4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №04

ǂ‰ÂÌËÂ

ставлено множество КОК, которые со-

тику маточных труб и облегчает им-

держат в своем составе различные

плантацию яйцеклетки. Под воздейст-

Прогестины обладают множеством

«старые» и «новые» прогестины. В ста-

вием прогестерона эндометрий пере-

фармакологических свойств и по стру-

тье анализируются некоторые особен-

ходит в фазу секреции, а затем в случае

ктуре являются производными тесто-

ности клинической фармакологии

ненаступления беременности отторга-

стерона и прогестерона. Препараты

прогестинов, которые имеют значе-

ется. При беременности наибольшее

широко используются в комбинации с

ние при выборе КОК.

содержание прогестерона достигается

эстрогенным компонентом (обычно

щЩЩВНЪ˚ ТЪЛПЫОflˆЛЛ

в III триместре. Прогестерон обеспечи-

этинилэстрадиолом) в качестве ораль-

вает сохранение беременности прежде

ных контрацептивов. Опасения как вра-

„ÂÒÚ‡„ÂÌÓ‚˚ı ˆÂÔÚÓ Ó‚

всего благодаря способности снижать

чей, так и пациентов по поводу возмож-

Эндогенный прогестерон синтези-

сократительную активность миомет-

ных медикаментозных осложнений су-

руется в яичниках (corpus luteum), яич-

рия. В высоких дозах прогестерон и

щественно ограничивают применение

ках и надпочечниках из холестерина и

другие гестагены блокируют овуляцию,

оральных контрацептивов, хотя этот

является предшественником в образо-

снижая выработку лютеинизирующего

метод предохранения от нежелатель-

вании эстрогенов, андрогенов и адре-

гормона гипофизом.

ной беременности является наряду с

нокортикоидных гормонов. При бере-

дО‡ТТЛЩЛН‡ˆЛfl „ВТЪ‡„ВМУ‚

барьерными одним из наиболее рас-

менности значительное количество

Способность сгущать цервикальную

пространенных в развитых странах.

прогестерона образуется в плаценте. В

слизь, блокировать овуляцию и вызы-

Многие данные о побочных эффектах

мужском организме ежедневно синте-

вать отторжение эндометрия позволи-

прогестинов являются противоречивы-

зируется 1–5 мг прогестерона, а его сы-

ла предложить прогестерон в качестве

ми, другие сведения не находят под-

вороточная концентрация составляет

контрацептивного средства. В дальней-

тверждения в клинических исследова-

0,03 мкг/дл. У женщин в фолликуляр-

шем для этой цели были специально

ниях. При изложении материалов об

ную фазу менструального цикла содер-

синтезированы гестагенные средства. В

эффектах комбинированных оральных

жание прогестерона лишь ненамного

настоящее время используются не-

контрацептивов (КОК) приводятся све-

превышает таковую у мужчин. В лютеи-

сколько классификаций гестагенов,

дения о действии эстрогенов и прогес-

новую фазу концентрация прогестеро-

наиболее простой из которых является

тинов по отдельности, хотя их следует

на нарастает до 0,5–2 мкг/дл и более [1].

классификация по поколениям (табл.

рассматривать в комбинации.

Прогестерон повышает вязкость цер-

1). К первым трем поколениям относят-

В настоящее время на рынке пред-

викальной слизи, тормозит перисталь-

ся препараты, большая часть которых

Рецепторы

Относительный аффинитет, %

тримегестон

медроксипрогестерона

норэтиндрона

гестоден

левоноргестрел

дроспиренон

ацетат

ацетат

Андрогеновые

2,4

36

55

71

58

2

Глюкокортикоидные

13

58

1,4

38

7,5

3

Минералокортикоидные

42

3,1

2,7

97

17

500

Эстрогеновые

<0,02

<0,02

0,15

<0,02

<0,02

<0,5

стория оральных контрацептижащих низкие дозы эстрогенов. В даль-

поколения, таких как гестоден и дезоге-

вов (ОК) с момента их возникнейшем были получены данные, свиде-

стрел. Последние данные не показали

Иновения характеризуется не-

тельствующие о том, что прогестагено-

достоверных различий между различ-

прерывным развитием и совершенст-

вый компонент комбинированных ОК

ными комбинированными ОК по рис-

вованием. Связь между эстрогенным

может также иметь тромбоэмболиче-

ку возникновения тромбозов, особен-

компонентом и частотой венозных

ский эффект. Последующий период

но в тех случаях, когда доза этинилэст-

тромбозов известна достаточно давно,

эволюции ОК характеризовался проти-

радиола не превышала 50 мкг.

что вызвало попытки разработки и вне-

воречивыми данными о риске тромбо-

Не менее важное влияние оказывает

дрения комбинированных ОК, содер-

зов при применении прогестагенов III

гестагенный компонент ОК на липид-

К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я

ный обмен. Это подтверждено выявлен-

Рис. 1. Дизайн исследования

ной корреляцией между влиянием ком-

бинированных ОК на липидный спектр

Соответствуют критериям включения

и андрогенной активностью прогеста-

и согласны на участие (n=45)

генного компонента: чем меньше анд-

Включение

рогенная активность прогестагена, тем

менее выражено влияние данного ОК

Рандомизация

на метаболизм липидов. Показано, что

низкодозированные ОК, содержащие

Назначено:

Назначено:

прогестагены с низкой андрогенной

30 мкг ЭЭ + 2 мг хлормадинона (n=22)

30 мкг ЭЭ + 0,15 мг дезогестрела (n=23)

активностью, меньше влияют на липид-

Получали препарат: 22 человека

Получали препарат: 21 человек

Не получали: 0

Не получали: 2 человека

ный обмен. Снижение риска сердечно-

По критерию исключения (n=1)

сосудистых заболеваний и сердечно-

Отсутствие приверженности (n=1)

Прекратили прием: 3 человека

сосудистой смертности на фоне приме-

Побочное действие (n=1)

нения ОК связывают с появлением низ-

Планирование беременности (n=1)

Прекратили прием: 1 человек

Отсутствие приверженности (n=1)

кодозированных ОК на основе прогес-

серьезное побочное действие

тагенов с низкой андрогенной активно-

стью. В дальнейшем были разработаны

Завершили исследование: 19 человек

Завершили исследование: 20 человек

прогестагены с антиандрогенным дей-

ствием, например, хлормадинона аце-

ки гормонального статуса измеряли

тат, не оказывающий значительного

(длина цикла 21–35 дней), были сексу-

влияния на метаболизм липопротеи-

ально активны, не беременны, имели

следующие параметры: прогестерон,

нов. В результате не происходит угнете-

индекс Брока ≤130% и нормальные ла-

эстрадиол, андростендион, тестосте-

ние позитивных изменений липидного

бораторные показатели.

рон, свободный тестостерон, лютеини-

профиля, обусловленных эстрогенным

Критериями исключения из иссле-

зирующий гормон (ЛГ), фолликулости-

компонентом (снижение уровня липо-

дования были неспособность соблю-

мулирующий гормон (ФСГ) и дегидро-

протеинов низкой плотности – ЛПНП

дать протокол исследования, одновре-

эпиандростерона сульфат (ДГЭА-С).

и увеличение уровня липопротеинов

менное участие в других исследовани-

Для изучения эффекта приема ОК на

высокой плотности (ЛПВП).

ях, лекарственная или алкогольная за-

кору надпочечников определяли уро-

С целью сравнительной оценки влия-

висимость, подозрение на попытки су-

вень адренокортикотропного гормона

ния ОК на основе хлормадинона и де-

ицида, психиатрические заболевания,

(АКТГ). Стимуляция коры надпочечни-

зогестрела на показатели липидного

эпилепсия, тяжелые формы аллергиче-

ков оценивалась путем внутривенного

обмена, гормональные и метаболиче-

ских заболеваний, наличие хрониче-

болюсного введения 25 ME синтетиче-

ские параметры у здоровых женщин

ских заболеваний, беременность, аме-

ского АКТГ, уровень гидрокортизона в

проведено слепое рандомизированное

норея, установленный катетер в моче-

плазме определяли до введения, через 1

контролируемое параллельное много-

вом пузыре, постоянный прием гормо-

и 2 ч после введения АКТГ.

центровое

исследование

II

фазы

нальных контрацептивов, стерилиза-

Изменения липидного профиля пред-

(U.Winkler, R.Sudik). В рамках данного

ция, гистерэктомия в анамнезе, острые

ставлены в табл. 1. Медиана уровня ОХС

исследования проводилось сравнение

или хронические заболевания печени,

оставалась стабильной во время приема

комбинации 30 мкг этинилэстрадиола

панкреатит, сосудистые или метаболи-

препарата в обеих группах. В группе де-

+ 2 мг хлормадинона ацетата (прогес-

ческие заболевания, диагностирован-

зогестрела уровень ХС ЛПОНП досто-

тина с антиандрогенными свойствами)

ные злокачественные опухоли и указа-

верно увеличился по сравнению с ис-

– препарат Белара® (представлен на

ние на прием ряда лекарственных ве-

ходным значением, в то время как в

российском рынке компанией «Берлин

ществ, в том числе антикоагулянтов.

группе хлормадинона он оставался ста-

Хеми/Менарини», Германия) и комби-

Анализ липидного обмена проводил-

бильным. Оба препарата привели к сни-

нации 30 мкг этинилэстрадиола + 0,15

ся перед началом приема ОК в течение

жению уровня ХС ЛПНП по сравнению

мг дезогестрела (прогестина с низкой

18–21 дня вводного цикла без препара-

с исходными уровнями, однако значи-

андрогенной активностью). Дизайн ис-

тов, в течение 18–21 дня 6-го цикла и во

мыми эти изменения были только в

следования представлен на рис. 1.

время цикла без препаратов в конце ис-

группе хлормадинона. В обеих группах

Все участники исследования были

следования. Оценивались следующие

выявлено последующее увеличение ХС

рандомизированы в одну из групп, полу-

показатели липидного спектра: общий

ЛПНП во время цикла после окончания

чавших или 30 мг этинилэстрадиола + 2

холестерин (ОХС), ХС липопротеинов

приема. Только в группе хлормадинона

мг хлормадинона, или 30 мкг этинилэ-

очень низкой плотности (ЛПОНП), ХС

выявлено статистически значимое уве-

страдиола + 0,15 мг дезогестрела в тече-

липопротеинов средней плотности, ХС

личение уровня ХС ЛПВП по сравнению

нии 6-и менструальных циклов. Лече-

ЛПНП, ХС ЛПВП, общие триглицериды

с исходными значениями (p=0,004). Во

ние начиналось вечером в 1-й день мен-

(ОТГ) и ТГ различной плотности.

время цикла после окончания приема

струального кровотечения, при этом

Углеводный обмен оценивали с по-

препарата уровень ХС ЛПВП превышал

женщины не получали никаких ОК в те-

мощью перорального теста толерант-

исходный в обеих группах. Все парамет-

чение 21 дня вводного цикла. Женщины

ности к глюкозе (ТТГ), который вы-

ры липидного обмена, за исключением

принимали таблетки в одно и то же вре-

полнялся во время вводного цикла (в

ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, вернулись к ис-

мя каждый вечер в течение 21 дня цикла,

течение 18–21 дня), в течение 18–21

ходным значениям во время цикла пос-

далее следовал 7-дневный период отме-

дня 6-го цикла и во время свободного

ле окончания приема препаратов. Оба

ны препарата, в течение которого обыч-

от препарата цикла в конце исследова-

препарата вызвали достоверное сниже-

но возникало кровотечение, связанное с

ния. Уровень глюкозы определяли до

ние соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП

отменой препарата, затем начинался

приема 100 г глюкозы перорально, че-

(p<0,001 и p=0,035 соответственно), хо-

следующий 21-дневный цикл лечения. В

рез 1, 2 и 3 ч после приема.

тя оно снова увеличилось во время цик-

исследование включались здоровые не-

Для гормонального анализа забор

ла после прекращения приема, однако

курящие женщины в возрасте от 18 до

крови осуществлялся в течение вводно-

не достигло исходного значения.

40 лет. Пациентки не использовали гор-

го цикла без препаратов (в течение 1–7

В обеих группах также наблюдалось

мональные контрацептивы в течение

дней или на 18–21-й день цикла) и в те-

статистически достоверное увеличе-

последнего цикла перед началом иссле-

чение 18–21 дня 1, 3 и 6-го цикла. Зак-

ние ОТГ и аполипопротеина (Apo) AI

дования, не участвовали последние 3

лючительный забор крови проводился

по сравнению с исходным уровнем

мес в клинических исследованиях, име-

в течение 18–21 дня цикла без препа-

(p<0,001). Во время цикла после завер-

ли регулярный менструальный цикл

ратов в конце исследования. Для оцен-

шения приема препаратов все показа-

Показатель

30 мкг ЭЭ + 2 мг хлормадинона

30 мкг ЭЭ + 0,15 мг дезогестрела

ОХС, мг/дл

исходно

180 (165,0–205,0)

175 (165,0–190,0)

6-й цикл

182,5 (163,5–202,5)

185,0 (179,0–195,0)

ХС ЛПОНП, мг/дл

исходно

8,0

(4,0–13,0)

6,0 (4,0–7,0)

6-й цикл

9,0

(4,5–13,0)

8,0 (5,0–10,0)**

ХС ЛПНП, мг/дл

исходно

101,0

(82,0–130,0)

97,0 (83,0–114,0)

6-й цикл

84,0 (64,0–103,0)*

88,0 (75,0–99,0)

ХС ЛПВП, мг/дл

исходно

53,0

(41,0–61,0)

56,0 (48,0–63,0)

6-й цикл

60,0 (47,0–71,5)**

63,0 (54,0–69,0)

ХС ЛПНП/ХС ЛПВП

исходно

1,8 (1,5–2,6)

1,6 (1,4–2,0)

6-й цикл

1,3 (1,1–1,8)*

1,3 (1,2–1,7)**

Концентрация гормона

30 мкг ЭЭ + 2 мг хлормадинона

30 мкг ЭЭ + 0,15 мг дезогестрела

ФСГ, МЕ/мл

исходно

3,8 (2,4–5,4)

4,3 (3,6–5,9)

3-й цикл

2,3 (1,3–4,6)

0,9 (0,5–2,1)*

6-й цикл

2,6 (1,3–4,6)**

0,6 (0,5–2,1)*

ЛГ, МЕ/мл

исходно

5,0 (2,9–6,3)

3,9 (2,4–7,1)

3-й цикл

2,1 (1,3–3,3)*

0,5 (0,5–1,5)*

6-й цикл

1,9 (0,9–3,8)**

0,6 (0,5–1,1)*

Свободный тестостерон, пг/мл

исходно

1,1 (0,7–2,6)

1,0 (0,7–1,8)

3-й цикл

0,6 (0,6–0,6)*

0,6 (0,6–0,6)*

6-й цикл

0,6 (0,6–0,6)*

0,6 (0,6–0,6)*

ГСПГ, нг/мл

исходно

19,0 (13,1–29,4)

18,1 (13,4–26,5)

3-й цикл

70,1 (56,4–83,8)*

63,3 (49,6–76,2)*

6-й цикл

70,5 (56,9–83,3)*

66,9 (56,5–76,9)*

тели, касающиеся ТГ, вернулись к ис-

уровень инсулина вернулись к нор-

ЛПНП/ХС ЛПВП, когда более высокое

ходным значениям или практически

мальным значениям. Ни у одной паци-

значение этого коэффициента ассоци-

их достигли.

ентки, по результатам ТТГ, нарушения

ируется с более высоким риском такой

Уровень Apo AII увеличился в обеих

толерантности к глюкозе не выявлено.

сосудистой патологии, как атероскле-

группах во время периода приема ОК,

Оба препарата приводили к увеличе-

роз. В данном исследовании коэффи-

а уровень Apo B в плазме оставался не-

нию кортизола плазмы как до, так и во

циент ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижался в

изменным в процессе приема.

время проведения АКТГ-теста, однако

обеих группах, однако более выражен-

В табл. 2 представлены средние по-

значения оставались в диапазоне нор-

ным это снижение было в группе хлор-

казатели ключевых гормонов исходно

мальных значений перед проведением

мадинона, вероятно, из-за более выра-

и во время приема ОК в течение 3-го и

АКТГ-теста, достоверных различий ме-

женного снижения ХС ЛПНП. В целом,

6-го цикла. Уровень ФСГ снижался во

жду группами не выявлено.

несмотря на увеличение ТГ, анализ ли-

время приема препаратов, и этот эф-

Оба препарата приводили к увеличе-

пидного профиля показывает, что оба

фект был более выражен в группе де-

нию уровня ТГ и Apo II, однако уровень

ОК, вероятно, снижают риск атерогене-

зогестрела (p<0,001 в 3-м и 6-м цикле)

липопротеина (а) оставался неизмен-

за и сердечно-сосудистых заболеваний

по сравнению с группой сравнения

ным. Полученные в настоящем иссле-

у здоровых женщин.

(p=0,48 только в 6-м цикле). Уровень

довании данные относительно комби-

ОК подавляют овуляцию путем сни-

ЛГ достоверно снижался во время при-

нации 30 мкг этинилэстрадиола + 0,15

жения продукции гормонов передней

ема ОК в обеих группах, хотя, как и в

дезогестрела в целом согласуются с ре-

доли гипофиза ФСГ и ЛГ. Подавление

случае с ФСГ, снижение было более

зультатами предшествующих исследо-

овуляции снижает продукцию андроге-

выраженным в группе дезогестрела

ваний, показавших, что эта комбинация

нов яичниками, что приводит к умень-

(p<0,001). Значимое снижение уровня

приводит к увеличению уровня ТГ и ХС

шению концентрации андрогенов в

эстрадиола зафиксировано в обеих

ЛПВП и имеет очень незначительный

плазме. Эстрогенный компонент ОК

группах, изменения были сходными.

эффект или не влияет на содержание

(как правило, этинилэстрадиол) увели-

Прогестерон, свободный тестосте-

ОХС и уровень ХС ЛПНП. Хорошо из-

чивает продукцию печенью ГСПГ, в ре-

рон, ДГЭА-С достоверно снижались по

вестно, что увеличение уровня ТГ не

зультате повышается содержание ГСПГ в

время приема препаратов без значи-

коррелирует с повышением риска раз-

плазме и, соответственно, снижается

мых различий между группами. Уро-

вития ишемической болезни сердца

концентрация свободно циркулирую-

вень глобулина, связывающего поло-

(ИБС), если уровень ХС ЛПВП также вы-

щего тестостерона. В основе эффекта

вые гормоны (ГСПГ), значимо увели-

сокий. В данном исследовании досто-

обоих ОК на показатели гормонального

чивался в обеих группах (p<0,001) без

верное увеличение уровня ХС ЛПВП

статуса в данном исследовании лежит

достоверных различий между ними.

выявлено только в группе хлормадино-

их механизм действия – подавление

Прием обоих препаратов приводил

на. Аналогично оба ОК приводили к

овуляции, что полностью согласуется с

к увеличению уровня глюкозы крови

снижению ХС ЛПНП, но только в груп-

результатами предыдущих исследова-

во время ТТГ по сравнению с исход-

пе хлормадинона это снижение было

ний, как для комбинации 30 мкг

ным уровнем, хотя значение остава-

статистически достоверным. Относи-

этинилэстрадиола + 2 мг хлормадинона,

лось в пределах нормы. Уровень инсу-

тельный риск развития сердечно-сосу-

так и для комбинации 30 мкг

лина плазмы также незначительно

дистых заболеваний обратно пропор-

этинилэстрадиола + 0,15 мг дезогестре-

увеличивался параллельно с увеличе-

ционален концентрации ХС ЛПВП и

ла. В данном исследовании комбинация

нием уровня глюкозы. Не наблюда-

ApoI в плазме. В данном исследовании в

на основе дезогестрела имела более вы-

лось достоверных различий между

обеих группах наблюдалось повыше-

раженный антигонадотропный эффект

группами. Во время цикла после пре-

ние ApoАI. Другим независимым преди-

на ФСГ и ЛГ, чем комбинация на основе

кращения приема и глюкоза крови, и

ктором ИБС является соотношение ХС

хлормадинона. В обеих комбинациях

огласно определению Всемирной

отечественных и зарубежных ученых.

исключают эти методы из программы

Сорганизации здравоохранения –

Лечением этих пациентов занимают-

обследования бесплодной пары.

ВОЗ (1993 г.), «здоровье человека – это

ся практически во всех гинекологи-

Аналогичная ситуация сложилась и

социальное, психическое и физиче-

ческих учреждениях России. Стан-

в плане определения тактики лечения

ское благополучие, а вовсе не отсутст-

дарты обследования и лечения бес-

бесплодия у данного контингента

вие болезней». В этом отношении бес-

плодия в браке, разработанные не-

больных. Совершенно не обоснована

плодный брак – уникальная ситуация

сколько лет назад совместно с много-

терапия супружеской пары с помо-

в медицине, когда сочетание всех этих

численными клиническими центра-

щью таких методов, как лапаротомия с

факторов является показателем небла-

ми ВОЗ, неоднократно публикова-

целью пластических операций на тру-

гополучия в семье.

лись в отечественной литературе. Тем

бах, резекция яичников при синдроме

Диагноз «бесплодный брак» ставится

не менее до настоящего времени кли-

поликистозных яичников (СПКЯ) ла-

при отсутствии беременности у супру-

нические подходы к обследованию и

паротомическим доступом, многочис-

жеской пары после 1 года регулярной

лечению данного контингента боль-

ленные гидротубации и гистеросаль-

половой жизни без применения каких-

ных в разных центрах значительно

пингографии как контроль за прово-

либо видов контрацепции. Обследова-

варьируют. В подавляющем большин-

димой терапией трубного фактора

ние супружеской пары может быть на-

стве случаев отсутствует комплексная

бесплодия и т.д. (И.Е.Корнеева, 2003).

чато ранее этого срока, если у жены на-

и поэтапная диагностика, позволяю-

Многообразие факторов, ответст-

рушен менструальный цикл, в анамне-

щая исключить более 36 факторов

венных за нарушение репродуктив-

зе есть указания на оперативные вме-

бесплодия в браке.

ной функции у мужчин и женщин, тре-

шательства на маточных трубах.

С внедрением высокоэффективных

бует соблюдения алгоритмов обследо-

Многие годы показатель частоты

и малотравматичных эндоскопиче-

вания супружеской пары, что позволя-

бесплодного брака в разных регионах

ских технологий ряд специалистов

ет четко определить критерии выбора

мира остается в переделах 8–18% и не

при обследовании пациенток с бес-

метода терапии и значительно повы-

имеет тенденции к снижению. В ре-

плодием рекомендуют использовать

сить эффективность лечения беспло-

зультате миллионы мужчин и женщин

только эти методы и практически пол-

дия в браке. Многолетние исследова-

репродуктивного возраста во всем ми-

ностью отказываются от других кли-

ния, проводимые по данной проблеме,

ре значительную часть своей совмест-

нических и лабораторных исследова-

свидетельствуют о том, что только

ной жизни посвящают обследованию

ний. С другой стороны, специалисты

четкий анализ причин бесплодия у ка-

и лечению по поводу бесплодия.

женских консультаций и центров пла-

ждой супружеской пары является кри-

Проблеме бесплодного брака по-

нирования семьи, не владея лапаро-

терием, позволяющим рекомендовать

священы многочисленные работы

скопией и гистероскопией, полностью

необходимый метод терапии.