4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №04

N0 4 ÚÓÏ 11 / 2009

лет 10 журналу!

ГИНЕКОЛОГИЯ Том 11, № 4, 2009

Главный редактор Проф. В.Н. Прилепская Научные обозреватели

Академик РАМН, проф. В.Н. Серов Академик РАМН, проф. Г.М. Савельева

Член-корр. РАМН, проф. Е.М. Вихляева Проф. В.П. Козаченко Проф. Г.А. Мельниченко Ответственный секретарь К.м.н. А.А. Куземин

Издательский холдинг «Медиа Медика» Почтовый адрес:

Москва, 127055, а/я 37 Телефон редакции:

(495) 926-2983 E-mail: media@consilium-medicum.com

Директор издательства С.А. Дроздовская Главный редактор издательства П.В. Морозов

Зам. главного редактора издательства Б.А. Филимонов Директор по маркетингу и продажам Т.Л. Скоробогат Выпускающий редактор А.И. Юрченко Отдел распространения О.В. Рынгач

Менеджер по работе с подписчиками Самойлина Наталья Евгеньевна

тел.: (495) 926-29-83, доб. 125 e-mail: samolina@con-med.ru

Генеральный директор А.Ю. Борисов

Бесплатная тематическая рассылка по специалистам

Зарегистрирован в Государственном комитете Российской Федерации по печати Рег. номер: 019067 Тираж: 15 000

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов В статьях представлена точка зрения авторов,

которая может не совпадать с мнением редакции журнала.

Полное или частичное воспроизведение материалов, опубликованных в журналах или на сайте издательства, допускается только с письменного разрешения редакции. Все права защищены ♥2009 «Медиа Медика»

Все материалы данного выпуска можно посмотреть на сайте: www.consilium-medicum.com

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ГОРМОНАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

тельное». В чем суть последней мысли – без ЗГТ «изношенный» организм быстрее столкнулся бы со всеми предстоящими ему болезнями и рано или поздно случилось бы фатальное осложнение. С ЗГТ организм оттягивает наступление болезней, снижает вероятность их тяжелого манифестирования, обеспечивая пациентке дополнительное комфортное существование, даже в условиях относительно небольшого риска осложнений от такого «допинга».

Теперь можно немного по-другому взглянуть на проблему ЗГТ и значение ее возможных осложнений. Пациентки с «неизношенным» организмом не нуждаются в допинге, так как в их организме правильно сработала программа перехода из одного периода жизни в другой. Те же, у кого организм «изношен», благодаря ЗГТ имеют дополнительное время комфортного существования, и тогда небольшой риск от приема ЗГТ по сравнению с отсутствием печального сценария становится мало значительным.

Основной целью ЗГТ является фармакологическое замещение гормональной функции яичников у женщин, испытывающих клинический дефицит половых гормонов. Важно достичь таких минимально оптимальных уровней гормонов в крови, при которых реально наступало бы улучшение общего состояния, обеспечивалась бы профилактика поздних обменных нарушений (атеросклероз, остеопороз и болезнь Альцгеймера), а также отмечались бы минимальные побочные эффекты эстрогенов, особенно в эндометрии и молочных железах.

Благодаря успехам фундаментальных наук в последние годы описано два типа эстрогеновых (α- и β-) и прогестиновых (А и Б) рецепторов. Кроме того, определена локализация этих рецепторов в различных органах и тканях, что позволило выделить две группы органов- и тканей-мишеней к половым гормонам: генитальные и экстрагенитальные (табл. 1).

Основные эффекты эстрогенов в препаратах ЗГТ:

• Положительный эффект в отношении симптомов климактерического синдрома, урогенитальных нарушений, профилактика и лечение постменопаузального остеопороза, снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний, улучшение качества жизни.

енток является тот факт, что на фоне терапии Фемостоном в течение года происходит уменьшение массы тела, нормализация индекса массы тела, снижается индекс атерогенности крови.

Существенным прорывом в ЗГТ стало появление нового монофазного низкодозированного препарата Фемостон 1/5, который является средством выбора для длительного лечения женщин, находящихся в постменопаузе больше года. Этот препарат представляет собой наиболее идеальную комбинацию практически «натуральных» ингредиентов и полностью соответствует современному принципу ЗГТ. По словам Scheider: «Дозы гормонов в ЗГТ должны быть настолько велики, как это необходимо, и так малы, как только возможно». Фемостон 1/5 содержит 1 мг микронизированного 17-β-эстради- ола и 5 мг дидрогестерона. Микронизированный 17-β-эстрадиол идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья (фактически является фитоэстрогеном) и не содержит компонентов животного происхождения. В отличие от кристаллического микронизированный 17-β-эстрадиол хорошо всасывается при приеме внутрь, активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень. Основные его метаболиты – эстрон и эстрона сульфат – частично вновь превращаются в 17-β-эстрадиол. Одноразовый прием в день обеспечивает стабильную концентрацию этого препарата в крови. Аналогично эндогенному экзогенный микронизированный 17-β-эстра- диол стимулирует минерализацию костной ткани, положительно влияет на углеводный и липидный обмен, состояние стенок кровеносных сосудов, меньше по сравнению с другими экзогенными эстрогенами воздействует на гепатоциты, а по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет фактически «копию» последнего. Дидрогестерон по действию сходен с натуральным прогестероном. Его синтезируют из натурального растительного сырья, подвергая микронизации и ультрафиолетовому облучению, но достигаемые небольшие отличия химической структуры способствуют повышению его биодоступности при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон и его основной метаболит 20-дигидро- дидрогестерон оказывает мощное ан-

тиэстрогенное действие на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Однако при одновременном применении с 17-β-эстрадиолом характеристики дидрогестерона не меняются. В свою очередь прием дидрогестерона не оказывает существенного влияния на фармакокинетику 17-β-эст- радиола и его основных метаболитов. Предполагается, что продолжительное применение комбинации 17-β-эстра- диола и дигидродидрогестерона может быть использовано в качестве ЗГТ без повышенного риска рака молочной железы и даже может снижать частоту рецидивов у пациентов раком молочной железы. Результаты исследования Fournier и соавт. (2007 г.) позволяют предположить, что выбор прогестагенового компонента ЗГТ важен в отношении риска развития рака молочной железы; предпочтительнее использовать прогестерон или дидрогестерон.

Многолетнее использование и изучение на большом клиническом материале современной ЗГТ, в частности с использованием препаратов Фемостон 2/10, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5, способствовали расширению показаний для ЗГТ:

•Мигрень (некоторые формы)

•Курение, ожирение

•Прикованность к постели

•Гипертензия

•Сердечно-сосудистые заболевания

•Болезнь Альцгеймера

•Профилактика инсульта головного мозга, инфаркта миокарда

Сравнительно новым показанием для ЗГТ является также «give-back», или «возвращенная», терапия, назначаемая при планируемом длительном (более 6 мес) лечении эндометриоза и миомы матки агонистами гонадотропин-рилизинг- гормона «Возвращенная» ЗГТ, как правило, назначается со 2–3 мес приема агонистов гонадотропин-рилизинг-гормо- на и ранее, а также продолжается в течение всего периода их применения.

Что касается противопоказаний для ЗГТ, то также отмечена определенная эволюция. Если 10 лет назад опухоли любой локализации и тромбоэмболии являлись противопоказанием для ЗГТ, то в последнее время доказано, что «противопоказания сегодня могут становиться показаниями завтра».

Противопоказания для ЗГТ в данный момент:

•Влагалищное кровотечение неясного генеза

•Острое тяжелое заболевание печени

•Острый тромбоз глубоких вен

•Острое тромбоэмболическое заболевание

•Рак молочной железы и рак гениталий (диагностированный, но не леченный)

•Эндометриоз (противопоказана монотерапия эстрогенами)

•Менингиома (противопоказаны прогестагены)

Относительные противопоказания:

•Эндометриоз, миома матки

•Рак молочной железы, яичников и тела матки в анамнезе

•Тромбоэмболия в анамнезе

•Меланома

•Желчекаменная болезнь «Нейтральные» обстоятельства (не яв-

ляются новыми показаниями, гормонотерапия не противопоказана, но требует внимания):

•Хирургические вмешательства

•Эпилепсия

•Бронхиальная астма

•Тетания

•Отосклероз

•Рассеянный склероз

•Системная красная волчанка Обстоятельства, при которых ЗГТ не

противопоказана (по данным экспертов Европы и Великобритании, 1995):

•Пролактинома

•Меланома

•Аденома печени

•Варикозное расширение вен

•Сахарный диабет типа 2

•Отосклероз

•Гипертиреоз

•Серповидно-клеточная анемия

•Гиперплазия эндометрия

Факторы, способствующие повышению популярности ЗГТ среди женщин:

•Повышение знаний женщины об оптимальной продолжительности ЗГТ

•Индивидуализация факторов риска для осознания необходимости и желания женщины принимать ЗГТ

•Получение врачом информированного согласия женщин

Впоследние 2 года в России накапливается опыт применения ЗГТ у больных, вылеченных по поводу рака молочной железы и гениталий. Сразу же следует отметить, что подобный опыт приобретается в высококвалифицированных научных учреждениях с участием гинеколога, онколога и пациентки при их полной кооперации и получении информированного согласия пациентки.

Литература 1. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по кли-

мактерию. М., 2001.

2. Heikkinen JE, Vaheri RT. Am J Obstet Gyn 2000; 3 (182): 560–7.

3. Thorp JM, Gavin NJ. Am J Obstet Gynecol 2001; 2 (185): 318–26.

4. Rosen CJ, Conover C. J Clin Endocrinol Metab 1997; 2: 3919–22.

5. Marcus R. Hormone Res 1997; 48: 60–4.

6. Pickar JH. Am J Obstet Gyn 1998; 178: 1087–99. 7. Crook D, Godsland IF. Br J Obstet Gyn 1997; 104: 298–304.

ВXXI веке проблема ожирения представляется как быстро расту-

щая угроза здоровью населения. Так, в России 25% трудоспособного населения страдает ожирением [1]. В США более 30% женщин страдают ожирением [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, 1,7 млрд. человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение.

Метаболический синдром (МС) – сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска (ФР) раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений.

В многочисленных исследованиях выявлена патогенетическая связь центрального (висцерального) ожирения, инсулинорезистентности (ИР; как следствия гиперинсулинемии), нарушения липидного обмена, артериальной гипертензии (АГ) [2, 3]. Это так называемый смертельный квартет. Висцеральный (абдоминальный) тип ожирения признан независимым от степени ожирения ФР развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [4, 5].

МС у женщин репродуктивного возраста ранее практикующие врачи знали как нейрообменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции. Доказано, что причинами формирования МС является воздействие стрессорных факторов. В результате нарушается нейроэндокринный контроль секреции кортиколиберина, активируется система гипоталамус–ги- пофиз–надпочечники и, как следствие, повышается продукция кортизола и адренальных андрогенов, ответственных за формирование висцерального ожирения, ИР. Кроме того, как известно, стрессовые ситуации нарушают функцию центров, ответственных за пищевое поведение, что приводит к повышенному потреблению пищи, способствующему ожирению.

Таким образом, МС – срыв механизмов адаптации, формирующийся как реакция нейроэндокринной системы на воздействие различных эндогенных и экзогенных стрессорных факторов.

С возрастом адаптационные резервы истощаются (так называемое физиологическое старение, характеризующееся ИР независимо от других факторов), поэтому частота СД 2 типа у женщин 60–70 лет составляет до 20% (в 4–5-й декаде жизни – 5%) [6].

В последние годы отмечено увеличение продолжительности жизни женщин в среднем до 80 лет, из которых 1/3 проходит в периоде постменопаузы. Снижение гормональной функции яичников на фоне процессов физиологического старения считается независимым ФР развития менопаузального МС (ММС) и, как следствие, атеросклероза, ССЗ, СД 2 типа, что не только снижает качество жизни, но и приводит к фатальным исходам.

Таким образом, ММС можно охарактеризовать как прибавку массы тела с перераспределением жировой ткани по висцеральному типу у более чем 60% женщин постменопаузального возраста в результате прогрессивного снижения гормональной функции яичников на фоне физиологических процессов старения. ММС манифестирует висцеральным ожирением, ИР, дислипидемией, атеросклерозом, что приводит к ССЗ и СД 2 типа.

åÂı‡ÌËÁÏ˚ ÙÓ ÏË Ó‚‡ÌËfl ååë:Óθ „Ó ÏÓ̇θÌ˚ı ̇ Û¯ÂÌËÈ

‚ФУТЪПВМУФ‡ЫБВ

Воснове формирования ММС лежит усиление активности симпатической нервной системы (адаптационный стресс), что приводит к формированию висцерального ожирения, ИР и как следствие – гиперинсулинемии, дислипидемии, АГ. К способствующим факторам можно отнести возраст, высококалорийную пищу, гиподинамию, генетическую предрасположенность и изменение уровней гормонов. ИР можно считать ключевым фактором и определить как патофизиологическое состояние, когда инсулина недостаточно для поддержания нормогликемии в результате резистентности периферических тканей (в основном скелетных мышц). Как следствие повышается секреция инсулина β-клет- ками поджелудочной железы. Взаимосвязь висцерального ожирения и ИР доказана. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани

другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеет высокую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность α-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина, обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение. Повышенная липолитическая активность в висцеральной жировой ткани приводит к тому, что в портальную систему поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Инфильтрация печени жирами приводит к нарушению ее функции, в частности метаболизма самого инсулина, что сопровождается развитием системной гиперинсулинемии. Поступление в печень повышенных концентраций СЖК стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение содержания в крови СЖК способствует резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза – жирные кислоты, т.е. тормозит поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, приводя к развитию гипертриглицеридемии. СЖК сначала оказывают стимулирующее, а затем липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность липопротеинлипазы скелетных мышц и жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм ЛПОНП, богатых триглицеридами. Уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом; при

достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в ЦНС, костях и мочеполовом тракте, ССС и отсутствует нежелательное эстрогенное влияние в эндометрии и молочных железах. Ливиал® не отличается по эффективности от традиционной ЗГТ при лечении вазомоторных и урогенитальных симптомов, увеличивает минеральную плотность костной ткани и эффективен для профилактики остеопороза. В отличие от традиционной ЗГТ тиболон не вызывает пролиферации эндометрия, на его фоне меньше прорывных кровотечений, он не стимулирует ткань молочной железы, поэтому нет нагрубания молочных желез и масталгии, а также увеличения маммографической плотности. Ливиал® обладает лучшей приемлемостью и при его приеме зарегистрировано меньше отказов из-за развития побочных эффектов. На основе результатов многочисленных исследований не отмечено отрицательного воздействия на метаболические и гемостазиологические параметры. И, самое главное, тканеселективный профиль тиболона позволяет использовать его для длительной ЗГТ, что улучшит качество жизни женщины, 1/3 которой она проводит в климактерии.

Таким образом, правильно подобранная ГТ климактерических нарушений у женщин в возрасте перименопаузы и ранней постменопаузы – эффективный и безопасный метод профилактики и лечения ММС, который создает предпосылки для развития ССЗ и СД 2 типа. Однако только с целью профилактики ММС назначать ЗГТ не следует.

Литература

1.Мельниченко Г.Г., Романцова Е.И. Ожирение. М., 2004; с. 67–71.

2.Linne Y. Obes Rew 2004; 5: 137–43.

3.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.: МИА, 2004; 43–55.

4.Cox DJ, Godner-Frederik L et al. Diabetes Care 2001; 24: 637–42.

5.Linne Y. Obes Rew 2004; 5: 137–43.

6.Barzilai N, Hawkins M. The pathophisiology of Diabetes in Aging. In: Diabetes Mellitus in the Eldery. 1999; 5–20.

7.Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. Медпрактика. М.: 2002; 23–5.

8.Григорян О.Р. и др. Коррекция инсулинорезистентности у женщин в постменопаузе. Пробл. репрод. 2001; 4: 53–61.

9.Guthrie JR et al. Climacteric 2004; 7: 375–89.

10.Misso ML et al. Maturitas 2005; 51: 299–306.

11.Genazzani А, Gambacciani M. Gynecol Endocrinol 2006; 22: 145–50.

12.Updated practical recommendation for HRT in periand postmenopause Climacteric 2008; 11: 108–23.

13.NAMS position statement. Menopause 2008.

14.Сметник В.П., Kloosterboer HJ. Эволюция заместительной гормональной терапии. Климактерий. 2003; 1.