4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №04

И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я В Г И Н Е К О Л О Г И И

IV вариант – парентерально и внутрь назначают разные

расширению спектра действия и повышению уровня анти-

антибиотики; оральный препарат имеет низкую биодос-

микробной активности в отношении грамотрицательных

тупность.

бактерий при некотором понижении активности против

Наиболее правильным является первый вариант.

грамположительных микроорганизмов. С каждым новым

Второй вариант приемлем при инфекциях легкой или

поколением ЦС также возрастает их устойчивость к воз-

средней тяжести, когда возбудитель высокочувствителен к

действию бактериальных β-лактамаз.

применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет

Не все ЦС в одинаковой степени подвержены воздействию

иммунодефицита.

β-лактамаз, более того, разные ЦС могут быть устойчивы к

На практике чаще всего используется третий вариант, так

действию β-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться

как не все парентеральные антибиотики имеют перораль-

другими (табл. 2). Цефтибутен обладает повышенной устой-

ную форму.

чивостью к β-лактамазам (плазмидным пенициллиназам и

Переход с антибактериального препарата одного класса

цефалоспориназам) по сравнению с другими ЦС благодаря

на другой нежелателен, так как это может стать причиной

добавлению карбоксиэтилидиновой группы в 7-ю позицию

клинической неэффективности вследствие резистентно-

сти к нему возбудителя, неэквивалентной дозы или новых

нежелательных реакций.

Ограничивающим фактором применения ЦС является

развитие резистентности микроорганизмов в результате

продукции ими β-лактамаз. Особенно эта проблема стала

актуальна в последние годы из-за бесконтрольного, иногда

неоправданного применения ЦС. Резистентность может

быть природной и приобретенной. О природной рези-

стентности говорят при отсутствии у микроорганизма ми-

шени для действия антибиотика, либо если эта мишень не-

доступна. Предсказать природную устойчивость возбуди-

теля к антибиотикам в клинических условиях обычно не

представляет затруднений. Напротив, появление рези-

стентности у ранее чувствительных видов микроорганиз-

мов, в том числе в процессе лечения избранным препара-

том, является одной из самых сложных проблем в терапии

инфекционных заболеваний.

Приобретенная устойчивость развивается либо вследст-

вие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих рези-

стентность, от резистентных бактерий к чувствительным

микроорганизмам. Различают 4 основных механизма, опо-

средующих приобретенную устойчивость к антибиотикам:

• деструкцию (разрушение) или инактивацию (модифи-

кация) антибиотика;

• изменение мишени действия антибиотика;

• уменьшение проницаемости клеточной стенки, блока-

ду механизмов транспортировки антибиотика внутрь

бактериальной клетки либо активное выведение меди-

каментов из микроорганизмов;

• приобретение нового метаболического пути вместо то-

го, который подавляется антибиотиком (K.Towner,

2001).

С клинической точки зрения, наиболее важным из них

является способность микроорганизмов синтезировать

ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные

ферменты, разрушающие β-лактамные антибиотики, полу-

чили название «β-лактамаз». β-Лактамазы представляют со-

бой группу химических соединений, различающихся по

ряду параметров: спектру действия, скорости синтеза, спо-

собности к сопоставимому или преимущественному гид-

ролизу тех или иных β-лактамных антибиотиков, плазмид-

ной или хромосомной локализации генов, кодирующих

выработку β-лактамаз, чувствительности к ингибиторам. В

настоящее время сегодня известно более 300 β-лактамаз, и

их список постоянно пополняется.

Повышение продукции β-лактамаз, или новообразова-

ние энзимов с повышенным сродством к антибиотику, яв-

ляется основной причиной распространения ЦС-рези-

стентных штаммов среди грамотрицательных микроорга-

низмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или

SHV-I, двух наиболее часто встречающихся плазмидассо-

цируемых β-лактамаз бактерий семейства Enterobacteri-

aceae (Escherichia coli, Salm onella spp., Shigella spp., Klebsiella

spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формировани-

ем резистентности не только к пенициллинам — ингиби-

торам β-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефо-

перазону.

Спектр действия ЦС-антибиотиков во многом характе-

ризуется принадлежностью их к тому или иному поколе-

нию. В ряду от I к III поколению наблюдается тенденция к

Микроорганизм

Среднее значение МИК90, мг/л

цефтибутен,

цефаклор,

цефуроксим,

цефиксим,

≤8 мг/л* [1–7]

≤8 мг/л** [1–3, 5–7]

≤8 мг/л** [1–6]

≤8 мг/л** [1, 3–6]

Энтеробактерии

Citrobacter diversus

≤0,2

–

>13,1

0,41

Citrobacter freundii

>24,9

>79

>79

>5,9

Enterobacter aerogenes

>34,1

>42,7

>21,2

>11,5

Enterobacter cloacae

>33,9

>78

>30,9

>10,5

Escherichia coli

0,48

11,2

15,7

0,94

Klebsiella oxytoca

0,07

–

4,76

0,43

Klebsiella pneumoniae

0,15

43,1

17,5

0,25

Morganella morganii

13,8

>95,5

>60,7

>21

Proteus mirabilis

≤0,041

>66

2,18

≤0,03

Proteus vulgaris

≤0,05

>96

>55

≤0,2

Providencia rettgeri

≤0,098

>79,3

>16,2

≤0,17

Providencia stuartii

≤0,48

>72,7

>48,3

>2,4

Serratia marcescens

11,4

>40,7

>38

>14,8

Другие грамотрицательные организмы

Acinetobacter spp.

>39,6

>128

>29

>11,6

Haemophilus influenza (не продуцирующая β-лактамазу)

≤0,11

>11

>5,5

≤0,09

Haemophilus influenza (продуцирующая β-лактамазу)

≤0,11

>23

0,9

≤0,06

Moraxella catarrhalis (не продуцирующая β-лактамазу)

2,6

0,83

2,3

0,4

Moraxella catarrhalis (продуцирующая β-лактамазу)

2,9

1,86

1,49

0,45

Neisseria gonorrhoeae

0,03

0,7

0,09

Neisseria meningitidis

≤0,14

0,1

≤0,05

Preudomonas spp.

40,6

>54

>30,7

>22,3

ацилярной части β-цепи, но разруша-

зу, частоту и длительность приема ан-

большинство микроорганизмов при

ется под воздействием некоторых хро-

тибиотиков при лечении разных ин-

концентрации ≤0,5 мкг/мл, однако он

мосомных цефалоспориназ (Enter-

фекций. В течение последнего десяти-

почти не действует на Streptococcus

obacter spp.). Штаммы E. coli, продуциру-

летия накапливались данные о том,

agalactiae. Активность цефтибутена в

ющие β-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9),

что пациенты не придерживаются не-

отношении энтеробактерий в целом

чувствительны к цефтибутену (МИК90

обходимой частоты приема назначен-

выше, чем у цефаклора и цефуроксима,

≤8 мг/л), штаммы, продуцирующие

ного им препарата. Действительно, го-

и равна активности цефиксима.

ферменты типов CAZ-2 (TEM-8), SHV-1,

товность пациентов принимать анти-

Цефтибутен связывается с бактери-

-2 и -3, и OXA-1, -2 и -3, также чувстви-

биотик по 4 раза в день на протяжении

ей, в основном, через пенициллинсвя-

тельны к препарату (МИК90 ≤4 мг/л).

10–14 дней вызывает большие сомне-

зывающие протеины (ПСП). У разных

Помимо перечисленных сложных

ния. Скорее они склонны принимать

микроорганизмов аффинность ПСП к

механизмов развития резистентно-

его более длительно, но 1 раз в сутки.

разным лекарственным средствам от-

сти, существуют и более банальные, но

Таким образом, во время выбора

личается. Связывание цефтибутена с

также приводящие к неэффективно-

схем лечения амбулаторных инфек-

ПСП может приводить к изменению

сти терапии, механизмы:

ций крайне важно учитывать, какой

морфологии микроорганизма, что де-

• развитие резистентности вследст-

микроорганизм является возбудите-

лает бактерию более подверженной

вие отсутствия оптимальной кон-

лем данного инфекционного процес-

фагоцитозу и уменьшает ее способ-

центрации лекарственного сред-

са, каковы данные о его чувствитель-

ность к адгезии к клеткам-хозяина

ства у больных, пропускающих

ности к антимикробным препаратам

(Branda, Piatti, 1993). Цефтибутен об-

прием доз или не получивших

и локальные данные о развитии к нему

ладает высокой аффинностью к ПСП 3

полного курса лечения;

резистентности. Также важно учиты-

штаммов E. coli.

• недостаточный уровень систем-

вать, достигаются ли необходимые по-

В динамических исследованиях пока-

ного воздействия антибиотика.

давляющие концентрации антибакте-

зано, что цефтибутен убивает 99,9% эн-

Поэтому

несоблюдение

схемы

риального препарата в плазме крови,

теробактерий за 1–2 ч (в течение 24 ч

приема антибиотика может при-

его проникновение в органы и ткани и

роста новых колоний не наблюдается),

водить к

отбору резистентных

особенности организма. Как было ука-

99,9% M. catarrhalis, H. influenza, S. pyo-

штаммов.

зано ранее, необходимо помнить, что

genes и S. Pneumoniaе в течение 4–6 ч

По данным ряда авторов (A.Branth-

при лечении любого инфекционного

(Dornbusch и соавт., 1989; Debbia и со-

waite и соавт. 1998; J.Pechere, 2001;

заболевания в амбулаторных условиях

авт., 1992). Высокая устойчивость цеф-

P.Kardas, 2002), существует немало фа-

предпочтителен прием лекарственно-

тибутена к действию плазмидных пени-

кторов, приводящих к несоблюдению

го средства с минимальной кратно-

циллиназ и цефалоспориназ связана с

больными приема антибиотиков:

стью введения (рис. 2).

содержанием карбоксиэтилидинового

• отсутствие убежденности в необ-

Учитывая

перечисленное, можно

фрагмента у 7-углеродного атома β-

ходимости приема антибиотиков;

считать актуальным применение ЦС III

ацилярной боковой цепи. данный

• стоимость антибиотиков;

поколения цефтибутена (Цедекса) для

фрагмент не может войти в «карман», в

• неудобная для приема лекарствен-

лечения ВЗЖПО. Цедекс активен в от-

котором находится активный катали-

ная форма;

ношении широкого спектра бактерий,

тический центр фермента. Гидролазная

• быстрое ослабление симптомов;

включая энтеробактерии, Neisseria spp.,

устойчивость цефтибутена выше, чем у

• забывчивость;

Moraxella

catarrhalis,

Haemophilus

цефаклора, цефокситина, цефподокси-

• необходимость частого

приема

influenza, β-гемолитические стрепто-

ма, цефтазидима, цефуроксима и цефа-

антибиотиков;

кокки, пенициллиночувствительный

тексина, и сходна с устойчивостью це-

• побочные эффекты.

Streptococcus pneumonia. Также цефти-

фиксима и цефотаксима.

Последние 50 лет не прекращаются

бутен высокоактивен

в

отношении

В сравнительных исследованиях по-

попытки установить оптимальную до-

Streptococcus pyogenes

и

подавляет

казано, что МИК90 цефтибутена в от-

И Н Ф Е К Ц И О Н Н О - В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б О Л Е В А Н И Я В Г И Н Е К О Л О Г И И

Все роды во всех группах были

Рис. 3. Особенности течения II половины беременности и родов у женщин

срочными. Наличие микоплазм в дан-

в зависимости от наличия и вида генитальных микоплазм.

ной выборке ассоциировалось с 4–5-

кратным увеличением вероятности

дородового излития вод и незначи-

тельным учащением аномалий родо-

вой деятельности. ВЗРП, диагностиро-

ванная при эхоскопической фетомет-

рии, подтверждена снижением массы

новорожденного.

é·ÒÛʉÂÌËÂ

На основании проведенного иссле-

дования можно говорить о статистиче-

ски значимом негативном влиянии M.

genitalium на течение гестационного

процесса, выражающегося в развитии

воспалительных изменений в шейке

матки и влагалище, угрозе прерывания

беременности, маточных кровотече-

ний, ассоциированных с контамина-

цией мочеполовых путей данным воз-

будителем. По нашим данным, инфи-

цирование M. genitalium

достоверно

ной терапии, может нуждаться в комп-

повышает риск развития плацентар-

Более целесообразно обследование

ной недостаточности и гестоза, что

группы высокого инфекционного ри-

лексной профилактике плацентарной

увеличивает вероятность задержки

ска, составленной из беременных с уг-

недостаточности на протяжении всей

внутриутробного развития плода.

розой прерывания, кольпитом, пиело-

последующей беременности.

С практической точки зрения следу-

нефритом, эхомаркерами внутриут-

ет, видимо, отнести M. genitalium к пе-

робной инфекции.

Литература

ринатально значимым инфекциям. Это

Имеет ли M. genitalium свое «специ-

1. Белькова Ю.А. Инфекции, передающиеся половым

путем, при беременности: влияние на ее исход,

значит, что при обнаружении возбуди-

фическое лицо» в перинатологии или

возможности профилактики и лечения. Фарма-

тека. 2006; 14 (129): 59–65.

теля в период предгравидарной подго-

подобно другим микоплазмам может

2. Прилепская В.Н, Кисина В.И. и др. К вопросу о ро-

товки, а также во время беременности

вызывать воспалительные процессы

ли микоплазм в урогенитальной патологии. Гине-

кология. 2007; 9 (1): 31–8.

показана антимикробная терапия.

только при ослаблении мукозального

3. Raynes-Greenow CH, Roberts CL. Antibiotics for ure-

Микробиологическая

эффектив-

иммунитета? В настоящее время этот

aplasma in the vagina in pregnancy. Cochrane Data-

base of Systematic Reviews, 2004.

ность джозамицина (Вильпрафен) в

вопрос открыт. Анализируя получен-

4. Smaill FM, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic

данном исследовании в отношении M.

ные в нашем исследовании данные,

bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database of Sys-

tematic Reviews, 2007.

genitalium составила 100%, что, учиты-

можно отметить связь возникающих

5. Taylor-Robinson D. Genital Mycoplasmas. Curr Opin-

ion. Infect Dis 1995; 8: 16.

вая наличие у данного препарата ста-

осложнений с сосудистой патологией

6. Бенькович А.С. Инфекции, вызываемые Mycoplas-

туса разрешенного к применению во

маточно-плацентарной области: обра-

ma genitalium: клинические проявления, особенно-

сти диагностики и терапии. Клин. дерматол. и

время беременности, позволяет рас-

зование ретрохориальных гематом,

венерол. 2008; 3: 61–2.

сматривать его в качестве препарата

плацентарную недостаточность с на-

7. Шипицына Е.В. Mycoplasma genitalium как возбу-

дитель инфекций урогенитального тракта: па-

выбора при инфицировании данным

рушением кровотока в бассейне ма-

тогенез, клиника, диагностика и лечение. Журналъ

возбудителем.

точной артерии, гестоз (по сути эндо-

акушерства и женскихъ болъзней. 2008; 57 (Вып.

2): 111–20.

Показан ли рутинный скрининг бе-

телиоз). В описании плацентитов, обу-

8. Keane F, Thomas BJ, Gilroy CB. The association of

Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium

ременных на наличие M. genitalium?

словленных U. urealyticum и M. hominis,

with non-gonococcal urethritis: observations on hetero-

Этот вопрос требует дополнительного

В.А.Цинзерлинг и Л.И.Мальцева указы-

sexual men and their female partners. Int J STD AIDS

2000; 11: 435–9.

изучения. Так, при исследовании цер-

вали на развитие атеросклероза и пе-

9. Jensen JS. Mycoplasma genitalium infection. Diagno-

викального мазка методом ПЦР у 1925

риваскулярного склероза в опорных и

sis, clinical aspects, and pathogenesis. Dan Med Bull

2006; 53: 1–27.

беременных г. Томска и Томской обла-

средних ворсинах, изменение микро-

10. Peuchant O, Mеnard A, Renaudin H et al. Increased

macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in

сти мы выявили M. genitalium только в

циркуляторного русла базальной пла-

France directly detected in clinical specimens by real-

2% случаев. Анамнестические данные

стинки [16, 17]. Возможно, говоря о M.

time PCR and melting curve analysis. J Antimicrob

Chemother 2009; 64 (1): 52–8.

пациенток с M. genitalium в нашем ис-

genitalium, следует провести аналогию

11. Short VL. Neither Mycoplasma genitalium nor

следовании несколько расходятся с ре-

с патогенезом инфекционного про-

Chlamydia trachomatis in early pregnancy are associ-

ated with spontaneous abortion among young women

зультатами, опубликованными в обзо-

цесса ее ближайшего родственника из

recruited from an urban emergency department. Avail-

рах J.Jensen (2004 и 2006 гг.), где прак-

рода Mollicutes – Mycoplasma pneu-

able from http://apha.confex.com/apha/137am/

webprogram/Paper211048.html.

тически не встречались случаи бес-

moniаe. Поражение ткани легкого M.

12. Yasuda M, Maeda S, Deguchi T. In vitro activity of

fluoroquinolones against Mycoplasma genitalium and

симптомного носительства данного

pneumoniаe сопровождается значи-

their bacteriological efficacy for treatment of M. genitali-

возбудителя. Возможно, это объясня-

тельным иммунным воспалением, ас-

um-positive nongonococcal urethritis in men. Clin Infect

Dis 2005; 41: 1357–9.

ется характером нашей выборки, так

социированным с изменениями сосу-

13. Moi H. Proceedings of the 23d Conference on Sexu-

как исследуемую группу составили бе-

дистой стенки и резким повышением

ally Transmitted Infections and HIV/AIDS; 2007 Octo-

ber 11–14; Dubrovnik, Croatia.

ременные женщины, а, значит, в нее a

проницаемости [18]. Значимость сосу-

14. Гущин А.Е., Бурцев О.А., Рыжих П.Г. и др. Монито-

ринг лечения пациентов с инфекцией, вызванной M.

priory не вошли женщины с бесплоди-

дистых нарушений в генезе перина-

genitalium, с помощью методов ПЦР и НАСБА в реаль-

ем, обострением ВЗОМТ и другими ос-

тальных осложнений, инициирован-

ном времени. Клинич. дерматол. 2009; 4: 58–63.

15. Mallinson H, Hopwood J, Skidmore S et al. Provision

ложнениями, имеющими, как правило,

ных M. genitalium, предстоит доказать в

of chlamydia testing in a nationwide service offering

выраженные клинические проявления.

экспериментальных и клинических

termination of pregnancy: with data capture to moni-

tior prevalence of infection. Sex Transm Infect 2002; 78:

Исходя из имеющихся данных, то-

исследованиях. Ответ на этот вопрос

416–21.

тальный скрининг на M. genitalium, ве-

может быть основанием для оптимиза-

16. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинаталь-

ные инфекции. СПб.: Элби СПб., 2002.

роятно, не оправдан ни с экономиче-

ции алгоритма ведения беременности

17. Мальцева Л.И, Зефирова Т.П., Лобова Л.А. и др.

Микоплазменная инфекция в акушерстве и пери-

ской, ни с клинической точки зрения,

на фоне микоплазменного инфициро-

натальной патологии. Казанск. мед. журн. 2005;

поскольку инфицированность попу-

вания, однако уже сейчас можно гово-

86 (2): 131–5.

18. Kwan ML, Gоmez AD, Baluk P et al. Airway vascula-

ляции составляет <6% и не всегда вы-

рить о том, что данная группа беремен-

ture after mycoplasma infection: chronic leakiness and

зывает патологию беременности [15].

ных, наряду с проведением этиотроп-

selective hypersensitivity to substance P. J Physiol Lung

Cell Mol Physiol 2001; 280 (12): 286–97.

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №4 47