4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №05

Функциональные категории, физиологические процессы

Клинические наблюдения

Усиление транскрипции обонятельных рецепторов

Обострение обоняния у беременных – защитный механизм,

сигнализирующий о загрязненной воздушной среде, несвежей пище и т.д.

Усиление транскрипции серотониновых рецепторов и генов,

Участие в формировании доминанты беременности (чувство спокойствия,

связанных с регуляцией сердечных сокращений и АД

умиротворения, осознание главной задачи – рождение ребенка)

Усиление экспрессии рецептора фактора роста эпидермиса – EGF,

Увеличение площади кожи на животе в процессе беременности,

MAPK, генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса,

рост брюшинных складок для подготовки организма к родам

рост эпидермиса

Таблица 3. Гены, активируемые андрогеновым рецептором и влияющие на вирилизацию

Ген

Название

Функция

PAX7

Фактор транскрипции

Принципиально важен для развития плода (в частности, развития сфинктера уретры)

SEMA4A

Семафорин

Миграция аксонов и иммунитет плода

TNNI2

Тропонин I-2

Ингибирование ангиогенеза

FES

Тирозинкиназа FES

Поддержка трансформации клеток, развитие сперматид

SPTBN4

Спектрин β4

Развитие нейронов, влияет на дифференциацию и рост клеток плода

HOXD9

HX D9, фактор транскрипции

Морфогенез, развитие конечностей и гениталий

HSD17B8

Гидроксистероиддегидрогеназа 8

Регулирует уровни эстрогенов и андрогенов

PTP4A1

Тирозинфосфатаза 4A1

Регулировка деления тестикулярных клеток

MEFV

Пирин

Регулятор иммунитета, развитие гениталий

ANKH

Анкилозис-гомолог

Развитие простаты

нотолерантностью во время бере-

ской адаптации всей структуры стеро-

торов следует подчеркнуть, что для

менности, благодаря которой воз-

идсвязывающего домена рецептора к

правильной половой дифференциа-

можны прогрессирование беремен-

молекуле дидрогестерона [12]. Это из-

ции плода принципиальное значение

ности и развитие плода. Исследова-

менение конформации приводит к де-

имеет взаимодействие с этими рецеп-

ния последних лет показали, что вза-

стабилизации комплекса дидрогесте-

торами именно эндогенных андроге-

имодействие эндогенного прогесте-

рон–рецептор и как следствие к отсут-

нов (у плода мужского пола) или эст-

рона с собственными рецепторами

ствию активации андрогеновых ре-

рогенов (у плода женского пола). Лю-

приводит к стимуляции синтеза так

цепторов дидрогестероном [2].

бое экзогенное вмешательство (на-

называемого прогестерониндуциро-

В настоящем исследовании показа-

пример, передозировка какого-либо

ванного блокирующего фактора

но, что активация андрогеновых ре-

прогестеронового препарата) неиз-

(PIBF), который запускает механизмы

цепторов может модулировать транс-

бежно приведет к нарушению поло-

иммуносупрессии во время беремен-

крипцию около 250 генов. Примене-

вой дифференцировки плода. Поэто-

ности: ингибирование цитотоксич-

ние метода анализа функциональной

му принципиальное значение имеют

ности NK-клеток, изменение пути

связи с использованием матрицы тер-

высокая селективность гестагенного

дифференциации Т-клеток в сторону

минов, построенной на основании

препарата и полное отсутствие взаи-

Тh2, преобладание регуляторных

цитируемых ниже данных литерату-

модействия препарата или его метабо-

противовоспалительных цитокинов

ры, привело к идентификации 10 ге-

литов с рецепторами к тестостерону

(ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Из всего ряда

нов (табл. 3), активация которых мо-

или эстрогенам. В среде детских эндо-

прогестагенных препаратов, приме-

жет приводить к андрогенсвязанным

кринологов, занимающихся пробле-

няемых во время беременности, дока-

побочным эффектам.

мами нарушений пола, хорошо из-

занным воздействием на увеличение

Список генов в табл. 3 установлен по-

вестно, что если любое вещество свя-

продукции PIBF обладает только дид-

средством авторского метода анализа

зывает андрогеновые рецепторы, это

рогестерон (Дюфастон®) (вероятно,

функциональной связи. Не для всех

вещество не дает работать собствен-

в связи с высокой аффинностью к ре-

идентифицированных нами генов ус-

ному, эндогенному

тестостерону.

цепторам прогестерона) [11].

тановлены вирилизирующие эффекты.

Именно в этом случае и возникают

В той или иной мере упомянутые

Тем не менее для некоторых генов эта

аномалии развития репродуктивной

физиологические процессы активи-

связь установлена. Так, белок PAX7 не-

системы плода.

руются всеми прогестинами и являют-

обходим для развития сфинктера урет-

Эстрогеновые рецепторы

ся нормальной составляющей дейст-

ры [13] и участвует во внутриклеточной

вия прогестерона. Некоторые из про-

передаче сигнала через каскады типа

Рецепторы эстрогена активируются

гестинов или продуктов их биотранс-

WNT. Каскады WNT важны для развития

основной формой эстрогена – 17β-эс-

формаций активируют другие типы

яичек [14] и вирилизации [15]. Белок пи-

традиолом [21]. Формы ER-A и ER-B ре-

стероидных рецепторов, вызывая не-

рин, кодируемый геном MEFV, является

цепторов имеют одинаковую структу-

желательные побочные эффекты.

регулятором иммунитета, но также

ру стероидсвязывающего домена. Рас-

влияет на развитие гениталий [16]. Бел-

чет свободных энергий разных проге-

Рецептор андрогенов

ковый продукт гена ANKH не только не-

стинов (в том числе дидрогестерона)

Андрогенные эффекты – один из

обходим для переработки фосфата, но

показал положительные значения от-

основных побочных эффектов при-

также участвует в развитии предста-

носительной энергии

образования

менения неселективных прогестинов

тельной железы [17]. Гидроксистероид

комплекса гестоген–рецептор, из чего

или прогестинов в повышенных до-

дегидрогеназа 8 (ген HSD17B8) регули-

следует невозможность образования

зах. Используемые в настоящее время

рует уровни эстрогенов и андрогенов и,

такого комплекса [2]. Однако прогес-

гестагены, помимо прогестагенного

как и другие белки биосинтеза стероид-

терон и некоторые другие прогести-

эффекта, могут вызывать умеренную

ных гормонов (CYP21A2 [18], CYP11A1

ны будут трансформироваться внутри

вирилизацию (появление на лице во-

[19], HSD3B2 [20]), неизбежно влияет на

клеток, а продукты их трансфорации

лосяного пушка и др.). Дидрогестерон

уровни андрогенов.

(прежде всего эстрадиол) будут взаи-

не приводит к активации рецептора

В случае андрогеновых и рассмат-

модействовать с эстрогеновыми ре-

андрогенов вследствие специфиче-

риваемых далее эстрогеновых рецеп-

цепторами.

Ген

Название

Функция

PDPN

Подопланин

Поддержка слизистых оболочек

PBX1

PBX1, фактор транскрипции

Взаимодействие с HOXD9: морфогенез, развитие конечностей и гениталий

TNNI2

Тропонин I-2

Ингибирование ангиогенеза

PLXNC1

Плексин С1

Взаимодействие с семафорином: миграция аксонов

HOXC8

HX C8, фактор транскрипции

Развитие хряща

DAAM1

Активатор морфогенеза 1

Внутриклеточная передача сигнала через каскад WNT,

изменение цитоскелета при гаструляции

DLK1

Фактор роста DLK1

Развитие эндокринной системы, рост жировой ткани

HOXD4

HX D4, фактор транскрипции

Морфогенез, развитие конечностей и гениталий

NNAT

Нейронатин

Развитие мозга

PTHR1

Рецептор паратгормона

Развитие соединительной ткани

WNT8A

Белок WNT8A

Сигнальный белок во время эмбриогенеза

HSD17B8

Гидроксистероиддегидрогеназа 8

Регулирует уровни эстрогенов и андрогенов

DIAPH2

Диафан-формин-2

Развитие и рост яичников

ID3

ID3, регулятор транскрипции

Ангиогенез, рост гладкой мускулатуры сосудов

TBX3

Т-бокс-3-фактор транскрипции

Развитие конечностей, гланд и гениталий

WNT3

Белок WNT3

Сигнальный белок во время эмбриогенеза

DLX3

Белок DLX3

Развитие костной ткани

SIX5

Белок SIX5

Регулирует сперматогенез и рост клеток Лейдига

PLXNB1

Плексин B1

Взаимодействие с семафорином: миграция аксонов

SPRY4

Белок SPRY4

Регулировка роста клеток яичек

GNRH1

Гонадотропинсекретирующий гормон

Рост гонад, развитие яичников, секреция эстрогена

FGD1

Белок FGD1

Развитие гениталий

жизни каждого человека, как муж-

Физиологический возраст наступ-

Пременопауза характеризуется на-

Вчины, так и женщины, наступает

ления климактерия у женщин зависит

рушением ритма менструаций и про-

естественный период перехода от по-

от расовых и наследственных факто-

должительности менструального цик-

ловой зрелости к старости, который

ров, общего состояния здоровья, вре-

ла. У большинства женщин постепен-

называется климаксом и может про-

мени наступления менархе.

но увеличиваются интервалы между

должаться 10–20 лет. В этот период

Прекращение менструаций не про-

менструациями и уменьшается интен-

значительно снижается активность

исходит синхронно с прекращением

сивность кровотечений. Реже наблю-

половых желез и прекращается гене-

овуляции. Известно, что в период по-

дается укорочение интервалов и уси-

ративная функция.

лового созревания и в первые годы по-

ление кровотечений. В пременопаузе

Как известно, человек продолжает

ловой зрелости менструальные циклы

могут наблюдаться соматические и

достаточно долго жить после прекра-

часто являются ановуляторными. В

психологические изменения, обуслов-

щения репродуктивной функции. Бла-

климактерическом периоде наблюда-

ленные гипоэстрогенией. В некото-

годаря адекватной интеллектуальной

ются те же явления – становятся более

рых ситуациях клиническим проявле-

деятельности, а также при благоприят-

частыми ановуляторные менструаль-

ниям, связанным с угасанием функции

ных социальных условиях он может

ные циклы. Поэтому вероятность на-

яичников, женщина или ее врач не

успешно интегрироваться в общест-

ступления беременности в климакте-

придают должного значения и могут

венную жизнь. Любая эксперимен-

рическом периоде снижается, но не

связывать обострение сопутствующей

тальная модель, стремящаяся воспро-

исключается. В некоторых клиниче-

экстрагенитальной патологии или по-

извести климакс у животного, не мо-

ских случаях женщина может иметь

явление быстрой утомляемости, сла-

жет отражать полной и точной карти-

беременность в климактерическом

бости, раздражительности с физиче-

ны возникающих изменений у челове-

периоде и даже, что наблюдается

ским или психическим перенапряже-

ка в указанный период.

очень редко, через несколько месяцев

нием. Вместе с тем раннее выявление

Как у мужчины, так и у женщины

после прекращения последней менст-

и своевременное лечение совместно с

морфологические изменения поло-

руации ввиду спонтанно возникшей

другими врачами терапевтического

вых желез начинаются уже с 25–30-

овуляции. Образование желтого тела

профиля клинически неблагоприят-

летнего возраста, тогда как с функцио-

после прошедшей овуляции в менопа-

ного течения пременопаузы позволя-

нальной точки зрения инволюция го-

узальном периоде доказывается гисто-

ет предупредить развитие тяжелого

над наблюдается значительно позже.

логическим исследованием слизистой

климактерического синдрома в буду-

Климактерий у женщин объективно

оболочки матки по поводу маточного

щем. Пременопауза наступает обычно

выражается в прекращении менструа-

кровотечения, когда в соскобе эндо-

в возрасте 45 лет или несколько позже

ций (менопауза), в то время как у муж-

метрия обнаруживают морфологиче-

и продолжается около 4–5 лет до пол-

чины переход осуществляется очень

скую картину секреторной фазы.

ного прекращения менструаций.

медленно, и в отдельных случаях с со-

Согласно современным представле-

Менопауза наступает после послед-

хранением половой функции и даже

ниям, климактерический период (син.:

него менструальноподобного маточ-

воспроизводительной способности

климакс, климактерий) у женщин обу-

ного кровотечения. Возраст менопау-

вплоть до пожилого возраста. Возмож-

словлен функциональными изменени-

зы определяется ретроспективно, по

но, что биологическое значение этой

ями в системе гипоталамус – гипофиз –

истечении 1 года после последней

межполовой разницы связано со зна-

яичники и выражается в постепенном

менструальноподобной

реакции. В

чительно более комплексной ролью

прекращении менструаций с последу-

настоящее время средний возраст на-

женщины в процессе деторождения,

ющим почти полным угасанием гормо-

ступления менопаузы

составляет

требующей больших морфофункцио-

нальной активности яичников на фоне

50–51 год. На возраст наступления ме-

нальных ресурсов во многих системах

общих возрастных изменений [15, 18].

нопаузы влияют курение, прием гор-

организма для благополучного сохра-

Клинически удобным представляет-

мональных контрацептивов, голода-

нения беременности и успешного ро-

ся разделение климактерического пе-

ние, стрессы, проживание над уров-

доразрешения.

риода на следующие фазы.

нем моря выше 3500 м, наследствен-

Арахидоновая кислота – предшест-

экспериментальном инфаркте мио-

Ряд авторов указывают, что приме-

венник ПГ 2-й и ЛТ 4-й серии. В то же

карда. Доказано антиаритмическое

нение омега-3 ПНЖК клинически эф-

время омега-3 ПНЖК – субстрат для

действие омега-3 ПНЖК у больных с

фективно при псориазе, который рас-

синтеза ПГ 3-й и ЛТ 5-й серии. При по-

постинфарктным кардиосклерозом

сматривается как своеобразный липо-

ступлении ЭПК и ДГК с пищей (в орга-

[10, 24].

идоз кожи. Положительный эффект

низме эти кислоты не синтезируются)

В 1999 г. опубликованы результаты

препаратов рыбьего жира отмечен

они частично замещают омега-6-

многоцентровых исследований, про-

практически у всех больных псориа-

ПНЖК

в мембранах

тромбоцитов,

веденных GISSI – Prevenzione Coordi-

зом [31]. Получены хорошие результа-

эритроцитов, нейтрофилов, моноци-

nating Centre [29]. Рандомизированное

ты лечения больных с красным пло-

тов, гепатоцитов и других клеток. Кон-

двойное слепое исследование эффек-

ским лишаем, атопическим дермати-

куренция между арахидоновой кисло-

тивности

применения препаратов

том [23]. Есть доказательства того, что

той и омега-3 ПНЖК на циклооксиге-

омега-3 ПНЖК (1 г в сутки на протяже-

омега-3 ПНЖК способствуют защите

назно-липооксигеназном уровне спо-

нии 3,5 года) у 11 324 больных, пере-

кожных покровов от ультрафиолето-

собствует тому, что уменьшается про-

несших инфаркт миокарда, показало,

вых лучей и предотвращают развитие

дукция метаболитов ПГЕ2 и образова-

что даже при использовании рацио-

процессов, известных как фотостаре-

ние ЛТВ4, индуктора воспаления, хе-

нальной диеты, современного лече-

ние [23].

мотаксиса и адгезии лейкоцитов, сни-

ния (аспирин, ингибиторы ангиотен-

ПНЖК омега-3 обладают также дос-

жается уровень тромбоксана А2, мощ-

зинпревращающего фермента, β-бло-

таточно выраженным противоопухо-

ного вазоконстриктора и активатора

каторы, статины), включение в тера-

левым действием. Антиканцерогенное

агрегации тромбоцитов, и одновре-

пию омега-3 ПНЖК достоверно

действие указанных жирных кислот

менно с этим повышается концентра-

уменьшает показатель смертности от

объясняется различными механизма-

ция в плазме тромбоксана А3, слабого

ИБС, число случаев повторного ин-

ми. Они тормозят превращение ара-

вазоконстриктора и индуктора агрега-

фаркта миокарда.

хидоновой кислоты в ПГ, которые сти-

ции тромбоцитов [1–36]. Наряду с

Наряду с положительным действием

мулируют рост опухолей; ингибируют

этим

увеличивается

концентрация

омега-3 ПНЖК при ИБС описаны мно-

активность циклооксигеназ, липокси-

ЛТВ5, слабого противовоспалительно-

гочисленные сведения о гипотензив-

геназ, протеинкиназ и фосфолипаз –

го агента и фактора хемотаксиса, а

ном эффекте ЭПК и ДГК при артери-

ферментов, способствующих опухо-

также повышается уровень содержа-

альной гипертензии [37, 43].

левой трансформации. ПНЖК омега-3

ния ПГI3. При отсутствии снижения

Антилейкотриеновое (в отношении

ингибируют активность циклооксиге-

ПГI2, это приводит к увеличению кон-

ЛТ 4-й серии) свойство омега-3 ПНЖК

назы как 1-го, так и 2-го типов. Одним

центрации общего простациклина.

явилось основой для серии работ по

из главных механизмов онкопрофи-

ПГI2 и ПГI3 являются активными вазо-

изучению эффективности этих препа-

лактического действия ПНЖК омега-3

дилататорами и подавляют агрегацию

ратов при бронхиальной астме. В ча-

является их способность конкурентно

тромбоцитов [42, 46].

стности, установлено, что в результате

замещать ПНЖК омега-6 в мембранах

Механизмы действия омега-3 ПНЖК

приема омега-3 ПНЖК у больных с эк-

клеток и метаболических путях. Нако-

на другие звенья системы гемостаза и,

зогенной

(атопическая) астмой

пленные сведения позволяют предпо-

в частности, влияние на снижение со-

уменьшаются проявления поздней ас-

ложить, что ПНЖК омега 6-го типа и

держания фибриногена, а активация

тматической реакции, которая разви-

их метаболиты промотируют канце-

системы фибринолиза до конца не

вается через 6–8 ч после ингаляции

рогенез и стимулируют опухолевый

выяснены [1, 35–46].

антигена [9, 20].

рост. У гренландских эскимосов, осно-

Гиполипидемическое действие ука-

Положительные результаты приме-

ву питания которых составляют рыба

занных жирных кислот заключается в

нения жиров морских рыб у больных

и морские животные, содержание

подавлении синтеза липопротеинов

атопической астмой были получены

ПНЖК омега-3 в клеточных мембра-

очень низкой и низкой плотности,

французскими учеными, назначавши-

нах очень высокое, а физико-химиче-

улучшении их клиренса и увеличении

ми омега-3 ПНЖК в течение 12 мес

ские свойства мембран приближаются

экскреции желчи [8–16].

[26]. Однако в ряде других исследова-

к «функциональному эталону». Извест-

Результаты многочисленных экспе-

ний существенного

клинического

но, что эскимосы Гренландии практи-

риментальных и клинических иссле-

улучшения в течении астмы в резуль-

чески не болеют злокачественными

дований свидетельствуют о том, что

тате применения омега-3 ПНЖК не

опухолями. ПНЖК омега-3 подавляют

омега-3 ПНЖК существенно снижают

наблюдали [45].

неопластическую трансформацию и

агрегационную способность тромбо-

Основой для изучения эффективно-

пролиферацию клеток, стимулируют

цитов [28, 44].

сти применения омега-3 ПНЖК при

апоптоз, обладают антиангиогенным

Омега-3 ПНЖК оказывают профиб-

воспалительных заболеваниях с ауто-

действием, ингибируют экспрессию

ринолитическое действие, снижая ак-

иммунным

механизмом явились их

онкогена Ras и активатор транскрип-

тивность ингибитора тканевого актива-

противовоспалительные и иммуномо-

ции протеин-1. ПНЖК омега 3-го типа

тора плазминогена [16, 21]. В большин-

дулирующие свойства. В настоящее вре-

подавляют пролиферацию клеток за

стве работ отмечено также уменьшение

мя получено много сведений о положи-

счет влияния на ферменты и белки, от-

содержания фибриногена под влияни-

тельном влиянии омега-3 ПНЖК при

вечающие за внутриклеточные сигна-

ем диеты, обогащенной омега-3 ПНЖК,

ревматоидном артрите [22, 38], систем-

лы. В онкопрофилактическом дейст-

однако механизм указанного эффекта

ной красной волчанке [17]. Под влияни-

вии ПНЖК омега-3 имеет значение их

до конца не ясен.

ем омега-3 ПНЖК отмечается сниже-

способность стимулировать иммуни-

Как показали исследования, выпол-

ние синтеза провоспалительных цито-

тет и нормализовать липидный обмен.

ненные

Ф.З.Меерсоном и соавт.

кинов, происходит активация протеин-

Включение в диету больных с ИБС и

(1993 г.), механизмы влияния омега-3

киназы С, образуются эйкозаноиды аль-

гиперлипопротеинемиями около 2 г

ПНЖК на сердце и сосуды при ИБС не

тернативного семейства, т.е. блокиру-

ПНЖК омега 3-го типа в день стимули-

ограничиваются коррекцией состоя-

ются (замедляются) воспалительные

ровало реакции Т-клеточного имму-

ния свертывающей системы крови. Ав-

реакции в очаге поражения, снижая

нитета и оказывало гиполипидемиче-

торами установлено, что применение

отек тканей, клинически наблюдается

ский эффект [1, 19–46].

диеты, обогащенной омега-3 ПНЖК,

обезболивающий эффект [18].

Препараты омега-3 ПНЖК показали

существенно ограничивает наруше-

Отмечено положительное действие

высокую клиническую эффективность

ния

электрической

стабильности,

омега-3 ПНЖК при хроническом гло-

в лечении язвы желудка и двенадцати-

уменьшает расстройства сократитель-

мерулонефрите [5], в том числе с хро-

перстной кишки. Через несколько

ной функции сердца и многократно

нической

почечной

недостаточно-

дней после начала приема исчезают

снижает смертность животных при

стью [8].

боли и начинается заживление язвы [1].

октября 2009 г. состоялся cимпози-

стоит миома матки, на втором – ги-

стью или вообще нереализованной

1ум «В помощь гинекологу-эндок-

перпластические процессы эндомет-

репродуктивной функцией и, воз-

ринологу: простые алгоритмы реше-

рия, на третьем – синдром поликис-

можно, желающие иметь детей из-за

ния сложных задач», подготовленный

тозных яичников.

миомы матки приговорены к гисте-

компанией «Гедеон Рихтер» и посвя-

Первым выступил профессор ка-

рэктомии. Причем 90% гистерэкто-

щенный проблемам лечения гинеко-

федры акушерства и гинекологии

мий проводятся у пациенток репро-

логических и эндокринных заболева-

МГМСУ А.Л.Тихомиров. В докладе «Ал-

дуктивного возраста по поводу абсо-

ний. Симпозиум проходил в рамках X

горитм лечения пациенток с миомой

лютно доброкачественных заболева-

юбилейного Всероссийского научно-

матки» он подчеркнул, что распро-

ний. Кроме того, у них в последую-

го форума «Мать и дитя» и XI Междуна-

страненность миомы матки доста-

щем развиваются клинические сим-

родной специализированной выстав-

точно большая – около 84%. В этом

птомы постгистерэктомического

ки «Охрана здоровья матери и ребен-

случае гистерэктомия является наи-

синдрома: угасание функции яични-

ка-2009».

более распространенной полостной

ков в ранние сроки после операции,

Как заявил председатель симпозиу-

операцией в гинекологии, а в России

тревожно-депрессивные состояния,

ма, заведующий кафедрой акушерства

средний возраст пациенток, которые

генитальные и сексуальные наруше-

и гинекологии МГМСУ, профессор

подвергаются гистерэктомии, состав-

ния и другие проявления, обуслов-

И.Б.Манухин, в структуре гинекологи-

ляет примерно от 37 до 43 лет. Эти

ленные недостаточностью функции

ческих заболеваний на первом месте

еще молодые женщины с неполно-

яичников.