – диастолическое артериальное давление ЗВР – задержка внутриутробного роста ЗРП – задержка роста плода

ИБГ – индуцированная беременностью гипертензия ИМТ – индекс массы тела КСК – кривые скоростей кровотока МАр – маточные артерии МС – материнская смерность ПИ – пульсационный индекс

ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПР – преждевременные роды РДС – респираторный дистресс синдром

100

РТТ – ингибирование коагуляции разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином

САД – среднее артериальное давление СД – систолическое артериальное давление СКВ – системная красная волчанка СРБ – С-реактивный белок

ССВО – синдром системного воспалительного ответа ЦДК – цветовое допплеровское картирование ЭГЗ – экстрагенительные заболевания

HLA-G(C) – человеческие лейкоцитарные антигены – G(C) (human leukocyte antigen) ICAM – внутриклеточная адгезивная молекула (inter-cellular adhesion molecule) IL-1β – интерлейкин -1бетта (interleukin-1 beta)

INF-γ – интерферон гамма (interferon gamma)

MHC II – главный комплекс гистосовметимости (major histocompatibility complex) PAPP-A – ассоциированный с беременностью плацентарный белок-А (pregnancy-

associated plasma protein-A)

PIGF – плацентарный фактор роста (placenta growth factor) PP 13 – плацентарный белок 13 (placental protein)

sEng – растворимый эндоглин (soluble endoglin)

sFlT-1 – растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1)

sVEGFR-1(2) – растворимый рецептор-1(2) к фактору роста эндотелия сосудов

(serum vascular endothelial growth factor receptor-1)

TNF-α – фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor), фактор некроза опухолиальфа

VCAM – адгезивная молекула сосудистого эндотелия (vascular cell adhesion molecule)

VEGF – фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor) VEGFR-1(2) – рецептор-1(2) к фактору роста эндотелия сосудов (receptors for

vascular endothelial growth factor)