4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №05

Ê Û Ì ‡ Î

‰ Î fl Ô ‡ Í Ú Ë Í Û ˛ ˘ Ë ı

‚ ‡ ˜ Â È

настоящее время

низкодозиро-

гласно новейшим рекомендациям ве-

многочисленных исследований. Так, к

Вванные комбинированные перо-

дущих международных обществ по ме-

благоприятным дополнительным эф-

ральные контрацептивы (КОК) явля-

нопаузе, для получения максимальной

фектам гормональных контрацепти-

ются наиболее широко распростра-

пользы при назначении ЗГТ время ее

вов относят снижение риска рака яич-

ненным средством контрацепции в

начала является ключевым фактором,

ников и эндометрия, воспалительных

Европе, США и развивающихся стра-

поскольку эстрогены обладают в ос-

заболеваний органов малого таза, хро-

нах мира. Несмотря на их высокую

новном профилактическим, но не ле-

нических тазовых болей, уменьшение

контрацептивную надежность, неко-

чебным действием («окно терапевти-

кровотечений/анемии, профилактику

торые женщины вынуждены отказы-

ческих возможностей»). Кроме того,

эндометриоза, кист яичников, внема-

ваться от этого метода из-за нежела-

немаловажное значение имеет сниже-

точной беременности и др. [1–3]. По

тельных побочных эффектов, особен-

ние дозы гормонов и особенности

данным ВОЗ, применение КОК в мире

но связанных с задержкой жидкости.

прогестагена, который, в частности, не

ежегодно предотвращает до 30 тыс.

Это вызвано тем, что эстрогены, как

должен нивелировать благоприятные

случаев рака органов репродуктивной

эндогенные, так и экзогенные, осо-

эффекты эстрогенов и даже потенци-

системы.

бенно синтетические (этинилэстра-

ровать их. В каждом конкретном слу-

Серьезные неблагоприятные эффе-

диол), «вмешиваются» в функциони-

чае необходимо продуманное исполь-

кты на фоне КОК встречаются крайне

рование ренин-ангиотензин-альдо-

зование специфического прогестагена

редко. Благодаря постоянному совер-

стероновой системы (РААС), регулиру-

с определенными фармакологически-

шенствованию препаратов и наметив-

ющей водно-солевой баланс в орга-

ми и клиническими свойствами в зави-

шейся в последние годы тенденции

низме, и способствуют повышению

симости от потребностей женщины.

проводить скрининговое обследова-

уровня ангиотензиногена, а значит,

В последнее столетие репродуктив-

ние пациенток, использующих перо-

увеличению концентрации ангиотен-

ный период в жизни женщины удли-

ральные контрацептивы, для выявле-

зина II и альдостерона. Снижение экс-

нился примерно на 10 лет (до 36 лет),

ния состояний, которые могли бы от-

креции натрия и задержка воды при-

при этом наибольшая сексуальная ак-

нести их к группе риска, частота по-

водят к возрастанию объема внекле-

тивность современной женщины при-

бочных реакций при их применении

точной жидкости и, как следствие, к

ходится на возраст от 20 до 45 лет, и в

значительно снизилась.

некоторому увеличению массы тела,

течение длительного периода женщи-

Несмотря на эффективность, дос-

появлению симптомов мастодинии и

на нуждается в контрацепции. Наибо-

тупность и удобство применения КОК,

масталгии, повышению уровня арте-

лее часто с этой целью используется

часть женщин, нуждающихся в конт-

риального давления (АД) при исполь-

современная гормональная контра-

рацепции, прекращает их прием из-за

зовании КОК у некоторых женщин,

цепция – низкодозированные КОК,

побочных эффектов. Так, в проспек-

предрасположенных к таким наруше-

что в первую очередь связано с их кон-

тивном европейском исследовании

ниям. Прогестерон, обладающий вы-

трацептивной надежностью.

значительное число женщин отказа-

соким сродством к минералокортико-

С тех пор, как в 1960 г. первый препа-

лись от приема препарата уже через 6

идным рецепторам, относится к числу

рат Эновид поступил на рынок США,

мес, при этом в качестве причины они

естественных антагонистов альдосте-

число пользователей пероральной кон-

называли плохой контроль цикла, из-

рона и противодействует эффектам

трацепцией стремительно возросло (от

менение настроения, тошноту, увели-

эстрогенов в естественных циклах, од-

0,5 млн женщин в 1961 г. до приблизи-

чение массы тела, напряжение в мо-

нако большинство

синтетических

тельно 4 млн в 1965 г.), и этот показа-

лочных железах, головные боли, повы-

прогестагенов лишено такого свойст-

тель продолжает увеличиваться. В

шение АД и задержку жидкости, т.е.

ва. Следует отметить, что особые тре-

2004 г. около 36% женщин в этой стра-

снижение качества жизни [4]. Соглас-

бования предъявляются к примене-

не в возрасте 18–49 лет принимали

но результатам другого проспективно-

нию гормонов в перименопаузе.

КОК. В 5 европейских странах (Фран-

го исследования среди женщин в воз-

Заместительная гормональная тера-

ция, Германия, Италия, Испания и Вели-

расте 15–49 лет, отобранных методом

пия (ЗГТ) у женщин в пери- и постме-

кобритания) этот метод контрацепции

случайной выборки в 5 европейских

нопаузе является эффективным мето-

используют от 19 до 45% женщин. КОК

странах, 32% прекратили прием пре-

дом лечения климактерических сим-

остаются наиболее изученными препа-

паратов вследствие побочных эффек-

птомов и многие годы считалась эф-

ратами, из когда-либо поступавших на

тов (в том числе из-за увеличения мас-

фективным средством для профилак-

рынок, и их создание признано глав-

сы тела), 16% – в связи с «рисками для

тики сердечно-сосудистых заболева-

ным крупным достижением в области

здоровья» [5]. В данной работе не рас-

ний (ССЗ). Однако результаты ряда ис-

репродуктивного здоровья.

крывается, что подразумевалось под

следований, выполненных в послед-

Наряду с предохранением от бере-

этим понятием, однако ясно, что для

ние годы, продемонстрировали неко-

менности КОК приносят существен-

современной женщины сохранение

торое увеличение частоты ССЗ у жен-

ную пользу для здоровья, что убеди-

здоровья и общего благополучия явля-

щин старших возрастных групп. Со-

тельно продемонстрировано в ходе

ется приоритетным. Действительно,

собствовать нарушению механизмов

му прогестерону. Наибольший интерес

Результаты одного из исследований,

обратной связи в РААС.

представляет прогестаген дроспиренон

выполненных в группе здоровых жен-

У женщин активация РААС происхо-

(ДРСП), обладающий антиминерало-

щин, получавших 3 мг ДРСП в комби-

дит также после наступления естест-

кортикоидными свойствами.

нации с изменяющимися дозами эти-

венной и хирургической менопаузы

Ñêëè – ÌÓ‚˚È Ô Ó„ÂÒÚ‡„ÂÌ,

нилэстрадиола (ЕЕ; 15, 20 или 30 мг)

[8, 9]. Хотя с возрастом образование

или левоноргестрел (ЛНГ) в дозе 150

ренина снижается, у женщин в по-

ФУ Т‚УЛП Щ‡ П‡НУ‰ЛМ‡ПЛ˜ВТНЛП

мг в комбинации с 30 мг ЕЕ в течение 6

стменопаузе его активность в плазме

Ò‚ÓÈÒÚ‚‡Ï ÒıÓ‰Ì˚È Ò Ô Ó„ÂÒÚ ÓÌÓÏ

мес на 1–21-й день менструального

крови и связанная с ним продукция

На заре «эры» гормональной конт-

цикла, продемонстрировали в группе

ангиотензина II достоверно выше, чем

рацепции все новые прогестагены бы-

женщин, принимавших

ДРСП/ЕЕ,

у женщин в пременопаузе. С потерей

ли производными 19-нортестостеро-

уменьшение массы тела от 0,8 до 1,7 кг

благоприятного ингибирующего вли-

на, и основной задачей являлось сни-

в противоположность

увеличению

яния эстрогенов на экспрессию ре-

жение их дозы с целью уменьшения

этого показателя на 0,7 кг среди участ-

цепторов ангиотензина II в опреде-

неблагоприятного остаточного анд-

ниц исследования на фоне комбина-

ленной мере связано повышение

рогенного эффекта. После синтеза

ции ЛНГ/ЕЕ (p<0,05) [11]. Поскольку

уровня АД, с трудом поддающееся кон-

первого прогестагена – норэтистеро-

ДРСП, подобно прогестерону, обладает

тролю у значительной части женщин в

на – были созданы прогестагены так

также антиандрогенной активностью,

постменопаузе. Примерно у 30% жен-

называемого II и III поколения, однако

у женщин на фоне ДРСП/ЕЕ отмечено

щин, обращающихся за врачебной по-

общими их недостатками оставались

более выраженное увеличение (до

мощью по поводу менопаузальных

андрогенность, хотя и менее выра-

23%) уровня холестерина липопротеи-

симптомов, выявляется АГ, а у боль-

женная, проявляющаяся ухудшением

нов высокой плотности (ХС ЛПВП) по

шинства из них – высокий нормаль-

липидного и углеводного обмена и

отношению к исходному уровню в

ный уровень АД (130–138/85–89 мм

иногда даже клиническими симптома-

сравнении с данными, полученными у

рт. ст.), которому, как правило, не при-

ми андрогенизации, а также наличие

женщин, принимавших ЛНГ/ЕЕ (12%);

дается должного значения, несмотря

этинильного радикала. Этинильный

p<0,05, а также уменьшение уровня ХС

на доказанное увеличение сердечно-

радикал угнетает цитохром Р-450, в

липопротеинов

низкой

плотности

сосудистого риска в последующем

связи с чем замедляет метаболизм са-

(ЛПНП) в группах женщин, получав-

[10]. После 65 лет та или иная степень

мого прогестагена, что дает возмож-

ших ДРСП/ЕЕ (14–20%), в то время как

АГ выявляется уже более чем у 60%

ность уменьшить его дозу, необходи-

у женщин на фоне ЛНГ/ЕЕ такой эф-

женщин. Вероятность развития ССЗ у

мую для достижения блокады овуля-

фект отсутствовал.

женщин с АГ примерно в 4 раза выше

ции, но вместе с тем и нарушает окис-

кВКЛП Ф ЛВП‡ 24+4

по сравнению с их сверстницами с

лительный метаболизм в печени.

нормотензией, и, наоборот, даже не-

Большинство доступных прогестаге-

Традиционным является 21-дневный

значительное снижение уровня АД в

нов структурно связано с 19-норте-

режим приема контрацептивного пре-

этой когорте женщин оказывает про-

стостероном или с 17α-гидроксипро-

парата: 21 день приема, 7 дней пере-

филактическое воздействие в отноше-

гестероном. Некоторые из них обла-

рыв, в течение которого у женщины

нии АГ и сокращает риск последую-

дают антиандрогенными эффектами,

возникает менструальноподобная ре-

щих сердечно-сосудистых событий.

но ни один из них не обладает анти-

акция. При таком режиме в период 7-

Неблагоприятное воздействие анги-

минералокортикоидными свойствами

дневного интервала происходит бы-

отензина II и альдостерона на артери-

при использовании в клинически при-

строе увеличение содержания фолли-

альные сосуды, сердце и почки спо-

емлемых дозировках. Начиная с 90-х

кулостимулирующего гормона (ФСГ),

собствует прогрессированию атеро-

годов прошлого столетия перед иссле-

начинается рост фолликула, что при-

склероза, гипертрофии левого желу-

дователями была поставлена важная

водит к увеличению уровня эндоген-

дочка и повреждению органов-мише-

задача – создать так называемый «иде-

ного эстрадиола в крови. Таким обра-

ней, в которых присутствуют МР. В не-

альный прогестаген», близкий по

зом, случаи наступления беременно-

давних исследованиях было убеди-

свойствам к эндогенному прогестеро-

сти на фоне приема КОК связаны с

тельно продемонстрировано, что бла-

ну и не влияющий на обмен углеводов

пропуском именно первых таблеток

годаря их наличию в жировой ткани

и липидов (метаболически нейтраль-

из-за наличия 7-дневного интервала.

альдостерон активно участвует в про-

ный). В этой связи выделяют новое, IV

Колебания гормонов при режиме 21+7

цессах формирования жировой тка-

поколение прогестагенов, характе-

могут приводить к ухудшению общего

ни, что может явиться одной из при-

ризующихся отсутствием андроген-

самочувствия женщин, изменению на-

чин развития абдоминального/висце-

ности, метаболической нейтрально-

строения, дисменорее, головным бо-

рального ожирения уже в пери- и ран-

стью, высокой селективностью к про-

лям, особенно в период 7-дневного пе-

ней постменопаузе. Нарушение угле-

гестероновым рецепторам, не имею-

рерыва (так называемого безгормо-

водного обмена у женщин в этот пери-

щих андрогенного, эстрогенного или

нального интервала), и его сокраще-

од коррелирует с развитием абдоми-

глюкокортикоидного действия, а так-

ние способствует уменьшению их час-

нального ожирения, активацией сим-

же не содержащих в своей структуре

тоты и выраженности в 4 раза [12].

патического тонуса и РААС, что убеди-

этинильного радикала.

Результатом этих исследований ста-

тельно подтверждает ее важную роль в

ДРСП – представитель прогестаге-

ла разработка нового перорального

развитии метаболического синдрома.

нов IV поколения является производ-

контрацептива Джес® с укороченным

В отличие от натурального прогесте-

ным 17α-спиронолактона и антагони-

безгормональным интервалом. Россия

рона большинство синтетических про-

стом альдостероновых рецепторов с

стала 45 страной мира, в которой пре-

гестагенов, которые входят в состав пе-

выраженной антиминералокортикоид-

парат получил регистрацию. Джес® –

роральных контрацептивов и препара-

ной активностью, превышающей тако-

микродозированный

пероральный

тов для ЗГТ, вследствие отсутствия анти-

вую у спиронолактона в 8 раз, а также

контрацептив, созданный на основе

минералокортикоидных эффектов не

умеренными антиандрогенными свой-

ДРСП, по сравнению с препаратом

способно противодействовать неблаго-

ствами, благодаря способности конку-

Ярина, содержит уменьшенную дозу

приятному влиянию этинилэстрадиола

рентно связываться с андрогенными

эстрогена – 20 мкг/сут, а также имеет

в составе препаратов КОК и «законо-

рецепторами. У ДРСП отсутствуют не-

новую схему применения: 24 актив-

мерному» усилению активности РААС в

желательные андрогенные и глюкокор-

ных таблетки и 4 таблетки плацебо. Та-

постменопаузе. В связи с этим в послед-

тикоидные свойства. Таким образом, по

ким образом, при его приеме сокра-

ние годы разрабатываются новые про-

своим фармакологическим характери-

щается безгормональный интервал с 7

гестагены, максимально близкие по

стикам ДРСП максимально приближен

до 4 дней, что уменьшает колебания

своим характеристикам к натурально-

к эндогенному прогестерону.

гормонального

уровня,

повышает

таваться потенциально фертильными.

è ÂËÏÛ˘ÂÒÚ‚‡ Ñêëè

ция к его снижению. Это свидетельст-

У женщин с преждевременной мено-

‚ ÒÓÒÚ‡‚ áÉí

вует о том, что ДРСП не противодейст-

паузой применение микродозирован-

Тщательный выбор прогестагена в

вует благоприятному влиянию эстра-

ных пероральных контрацептивов

составе ЗГТ – ключевой фактор сохра-

диола на эндотелиальную функцию и

возможно до возраста естественной

нения и, возможно, усиления благо-

процессы микроциркуляции в мио-

менопаузы при отсутствии противо-

приятных эффектов эстрогенов на

карде, а, наоборот, потенцирует его.

показаний. КОК могут служить воз-

метаболические процессы и сердеч-

Применение Анжелика® способству-

можной альтернативой ЗГТ и нередко

но-сосудистую систему. Прогестаге-

ет уменьшению массы тела до 1,5 кг уже

представляются более приемлемыми

ны, обладающие остаточными андро-

в течение первого года терапии [24].

на начальных этапах ведения женщин

генными свойствами, могут снижать

Эти изменения до недавнего времени

с преждевременной менопаузой, по-

благоприятное влияние эстрадиола на

связывали с потерей жидкости в ре-

скольку позволяют им психологиче-

обмен липидов, ухудшать толерант-

зультате подавления задержки жидко-

ски соответствовать своим сверстни-

ность к глюкозе, способствовать раз-

сти и натрия. В настоящее время можно

цам. Для решения вопроса о возмож-

витию инсулинорезистентности и ги-

полагать, что благодаря конкурирова-

ном переходе на ЗГТ делается перерыв

перинсулинемии, особенно при дли-

нию с альдостероном и глюкокортико-

в приеме КОК на 1,5–2 мес, в течение

тельном применении. В связи с этим

идами на уровне МР в жировой ткани

которого определяются наличие са-

назначение прогестагенов предыду-

ДРСП способен прямым образом инги-

мостоятельных менструаций, менопа-

щих поколений у женщин с риском

бировать дифференциацию преадипо-

узальные проявления и уровень ФСГ (в

ССЗ нежелательно.

цитов в зрелые адипоциты и предупре-

неясных случаях дважды).

В последнее время большое внима-

ждать развитие ожирения [28]. Это под-

В последние годы увеличивается

ние уделяется свойствам прогестаген-

тверждается результатами недавно

число данных, свидетельствующих о

ного компонента, который не должен

проведенного проспективного иссле-

том, что уже после 35 лет у женщин

нивелировать благоприятные эффек-

дования с участием здоровых женщин

могут отмечаться первые нарушения,

ты эстрогенов и даже потенцировать

в постменопаузе, у которых назначе-

формирующие отдельные патогене-

их. В каждом конкретном случае необ-

ние Анжелика® в течение 2 лет способ-

тические звенья важнейших болезней

ходимо продуманное использование

ствовало статистически

значимому

старения, а после 45 лет на фоне гор-

специфического прогестагена с опре-

уменьшению массы тела, центральной

мональной перестройки – сердечно-

деленными фармакологическими и

жировой массы и соотношения цент-

сосудистые факторы риска или ла-

клиническими свойствами в зависи-

ральная жировая масса/перифериче-

тентные формы ССЗ, особенно при

мости от потребностей женщины.

ская жировая масса, по данным ДЭРА,

наличии неблагоприятной наследст-

Метаболическая

нейтральность

по сравнению с исходными данными

венности. Поэтому согласно рекомен-

ДРСП в дозе 2 мг в комбинации с 1 мг

[29]. ДРСП не препятствует благоприят-

дациям, представленным в практиче-

17β-эстрадиола (Анжелик®), отсутст-

ному влиянию эстрадиола на липиды

ском руководстве Международного

вие отрицательного воздействия на

крови (закономерное

повышение

общества по менопаузе «Программа

липидный и углеводный обмен и, в не-

уровня ХС ЛПВП и снижение концент-

здоровья для женщин старше 35 лет»

которой степени, потенцирование по-

рации ХС ЛПНП), кроме того, на его

(2007 г.), «…желательно, чтобы выбран-

ложительных эффектов эстрогенов

фоне отмечена тенденция к снижению

ный метод контрацепции предупреж-

имеют огромное значение. В ряде ра-

триглицеридов по сравнению с моно-

дал развитие остеопороза, ССЗ, сни-

бот на фоне Анжелика® отмечено зна-

терапией эстрадиолом [24, 30]. По дан-

жал инсулинорезистентность…» в этой

чимое снижение уровня АД у женщин

ным О.Н.Порывкиной и соавт. [30], в хо-

возрастной группе женщин.

с леченой и нелеченой АГ I–II степени

де углубленной оценки важнейших па-

В связи с этим в перименопаузе у

[24–26] как при клиническом измере-

раметров углеводного обмена приме-

здоровых некурящих женщин с целью

нии, так и при суточном мониториро-

нение Анжелика® даже у пациенток с

контрацепции с успехом можно ис-

вании, сходное с таковым ряда тради-

уже развившимся

метаболическим

пользовать микродозированный пе-

ционных

антигипертензивных

синдромом не влияло на толерант-

роральный контрацептив Джес®, ко-

средств. Важно отметить, что у жен-

ность к глюкозе и не способствовало

торый обеспечивает не только высо-

щин с нормальным уровнем АД не бы-

развитию инсулинорезистентности,

кую контрацептивную надежность,

ло выявлено

значимых изменений

поскольку базальная гликемия и инсу-

контроль менструального цикла, за-

этого показателя. Этот различный эф-

линемия снизились на 0,8 и 3,1% соот-

щиту костной ткани, но и предупреж-

фект связан с тем, что у женщин с нор-

ветственно, а неблагоприятных сдви-

дает развитие вазомоторных симпто-

мальным уровнем АД в отличие от па-

гов важного показателя HOMA-IR

мов, нередко появляющихся в лютеи-

циенток с АГ отсутствует исходная ак-

(homeostasis model assassment of insu-

новую фазу цикла уже в перименопау-

тивация РААС. У женщин с нормотони-

line resistence – гомеостатическая мо-

зе. Антиминералокортикоидный эф-

ей препарат будет оказывать важное

дельная оценка инсулинорезистентно-

фект ДРСП в составе Джеса®, препят-

профилактическое воздействие.

сти) не было отмечено по сравнению с

ствует задержке натрия и воды в орга-

В последние годы обсуждается вы-

исходными данными.

низме, уменьшает связанные с этим

сокая частота у женщин в постменопа-

Основными требованиями, предъ-

побочные эффекты (масталгия, увели-

узе субклинически протекающих на-

являемыми к современным препара-

чение массы тела), а его антиандро-

рушений процессов микроциркуля-

там ЗГТ, являются низкая доза эстроге-

генное влияние способствует купиро-

ции в сердечной мышце, которые в от-

на и прогестаген, по своим фармако-

ванию проявлений относительной ги-

личие от мужчин с трудом диагности-

динамическим свойствам максималь-

перандрогении (жирная пористая ко-

руются даже при проведении ангио-

но напоминающий натуральный про-

жа, акне, себорея и др.). Комбинация

графии. В двойном слепом рандоми-

гестерон. Им в полной мере соответст-

антиминералокортикоидного и анти-

зированном исследовании у женщин в

вует Анжелик®. Дополнительные пре-

андрогенного эффектов определяет

постменопаузе со стенокардией срав-

имущества антиминералокортикоид-

его благоприятные метаболические

нивали изменение перфузионного ре-

ного эффекта ДРСП подтверждаются

свойства и положительное влияние на

зерва, по данным позитронной эмис-

данными многих экспериментальных

факторы риска ССЗ. Новый режим

сионной томографии, на фоне Анже-

и клинических исследований, свиде-

приема (24+4) обеспечивает простоту

лика® или плацебо в течение 6 мес на-

тельствующими о благоприятном воз-

применения препарата и продлевает

блюдения [27]. У пациенток, получав-

действии блокады альдостерона на

благоприятные эффекты ДРСП на 3

ших Анжелик®, отмечено статистиче-

снижение частоты ССЗ и смертности.

дополнительных дня, существенно

ски значимое повышение этого пока-

Таким образом, ДРСП – новый про-

улучшая переносимость препарата и

зателя по сравнению с группой плаце-

гестаген, сочетающий антиминерало-

повышая его приемлемость.

бо, в которой была выявлена тенден-

кортикоидный и

антиандрогенный