4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

21

1.3. Биофизические и биохимические предикторы ПЭ

Необходимо отметить, что в течение многих лет при ПЭ исследовались различные биохимические и биофизические маркеры, причем, эти исследования касались преимущественно вопросов патофизиологии ПЭ. Общепризнано, что предикторы должны гарантированно предсказывать ПЭ на доклинической стадии у пока ещё асимптомной пациентки, в особенности в таргетных группах с повышенным риском.

Сегодня некоторые маркеры могут быть использованы в комбинированном анализе как диагностические инструменты или предикторы. Эффективные скрининг-тесты должны быть высокочувствительными и специфичными, иметь адекватный позитивный предсказательный уровень, при этом следует принимать во внимание также их стоимость и возможность качественного контроля [97].

Еще в 1976 г. E.W. Page et R. Christiansen изучили данные проспективных исследований 14833 одноплодных беременностей и измерения АД во II-м триместре. Исследователи установили, что на каждые 5 мм рт.ст. повышения САД прогрессивно возрастала перинатальная смертность. Если во втором триместре САД 90 мм рт.ст., то достоверно повышается уровень мертворождения, частота гипертензии, протеинурии и ПЭ в третьем триместре, частота ВЗР. Таким образом, величина САД 90 мм рт.ст. в 20 – 24 недели гестации указывает на высокий риск ПЭ.

При отборе беременных в группу высокого риска ПЭ по величине САД,

прогноз ПЭ сбывался у 25% беременных. C.A. Walsh et L.V. Baxi (2008)

установили, что САД 90 мм рт.ст. во втором триместре гестации является наилучшим предиктором ПЭ.

Некоторые исследователи называют САД оптимальным предиктором ПЭ по сравнению с показателями систолического или диастолического артериального давления. Если же комбинировать измерение САД с оценкой плазменного уровня PIGF, то снижение концентрации PIGF на 1пг/мл повышало САД на 6,18 мм рт.ст. [74,196].

22

Исследование на 22 – 24-й неделе 3529 беременных женщин комбинацией тестов: рутинными методами, САД и допплер-регистрацией пульсационного индекса маточных артерий оказалось эффективным инструментом прогнозирования развития ПЭ. Однако, наиболее эффективны профилактические вмешательства, которые выполняются в ранние сроки беременности, а не во II-м

триместре [26,106,151].

У предрасположенных к ПЭ беременных при перемене положения тела (поворот на спину с левого бока) повышается диастолическое давление, что назвали «боковая гипертензия», а тест – roll-over test; рекомендуется использовать его в 28 – 32 недели гестации. По этому тесту в группу высокого риска вошли 45% беременных, при этом по данным разных исследователей относительный риск составил 2,1 – 4,4. Среди 314 беременных roll-over test оказался позитивным у 20,5% исследованных женщин, в последующем у 18,6% из них манифестировала ПЭ [208].

Применение допплеросометрии для прогнозирования ПЭ базируется на современных представлениях о патофизиологии, согласно которым ПЭ является следствием «болезни» плаценты, при ней имеет место недостаточная по объему и глубине эндоваскулярная инвазия циторофобласта в спиральные артерии deciduа, что в конечном счете провоцирует высокое периферическое сопротивление и снижение кровотока в маточно-плацентарной циркуляции, гипоперфузию и ишемию плаценты, повреждение эндотелиоцитов и системную эндотелиальную дисфункцию. Рутинный допплер-скрининг при первом визите в женскую консультацию способен выявить женщин с патологическими допплерпараметрами, появление которых ассоциируют с повышенным риском ПЭ. Многие исследователи считают допплеросометрию маточно-плацентарной циркуляции эффективным инструментом прогнозирования ПЭ и ЗВР

[45,129,145,154,197,206].

Отклоняющиеся от нормы допплер-показатели при исследовании на 11-14 неделе беременности обнаружены у трети женщин с ранним началом ПЭ, более чем у трети - с ПОНРП и у всех матерей, родивших детей с ЗВР. Недавно K.Y.

23

Leung et al. (2012) также подтвердили высокие предиктивные возможности ультрасонометрии при исследовании в I триместре. Оптимальными предикторами ПЭ многие считают высокие значения ПИ в МАр, выявленные допплерскринингом в середине II триместра гестации. Высокие уровни ПИ указывают на возрастание импеданса кровотоку в a.a. uterinae и маточно-плацентарной циркуляции. В большинстве случаев нормально прогрессирующей беременности, но с повышенными значениями ПИ в I триместре, импенданс кровотоку в МАр в последующем нормализовался вследствие продолжающейся инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий. В контрасте с этим у предрасположенных к ПЭ беременных из-за неполноценной инвазии трофобласта в децидуальные сосуды уровень ПИ остается по-прежнему высоким. Высокую предсказательную ценность прогноза по величине ПИ ≥95 центиля в ранние сроки беременности отмечают многие исследователи [41,45,68,135,151,159].

В научной литературе отсутствует консенсус относительно прогностической ценности еще одного параметра КСК в МАр - диастолической выемки (инцизура). M.W. Aardema (2001) утверждает, что наличие диастолической выемки на КСК следует считать патологическим явлением. Тогда как A. Pilalis et al. (2007) у 80% исследованных беременных обнаружил на КСК би- и унилатеральные выемки; авторы считают, что из-за столь высокой частоты встречаемости инцизур их нельзя использовать в качестве сонометрического предиктора ПЭ и ЗВР. Однако G.I. Mires et al. (2001) после допплер-скрининга в конце I триместра 6579 беременностей установили, что двусторонняя инцизура на КСК в МАр ассоциируется с повышением в 3,5 - 30,7 раза риска неблагоприятного исхода гестации, в том числе ПЭ.

Биохимические маркеры ПЭ являются циркулирующими в крови матери факторами, концентрации их можно измерить и использовать для диагностики и предсказания ПЭ. Некоторые маркеры являются продуктами клеток трофобласта или decidua и являются следствием плацентарной дисфункции. Изменение уровней значительного числа биомаркеров наблюдается уже в I-м триместре беременности. Первая группа биомаркеров – исключительно плацентарного

24

происхождения, например, РР13, РАРР-А; вторая группа – материнского происхождения (Р-селектин, пентраксин3); третья группа биомаркеров экспрессируется материнскими и плодовыми тканями - sFlt и PIGF [80].

В очень интересном и обширном обзоре литературы последних лет S. Grill et al. (2009) рассматриваются в качестве биомаркеров ПЭ следующие факторы: ангиогенные, растворимый эндоглин (sEng), Р-селектин, фетальная ДНК, АДАМ12 (дизинтегрин и металлопротеиназа 12), плацентарный протеин 13, пентраксин3, РАРР-А (паппализин1), висфатин (никотинамид фосфорибозилтрансфераза), адреномедуллин, аутоантитела к ангиотензину II типа, доплерометрическая оценка кровотока в маточных артериях; предлагается также множество способов для быстрого скрининга плацентарной транскриптомы.

Высокий уровень в плазме серосодержащей аминокислоты гомоцистеин считают фактором риска эндотелиальной дисфункции и сосудистой патологии. Изучение уровней гомоцистеина у 107 беременных с ПЭ и у 31 женщины с физиологическим течением беременности показало достоверное повышение уровней гомоцистеина при ПЭ, причем, повышение его содержания коррелировало с тяжестью течения ПЭ; лишь при легкой клинической форме ПЭ у 21,8% беременных уровни гомоцистеина оставались в пределах нормы

[5,46,108,173].

Благодаря появившейся в настоящее время возможности измерить в крови матери концентрации ангиогенных протеинов появилась возможность по изменениям их уровней уже в ранние сроки беременности предсказать прогнозировать ПЭ после 20 недель.

Ангиогенез требует комплексного взаимодействия проангиогенных факторов VEGF и PIGF с их рецепторами – VEGFR-1, который альтернативен так называемой Fms-подобной тирозинкиназе-1 (sFlt-1) и VEGFR-2 (обзор их функций подробно представлен в работе M. Tjwa et al. (2003). При ПЭ концентрация sVEGFR-1 существенно повышена и коррелирует с степеью тяжести клинической картины ПЭ [71,140].

25

Исследователи из Японии, надеясь получить больше информации о роли VEGF в развитии ПЭ, измерили концентрации в сыворотке крови матери рецептора-1 сосудистого ростового эндотелиального фактора (sVEGFR-1) – натурального антагониста VEGF. Оказалось, что в сыворотке больных ПЭ концентрация sVEGFR-1 в 6 раз превышала таковую в контроле. Полученные результаты подтверждают участие sVEGFR-1 в патофизиологии ПЭ, возможно, за счет антагонизма к эффектам VEGF на формирование плацентарных сосудов и функцию материнских эндотелиальных клеток [118].

S. Rana et al. (2007) предлагают измерять в 11 – 13 недель беременности концентрации sFlt-1 и sEng и использовать их значения как рутинный скринингтест для прогноза ПЭ [148,179,198].

Другие авторы заключают, что идентифицировать беременных с повышенным риском развития ПЭ позволяет соотношение sFlt-1/PIGF, оно также является надежным инструментом дифференцировки хронической гипертензии от гипертензии беременных [61,116,122,182,207].

Ряд исследователей рекомендуют на роль кандидатов в биохимические предикторы ПЭ молекулы межклеточной адгезии ICAM, VCAM, актин А,

ингибин А, эндотелин-1 [36,46,102,143,212,222].

Однако другие авторы по результатам своих исследований концентрации в сыворотке крови активина А и ингибина А в первом триместре беременности указывают, что они не могут быть использованы в качестве маркеровпредикторов ПЭ [98,172].

Биомаркер из плаценты РАРР-А – гликозилированный протеин, который продуцируется развивающимся трофобластом, влияет на активность инсулиноподобного фактора. Предполагают, что РАРР-А играет значительную роль в имплантации. В начале второго триместра у беременных с последующим развитием ПЭ обнаружили существенное редуцирование уровней РАРР-А. Впервые его использовали как маркер анеуплоидии при синдроме Дауна и других нарушениях роста плода, но не как предиктор ПЭ. Затем обратили внимание на то, что при беременности с нормальным хромосомным числом низкий уровень

26

РАРР-А ассоциируется с повышенным риском развития ПЭ. Вместе с тем, измерение только одного РАРР-А недостаточно для прогноза ПЭ, т.к. менее 20% пораженных ПЭ беременных имеют уровни биомаркера ниже 5-го центиля. Кроме того, показано, что уровни РАРР-А снижены не только при ПЭ, но и при других осложнениях беременности, в частности, определение уровня РАРР-А используют как маркер ЗВР [53,65,67,221].

В другом исследовании развитие ПЭ пытались прогнозировать в 11 – 13 недель беременности измерением уровней РАРР-А. Результаты показали, что низкие уровни биомаркера действительно ассоциируются с ПЭ, но исследование только одного РАРР-А демонстрирует умеренную предиктивную эффективность. Введение в модель прогноза дополнительных показателей (анамнеза, допплертеста, ИМТ, сывороточные маркеры) оптимизирует прогноз и гарантирует более точный отбор беременных в группу высокого риска ПЭ [94,50,93,112, 121,137,155].

Биомаркер РР13 – член семейства галектинов, 32кДа димерный протеин, экспрессируется плацентой, преимущественно синцитиотрофобластом; включается в нормальную плацентацию и ремоделирование сосудов матки. Установлено, что низкие концентрации в сыворотке материнской крови РР13 в I- м триместре гестации предсказывают ПЭ и поэтому являются лучшим предиктором раннего начала и тяжелого клинического течения ПЭ [67,80,96, 122,134].

K.H. Nicolaides et al. (2006) определили в I-м триместре уровни концентраций РР13 и допплерометрическое измерение пульсационного индекса маточных артерий. Средний ПИ оказался выше (1,43 МоМ), а медиана концентраций РР13 была ниже (0,07 МоМ, р 0,001) при рано развернувшейся ПЭ. Концентрации РР13 и РАРР-А в 11 – 13 недель беременности снижаются существенно, отражая тем самым дисфункцию плаценты. РАРР-А оказался наилучшим детектором для выявления беременных с ранним началом ПЭ – чувствительность прогноза равна 79%, негативная прогностическая ценность – 20%. Средние уровни РР13 в 11 – 13 недель гестации у беременных с последующим ранним развитием ПЭ снижены

27

до 111,7 пг/мл, тогда как в контроле они были существенно выше,

р 0,001[96,150,189].

Вгруппе беременных с высоким риском ПЭ комбинация РР13 и пульсового индекса в первом триместре показала 90% чувствительность и 90% специфичность в отдельной подгруппе беременных, у которых развилась тяжелая ПЭ [51,92,123,147,161,180].

Втечение многих лет изучение ПЭ окружает некая иммунологическая аура, но, тем не менее, прогресса в объяснении различных иммунологических феноменов, связанных с тайной этой патологии, мало.

Выживание в организме матери антигенно чужеродного плода и отсутствие иммунологического конфликта считается «иммунологическим парадоксом», который современная биология объяснить не в состоянии. Иммунологические взаимосвязи матери и плода обеспечиваются двойной коммуникацией: с одной стороны – презентацией фетальных антигенов, с другой – распознаванием и реакцией на них материнской иммунной системы [25].

Материнский иммунный ответ преимущественно гуморальный и клеточномедиированный. При нормальной беременности трофобластический детрит из плаценты попадает в значительных количествах в материнский кровоток, кровь от него быстро освобождается благодаря фагоцитозу детрита многочисленными экспрессируемыми молекулами: молекулами МНС-II клеточной поверхности, молекулами-костимуляторами (СD80, СD86, СD40 и В7Н3), хемоаттрактантным протеином-1 моноцитов, молекулами клеточной адгезии (ICAM-1) и IL-8 рецепторами макрофагов. Кроме того, фагоцитоз детрита трофобласта индуцируется секрецией противоспалительных цитокинов и угнетается секрецией провоспалительных цитокинов макрофагами. Детрит из нормальной плаценты изменяет фенотип макрофагов, делает толерантной материнскую иммунную систему к человеческому плоду-трансплантату, позволяя ему выжить при прямом контакте с материнской иммунной системой [34,38].

Цитокины материнского происхождения регулируют развитие плаценты. Функции плаценты регулируются продуцирующимися в ней же нейроиммун

28

ноэндокринными медиаторами, среди них – внутри- и межклеточные сигнальные молекулы – цитокины, нейропилины, интегрины, хемокины, хапероны и др. [2, 13, 194,215,223].

Th-лимфоциты секретируют специфические цитокины – промоторы имплантации и их дисфункция способствует развитию ПЭ. Снижение содержания Th2-лимфоцитов в периферической крови в I триместре и повышение соотношения Th1/Th2-лимфоцитов предлагают считать предикторами ПЭ. Вместе с тем, в настоящее время роль главного регуляторного звена переходит от лимфоцитов к клеткам, представляющим неспецифическое звено иммунитета

[15,103,119,214].

Предложены теории, объясняющие развитие эклампсии, HELLP-синдрома аутоиммунными аберрациями, которые имеют место при аутоиммунных заболеваниях, в особенности при системной красной волчанке (СКВ) [83,72,136,187].

Патогенез СКВ обязательно включает появление в сыворотке крови больной аутоантител преимущественно против компонентов клеточного ядра, их объединяют под названием «антинуклеарные аутоантитела» (АНА) [158].

После изучения спектра аутоантител у 1000 больных волчанкой W.R.Hughes (1984) установил, что в крови некоторых больных присутствуют аутоантитела против фосфолипидных антигенов, широко представленных в природе, особенно на мембране эндотелиоцитов, тромбоцитов, мозговой ткани и т.п. Два аутоантитела – против кардиолипина (АКЛА) и антифосфолипид волчаночный антикоагулянт (ВА) причастны к тромбообразованию в церебральных сосудах, к эклампсии, HELLP-синдрому, хорее.

ВА и АКЛА представляют собой гетерогенный иммуноглобулин изотипов IgG, IgM и IgA. Согласно некоторым исследованиям, ВА идентичен АКЛА, однако иммуноферментный анализ убеждает в отсутствии полного сходства [28].

У более 1000 пораженных СКВ пациентов выявлены 34% лиц с ВА и 44% - с АКЛА, примерно у половины пациентов найдены оба аутоантитела. У 15 – 20% беременных с ПЭ находят АКЛА. Среди 43 беременных с манифестировавшей

29

ПЭ ранее 34 недели у 16% выявлены АФЛА, только 6 женщин имели ВА. У одной из них преэклампсии предшествовала клиника множественных церебральных инфарктов. Сходные данные получили J. Moodley и коллеги (1995) – у 11% из 34- х беременных при ранней ПЭ были найдены АФЛА, которые инициируют тромбоз маточно-плацентарных сосудов и плацентарную недостаточность [6].

Ученые связывают ПЭ с эффектами ВА, причем эти состояния не могут быть объяснены только гиперкоагулабильностью; по-видимому, в развитии этих осложнений беременности роль играет комплекс причин. Установлено, что АФЛА способны непосредственно связываться с нейронами, клетками глии и нарушать их функции [177].

При ПЭ происходит значительное понижение продукции простациклина материнским и фетальным сосудистым эндотелием и 3-х кратное повышение синтеза тромбоксана. Подобный дисбаланс вазоактивных простаноидов приводит к вазоконстрикции, являющейся патогенетическим звеном преэклампсии.

Действие АФЛА может быть направлено против 2–гликопротеинаI (аполипопротеин Н), который сам по себе является натуральным антикоагулянтом. Недавно было установлено, что за плохие материнские и плодовые исходы, такие как тромбоэмболия, потери беременности, ПЭ, ответственны высокие титры АФЛА и β2-гликопротеинI-антител [186,87,128].

K. Katano et al. (1996), скринируя 1125 беременных, у 8 (0,7%) обнаружили β2-

гликопротеин -АКЛА; у половины этих женщин беременность осложнилась ПЭ и только у 4% β2-гликопротеинI - АКЛА-негативных беременных (ОР – 22,1; 95% CI 5,7 – 85,7; р ≤ 0,0002).

Целью исследования D. Faden et al. (1997) было изучение распространения анти–β2-гликопротеинI – антител в генеральной популяции беременных и их связь с осложнениями гестации. У 3,9% беременных были обнаружены антитела и у 1,6% - только АКЛА. Акушерские осложнения (преимущественно ПЭ) в группе анти-β2-гликопротеинI-антитела-позитивных беременных возникли у 15% против 4% - в группе женщин без ПЭ, тогда как в группе АКЛА–позитивных осложнения отсутствовали. Полученные данные указывают на необходимость скрининга всех

30

беременных на присутствие у них анти-β2-гликопротеинI-антител. Некоторые исследователи предлагают осуществлять скрининг всей популяции беременных также на предмет определения у них АФЛА-активности. При невозможности скрининг-исследования следует тестировать хотя бы женщин из группы высокого риска субоптимальных материнских и перинатальных исходов, в т.ч. с целью прогнозирования у них развития в III триместре ПЭ [44,87,120,128].

Таким образом, в настоящее время отсутствуют биомаркеры, способные каждый в отдельности аккуратно спрогнозировать ПЭ, по-видимому, комбинируя биофизические и биохимические предикторы можно будет с высокой степенью вероятности предсказать ПЭ.

1.4. Современные превентивные технологии для беременных женщин с высоким риском преэклампсии

Наилучший путь справиться с болезнью – успешно ее предупредить, чего можно достичь, лишь раскрыв причины патологии и, по возможности, их устранив. Однако расшифрованы лишь ключевые характеристики патогенеза ПЭ. В исторической справке в монографии В.Н. Серова (2002) четко представлен путь поиска методов диагностики, способов лечения ПЭ и подчеркнуто, что краеугольным камнем лечебной тактики в современном акушерстве по-прежнему остается быстрое бережное родоразрешение. Подобное отношение к лечению эклампсии сформировалось после того, как было установлено двукратное снижение показателя МС при родоразрешении per vias naturales по сравнению с результатами КС (11,1% vs 21,7%) [7,19].

Х.С. Валленберг (1998) указывает, что первичная профилактика ПЭ возможна, но лишь предохранением от беременности.

Различные стратегии используются для предупреждения тяжелой ПЭ, хотя к настоящему времени ни одна из превентивных стратегий не подтверждена как клинически эффективная. Вторичная профилактика патологии будет реальна при знании звеньев патогенеза, доступности методов ранней диагностики;