4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология_Национальное_руководство_Г_М_Савельева,_Г_Т_Сухих,_В

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота аменорей составляет приблизительно 3-4% (не включая беременность, лактацию, менопаузу). Первичная аменорея встречается значительно реже, чем вторичная, по некоторым данным их соотношение составляет 1 : 9. Наиболее частыми причинами аменореи являются СПКЯ, гипоталамическая аменорея, гиперпролактинемия, преждевременная недостаточность яичников. Другие причины аменореи достаточно редки в рутинной гинекологической практике. Соотношение встречаемости первичной и вторичной аменореи - 1 : 10. Так, на базе специализированных центров только каждая 10-15-я пациентка обращается с первичной аменореей.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По классификации ВОЗ выделяют три категории аменореи:

•ВОЗ I - недостаточная продукция эстрогенов при нормальных или пониженных уровнях ФСГ, нормальных уровнях пролактина, отсутствии поражений гипоталамо-гипофизарной области;

•ВОЗ II - нет очевидного снижения продукции эстрогенов, нормальные уровни ФСГ и пролактина;

•ВОЗ III - повышение уровня ФСГ, указывающее на недостаточность яичников. В соответствии с уровнем эндогенных гонадотропинов аменореи подразделяются:

•на гипогонадотропные;

•нормогонадотропные;

•гипергонадотропные.

Классификация по уровню нарушений репродуктивной системы

В соответствии с генезом выделяют четыре основные группы аменореи: гипоталамическая, гипофизарная, яичниковая, маточная. СПКЯ как мультифакторное заболевание чаще представлен в виде отдельной категории. Дополнительно выделяют аменореи, обусловленные другими функциональными и органическими причинами, в частности нарушениями в работе других эндокринных желез (надпочечников, щитовидной железы).

1. Маточные формы аменореи (поражение на уровне матки и влагалища, сопровождающиеся отсутствием менструального кровотечения или нарушением оттока менструальной крови). Аменорея,

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

как правило, связана с анатомическими дефектами, ее подразделяют на первичную и вторичную.

• Основные причины первичной аменореи.

А. Агенезия мюллеровых протоков (синдром Майера-Рокитанского-

Кюстера-Хаузера) - полное или частичное отсутствие матки и влагалища при нормальном развитии вторичных половых признаков. Составляет примерно 10% от наблюдаемой первичной аменореи, встречается с частотой 1 : 4000 живорожденных девочек. Этиология заболевания точно не известна. Возможной причиной является мутация гена АМГ или его рецептора, идентифицирована мутация галактоз-1- фосфат-уридилтранферазы. Чаще спорадические формы, редко семейные. Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера в одной трети наблюдений ассоциируется с пороками развития мочевыводящих путей (эктопическая почка, удвоение почки, агенезия и др.). В 10-12% наблюдений возможны аномалии развития скелета. Кариотип женский, антропометрические параметры нормальные, функция яичников не нарушена.

Б. Полная резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация) - рассматривается как форма мужского псевдогермафродитизма, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, кариотип 46ХУ. Частота заболевания 1 : 60000, составляет 5% среди всех форм первичных аменорей. Матка, трубы и верхняя треть влагалища отсутствуют. Уровень тестостерона нормальный или повышен, однако ввиду нечувствительности к андрогенам признаков вирилизации нет. Фенотип женский, рост и развитие нормальные, тенденция к евнухоидной конституции, приблизительно у 50% пациенток наблюдаются паховые грыжи, частота неоплазии гонад достигает 20%. Яички располагаются интраабдоминально или в грыжевом мешке. При неполной форме нечувствительности к андрогенам присутствуют признаки андрогенного влияния.

• Другие анатомические дефекты, приводящие к первичной маточной аменорее, встречаются редко.

В. Поперечная перегородка влагалища (отсутствие канализации дистальной трети влагалища, 1 : 80000 женщин).

Г. Неперфорированный гимен (1 : 1000 женщин). Д. Изолированная цервикальная агенезия.

Е. Изолированная вагинальная агенезия.

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Этиология

• Основные причины вторичной аменореи.

Ж. Внутриматочные синехии (синдром Ашермана) - повреждение эндометрия в результате послеродового эндометрита или кюретажа, произведенного по поводу неразвивающихся беременностей и беременностей малого срока, реже диагностических выскабливаний. В редких случаях синдром Ашермана развивается в результате туберкулезного эндометрита.

2. Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников.

A.Дисгенезия гонад:

—с измененным кариотипом - синдром Тернера, 45Х (50%), мозаицизм (25%). При синдроме Тернера имеется характерный фенотип - низкий рост, ластовидная шея, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация суставов. Рекомендовано гормональное обследование для выявления гипергонадотропной аменореи, кариотипирование для исключения мозаицизма, У-хромосомы;

—нормальным кариотипом - чистая дисгенезия гонад, 46ХХ (25%), синдром Свайера 46ХУ.

Б. Агенезия гонад.

B. Дефицит ферментных систем - 17-альфа гидроксилазы, 17,20-

лиазы, ароматазы.

• Основные причины вторичной яичниковой аменореи.

А. Преждевременная недостаточность яичников.

Определение

Преждевременная недостаточность яичников - клинический синдром, ассоциированный с вторичной гипергонадотропной аменореей в сочетании с низкими уровнями эстрогенов, тестостерона, АМГ, ингибина В у женщин в возрасте до 40 лет. В 2014 г. опубликован Испанский консенсус по ведению женщин с преждевременной недостаточностью яичников, при составлении которого применена система доказательности GRADE, позволяющая в представленных рекомендациях оценить качество и силу приводимых доказательств (А, B, C, D, GPP).

Терминология

◊ Наиболее приемлемым считается термин «преждевременная недостаточность яичников», так как он наилучшим образом

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

характеризует не только потерю овариальной функции, но и вариабельность клинической картины, подразумевая возможность спонтанного и крайне редкого восстановления функциональной активности яичников.

КОД ПО МКБ-10

Е 28.3 Первичная яичниковая недостаточность.

Эпидемиология

◊ Частота преждевременной недостаточности яичников в среднем составляет 1%, однако она зависит от возраста и этнической принадлежности пациенток. В России доля больных репродуктивного возраста с первичной и различными формами вторичной яичниковой недостаточности составляет 0,7%.

Этиология

◊Преждевременному истощению овариального резерва могут способствовать генетические, инфекционно-токсические, аутоиммунные

иятрогенные причины. В большинстве наблюдений точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно, в связи с чем идиопатическая форма в структуре преждевременной недостаточности яичников продолжает составлять более 50%. Патогенетической основой развития данного состояния является нефизиологическое по отношению к возрасту женщины уменьшение тотального овариального резерва, нарушение процессов рекрутирования фолликулов или их ускоренный апоптоз.

◊Наиболее распространенными неятрогенными причинами формирования преждевременной недостаточности яичников являются генетические (премутация гена FMR1, мутациигенов FOXL2, NR5A1, BMP15, FSHR и Gs alpha, а также стероидогенных ферментов), инфекционные (вирусные заболевания (ВИЧ, ветряная оспа, краснуха, эпидемический паротит, туберкулез, малярия, шигеллез), аутоиммунные нарушения в рамках полигландулярного синдрома с эндокринными (гипотиреоз, СД 1-го типа, Аддисонова болезнь) и неэндокринными поражениями (тромбоцитопеническая пурпура, витилиго, алопеция, злокачественная или аутоиммунная анемия, ревматоидный артрит, болезнь Крона, синдром Шегрена, первичный биллиарный цирроз и др.).

Клинические симптомы

◊У больных с преждевременной недостаточностью яичников (возраст развития заболевания - 27-33 года) развивается вторичная яичниковая

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

аменорея. До дебюта заболевания для 83% пациенток было характерно своевременное менархе и регулярный ритм менструаций. На фоне аменореи появляются легкие приливы, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности, что обусловлено выраженным дефицитом половых гормонов.

◊У 63% больных с преждевременной недостаточностью яичников отмечается дефицит андрогенов, не характерный для больных с физиологической менопаузой. Андрогендефицитное состояние характеризуется ухудшением общего самочувствия, дисфорическим настроением (вплоть до депрессии), постоянным необоснованным чувством усталости, сексуальной дисфункцией (снижение либидо), вазомоторными нарушениями и сухостью во влагалище. Другими потенциальными признаками или симптомами андрогенного дефицита является потеря костной массы, снижение мышечной силы, а также познавательной функции и памяти.

◊Бесплодие - наиболее тяжело преодолимый симптом преждевременной недостаточности яичников, в то время как до клинического дебюта заболевания у каждой второй больной наступала беременность, что свидетельствует о сохранении фертильности на начальных этапах заболевания. Репродуктивная функция была реализована только в 39% наблюдений, в остальных беременности заканчиваются их прерыванием по желанию женщин.

◊Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет не только способствует формированию целой гаммы вазомоторных и эмоционально вегетативных проявлений, но и является фактором риска снижения качества костной ткани и развития остеопороза, а также сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика

◊Специфических маркеров для ранней диагностики преждевременной недостаточности яичников не существует. Ведущими клиническими признаками являются: возраст младше 40 лет, вторичная олигоменорея или аменорея, продолжительность которой не менее 3-6 мес, уровень ФСГ >25 МЕ/л при двух определениях с интервалом в 4 нед.

◊Алгоритм обследования при преждевременной недостаточности яичников представлен на рис. 9.1.

◊Для акушеров-гинекологов наиболее известна ассоциация преждевременной недостаточности яичников с изменением числа CGGповторов в гене FMR1, располагающемся на Х-хромосоме, так как одной

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

из его функций является формирование овариального пула и регуляция процесса апоптоза.

Рис. 9.1. Алгоритм обследования при преждевременной недостаточности яичников

Ранее среди ведущих генетических причин преждевременной недостаточности яичников выделялась премутация гена FMR1 с числом CGG-повторов от 55 до 200, в связи с чем во всех международных рекомендациях в алгоритм обследования входит поиск премутаций гена FMR1 у данной категории больных, частота которых составляет до 16%. Работами Н.Н. Шамиловой в 2013 г. доказано, что число CGG-повторов в гене FMR1 менее 28 и более 36 является ранним прогностическим маркером развития молекулярно-генетической формы преждевременной недостаточности яичников (OR = 2,74), при этом аномальное число CGGповторов в гене FMR1 в 19-37% сочетается с выявлением неслучайной инактивации Х-хромосомы.

◊ Преждевременная недостаточность яичников может быть ярким клиническим проявлением аутоиммунных полигландулярных синдромов 1-го и 2-го типов. Больным необходимо определение антиовариальных

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

антител, ТТГ, свободного Т4, антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину, ядерных и митохондриальных антител. При обнаружении антител к тиреопероксидазе показано ежегодное определение уровня ТТГ. При отсутствии антител к тиреопероксидазе без клинических проявлений повторный скрининг не показан (С). Скрининг на антитела к стероидпродуцирующим клеткам надпочечника (антитела к 21гидроксилазе) показан для исключения болезни Аддисона. При положительном результате - наблюдение у эндокринолога, при отрицательном - повторный скрининг не показан (С).

◊Ятрогенные формы преждевременной недостаточности яичников развиваются после перенесенных оперативных вмешательств на яичниках, радио- и химиотерапии.

◊Для своевременной диагностики долговременных рисков, ассоциированных с дефицитом половых гормонов, больным с преждевременной недостаточностью яичников показан ежегодный скрининг минеральной плотности кости (МПК) с помощью денситометрии. При преждевременной недостаточности яичников примерно у каждой второй пациентки МПК снижена по отношению к возрастной норме.

◊Определение уровня липидов крови необходимо проводить для оценки риска развития дислипидемии как начального этапа формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что у женщин с преждевременной недостаточностью яичников риск развития ишемической болезни сердца и инсультов после 50 лет повышается в 2,08

и2,19 раза в сравнении с женщинами в естественной менопаузе.

3. Опухоли гипофиза.

А. Аденомы гипофиза:

—пролактинсекретирующая (пролактинома) (см. главу 9.8), пролактиннесекретирующая аденома;

—ТТГ, АКТГ (синдром Кушинга), соматотропный гормон (акромегалия), Гн-секретирующие аденомы;

—нефункционирующие аденомы (неклеточные).

Б. Невоспалительные поражения гипофиза:

— синдром Шихана (результат острого инфаркта или некроза гипофиза, характерен дефицит соматотропного гормона, гонадотропинов, АКТГ и ТТГ);

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

—пангипопитуитаризм;

—кисты;

В. Воспалительные поражения гипофиза:

—туберкулез;

—саркоидоз;

—лимфоцитарный гипофизит.

4.Аменореи, обусловленные нарушениями функции гипоталамуса.

• Основные причины первичной гипоталамической аменореи следующие.

А. Синдром Каллмана, характеризующийся первичным гипогонадотропным гипогонадизмом и аменореей в сочетании с аносмией. Развитие синдрома связано с нарушением миграции гонадотропин-рилизинг-нейронов в передние отделы гипоталамуса. Заболевание генетически обусловлено, характеризуется дефектом гена KAL1 в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рецессивно.

Б. Опухоли гипоталамической области (краниофарингиомы, менингиомы, глиомы, хордомы и др.). Почти никогда не бывают злокачественными, в виду ограниченности пространства могут приводить к сдавлению оптической хиазмы.

• Основные причины вторичной гипоталамической аменореи.

А. Функциональная гипоталамическая аменорея. Данная форма аменореи составляет примерно 30% от всех форм аменореи и наиболее часто встречается среди подростков и женщин в возрасте 20-25 лет. Функциональная гипоталамическая аменорея независимо от причины развивается стремительно резким прекращением менструации без предварительного периода олигоменореи. Отсутствуют также вегетативно-сосудистые симптомы, характерные для менопаузы. К наиболее значимым причинам развития гипоталамической формы аменореи относят стресс, чрезмерные физические нагрузки, потерю массы тела.

— Аменорея может развиться вследствие снижения объема жировой ткани менее чем на 22% от общей массы тела. В развитии аменореи важна не только потерянная масса тела, но и время, за которое произошло снижение. Незначительная потеря массы тела (3-10%) в короткий период может привести к развитию заболевания. Основным патогенетическим звеном в развитии данной формы аменореи является

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

гормон жировой ткани - лептин, образующийся в адипоцитах и являющийся одним из главных регуляторов секреции ГнРГ. Диагностика аменореи, связанной с потерей массы тела, строится на тщательном изучении анамнеза с указанием на соблюдение диеты; хронологическое совпадение потери массы тела и аменореи является критерием постановки диагноза. Дополнительным методом диагностики служит денситометрия жировой ткани, определяющая процентное соотношение жира в организме и являющаяся более достоверным показателем, чем стандартное определение ИМТ. При лабораторных обследованиях отмечают снижение лептина, эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, низкие уровни ЛГ, ФСГ. При УЗИ органов малого таза отмечают гипоплазию матки. Гестагенная проба малоинформативна ввиду большой частоты ложноположительного и ложноотрицательного результатов.

—Аменорея может развиться на фоне психоэмоциональных нарушений или вследствие отрицательного энергетического баланса на фоне физических нагрузок.

—В развитии гипоталамической аменореи первостепенное значение занимают увеличение синтеза АКТГ, активизация коры надпочечников с увеличением сывороточного содержания кортизола. В свою очередь, повышением сывороточного содержания АКТГ и кортизола подавляют синтез и секрецию ГнРГ. Вторым патогенетическим звеном развития данной формы аменореи является повышение активности опиоидергической системы, что приводит к увеличению синтеза эндогенных эндорфинов, которые в свою очередь подавляют функцию гонадотропин-рилизинг-нейронов, а также увеличивают активность лактотрофов. Относительная гиперпролактинемия дополнительно подавляет секрецию ГнРГ. При гормональном обследовании отмечают увеличение сывороточных концентраций стрессорных гормонов, таких как АКТГ, кортизол, а также снижение эстрадиола и гонадотропинов - ЛГ

иФСГ.

Б. Инфекционные поражения гипоталамуса вследствие туберкулеза,

сифилиса, энцефалита или менингита, а также инфильтративное поражение гипоталамуса при саркоидозе, гемохроматозе.

В. Синдром гиперторможения яичников, развивающийся на фоне длительного непрерывного приема КОК, агонистов ГнРГ или пролонгированных гестагенов.

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

5. Аменореи, обусловленные нарушениями функций других эндокринных желез.

• Заболевания надпочечников.

A.Врожденная гиперплазия коры надпочечников - аутосомно-

рецессивное заболевание, проявляющееся дефицитом 21-гидроксилазы, приводящее к нарушению синтеза стероидов в надпочечниках и увеличению концентрации 17-ОН прогестерона и андрогенов (дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, андростендиона, тестостерона). Характерен гирсутизм, андрогензависимая дермопатия, диагноз подтверждается при выявлении мутации гена CYP-21.

Б. Синдром или болезнь Иценко-Кушинга характеризуется увеличением концентрации АКТГ и как следствие повышением уровня кортизола, надпочечниковых андрогенов. Диагноз ставится на основании особенностей фенотипа (лунообразное лицо, стрии, климактерический горб, перераспределение жира с преобладанием на туловище) и лабораторных данных, характеризующихся увеличением АКТГ и кортизола. Для определения источника гиперкортицизма проводится МРТ или КТ надпочечников и гипофиза, сцинтиграфия надпочечников, а также большая и малая дексаметазоновые пробы.

B.Андрогенсекретирующие опухоли надпочечников характеризуются увеличением уровня тестостерона и его метаболитов более чем в 3-4 раза, быстрым развитием вирилизации. Диагноз подтверждается при МРТ или КТ надпочечников.

• Адрогенпродуцирующие опухоли яичников. К опухолям яичников,

способным привести к аменорее, относятся гранулезоклеточные опухоли, опухоль Бреннера, тератомы яичников, муцинозные/серозные цистаденомы и другие первичные и метастатические опухоли.

6. Аменорея, обусловленная мультифакториальными причинами. К

данной форме аменореи относится СПКЯ, он характеризуется олигоили ановуляцией, ГА, увеличением объема яичников по данным УЗИ. Характерным симптомом СПКЯ является олигоаменорея с менархе, с возможным переходом в аменорею, гирсутизм (см. главу 9.3).

ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АМЕНОРЕИ

При обследовании пациенток с аменореей используют следующие диагностические мероприятия.

1. Оценка личного и семейного анамнеза.

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi