4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №02

олезнь Крона (гранулематозный

удовлетворительно, сохраняют трудо-

коагуляции с одновременным угнете-

Билеоколит) – хроническое грану-

способность; при тяжелом течении,

нием фибринолиза, т.е. однородны с

лематозное воспаление преимущест-

сопровождающемся осложнениями,

изменениями при физиологической

венно тонкой кишки, чаще всего тер-

они становятся инвалидами.

беременности.

минального отдела ее, но встречается

Основные жалобы на боли в животе

Диагностика болезни Крона у бере-

и сегментарное поражение других

и диарею. Схваткообразные боли пос-

менных трудна, так как очень ценное

участков желудочно-кишечного трак-

ле еды появляются в области пупка и

рентгенологическое исследование ки-

та (ЖКТ) и даже вторичное поражение

правой подвздошной области, могут

шечника

противопоказано. Может

лимфатических узлов, печени, кожи,

симулировать аппендицит, но возни-

быть использована ректороманоско-

суставов. Г.А.Григорьева и соавт. (1998

кают и в других местах живота в зави-

пия, выявляющая сегментарность по-

г.) сообщают, что патологический

симости от расположения поражен-

ражения толстой кишки, свойствен-

процесс может распространяться на

ного участка кишечника. Частота сту-

ную гранулематозному колиту. Ректо-

все отделы ЖКТ от полости рта до ану-

ла зависит от локализации воспале-

романоскопия и колоноскопия за-

са; из 105 наблюдавшихся ими паци-

ния: стул при регионарном энтерите

труднены вследствие смещения тол-

ентов с болезнью Крона у 13 были по-

2–4 раза в сутки, при гранулематоз-

стой кишки беременной маткой; их

ражены верхние отделы ЖКТ, в том

ном колите 3–10 раз в сутки. Кал

следует производить крайне осторож-

числе у 10 – желудок, у 2 – двенадцати-

обычно не совсем жидкий, а мягкий,

но и не выше ректосигмоидального

перстная кишка.

но может стать и жидким. Примесей

отдела.

Сведения о заболеваемости болез-

крови и гноя в кале нет, временами по-

Многие

клиницисты

наблюдали

нью Крона противоречивы. По дан-

является слизь. Постоянная диарея и

бесплодие у трети женщин, страдаю-

ным, приведенным Л.Н.Валенкевич,

отсутствие аппетита приводят к поху-

щих болезнью Крона. Предполагают,

О.И.Яхонтовой (2006 г.), в Европе и Се-

данию больных. Разнообразны ослож-

что в основе субфертильности могут

верной Америке заболеваемость бо-

нения болезни Крона. Спайки кишеч-

лежать непроходимость

маточных

лезнью Крона увеличилась к 1998 г. до

ника с соседними органами приводят

труб, недостаток питания и активный

10–12 на 100 000 населения. В нашей

к распространению на них воспали-

процесс в кишке. Действительно, по-

стране болезнь Крона встречается в

тельного процесса и образованию фи-

казано, что после резекции поражен-

5–8 раз реже, чем в Европе и Северной

стул, перфорации кишечника. В этих

ного кишечника частота беременно-

Америке, однако также имеется неко-

случаях появляются лихорадка, лейко-

стей увеличивается. В связи с этим

торая тенденция к ее росту, хотя это

цитоз. Чаще образуются перианаль-

B.Korelitz (1985 г.) рекомендует энер-

может быть объяснено и улучшением

ные и параректальные свищи и абс-

гично лечить активную стадию болез-

у нас в стране диагностики этого забо-

цессы. Могут наблюдаться стенозы ки-

ни. Мы, как и А. Lаnza и соавт. (1985 г.),

левания. Сведения о более высокой ча-

шечника рубцового характера, позд-

не наблюдали у больных бесплодия.

стоте заболеваемости указаны В.Г.Ра-

нее – кишечные кровотечения, непро-

Противоречивы мнения о влиянии

дионченко и соавт. (2004 г.): 20–150

ходимость кишечника, опухолеобраз-

беременности на течение болезни

случаев на 100 000 населения.

ные конгломераты в животе, гипо-

Крона. A.Lanza и соавт. (1985 г.) отме-

Причина заболевания неизвестна,

хромная анемия, отеки ног и брюш-

чают, что болезнь Крона существенно

имеют значение инфекция и иммуно-

ной стенки, асцит.

не влияет на течение беременности,

логическая сенсибилизация организ-

Помимо анемии, нарушения обмена

роды и плод, за исключением острых

ма. Вирусной или бактериальной при-

веществ проявляются стеатореей, ги-

случаев, когда обострение ее происхо-

чиной можно объяснить только ост-

попротеинемией, гипокальциемией,

дит во время беременности или после

рое начало болезни, а объяснение

гипомагниемией и дефицитом других

родов. Это мнение соответствует на-

хронического течения заболевания

электролитов. Хронические воспале-

шему опыту ведения беременности у

следует искать в иммунологических

ния кишечника служат, в частности,

20 женщин с болезнью Крона. Однако

нарушениях. Имеется генетическая

источником осложнений со стороны

большинство исследователей счита-

предрасположенность к болезни Кро-

слизистой оболочки полости рта, про-

ют, что беременность ухудшает тече-

на, обнаруживаемая на уровне иммун-

текающих в виде васкулитов. Призна-

ние болезни у 25–60% женщин (свод-

ной системы, слизистой оболочки ки-

ками их являются отечность, очаговая

ные данные J.Miller, 1986). Рецидивы

шечника. Аутоиммунные заболевания,

десквамация языка, гипертрофия ни-

чаще развиваются в I триместре бере-

к которым относят болезнь Крона, ха-

тевидных сосочков и эрозии. У 15%

менности, после абортов и родов. По-

рактеризуются такими нарушениями в

больных болезнью Крона поражения

видимому, это связано с уровнем эндо-

иммунном ответе, как неспособность

слизистой оболочки полости рта за-

генного кортизола, который повыша-

закончить острое воспаление, в ре-

трудняют прием пищи и способству-

ется во II и III триместрах беременно-

зультате чего оно переходит в хрони-

ют еще большему истощению. В гене-

сти, предотвращая обострение, и рез-

ческое.

зе этих осложнений лежат иммуноло-

ко снижается после родов. Вместе с

Заболевают в детородном возрасте.

гические механизмы, связанные с

тем отмечают возможность обостре-

Болезнь Крона носит прогрессирую-

проникновением антигенов через по-

ния болезни Крона в III триместре, вы-

щий характер, обострения сменяются

врежденную слизистую оболочку.

званную

механическим

давлением

ремиссиями. При легком течении

Изменения в системе гемостаза при

растущей матки на прилегаюшие от-

больные длительно чувствуют себя

болезни Крона выражаются в гипер-

делы кишечника (B.Korelitz, 1985).

Прогноз лучше, если беременность

ниже, чем в материнской и пуповин-

ков, 1995). Самое эффективное сред-

началась в период ремиссии, и хуже,

ной крови, поэтому считают, что он

ство при хронических поносах – от-

если на фоне рецидива заболевания. У

вряд ли оказывает вредное действие

вар корня кровохлебки. Его готовят и

некоторых женщин с легким течени-

на ребенка. Сульфасалазин – проле-

принимают так же, как отвар коры ду-

ем болезни Крона не отмечается суще-

карство, состоящее из активной части

ба, лапчатки, плодов ольхи: 2 столовые

ственных изменений в состоянии во

(месаламин) и молекулы носителя

ложки сырья заливают 0,5 л кипятка,

время беременности.

сульфаперидина; последний ответст-

кипятят 20 мин. Принимают по 2 сто-

Влияние болезни Крона на течение

вен за непереносимость препарата не-

ловые ложки 5–6 раз в день за 30 мин

беременности выражается в большей

которыми больными. В последние го-

до еды.

частоте невынашивания, прежде всего

ды выпущен препарат месаламин, таб-

Дискутируются вопросы о целесо-

за счет искусственного прерывания

летка которого (0,4 г) благодаря рН-

образности и объеме лечения бере-

беременности из-за тяжести заболева-

чувствительной полимерной оболоч-

менных женщин. Представляет инте-

ния, также вследствие самопроизволь-

ке достигает толстой кишки в количе-

рес парадоксальное

наблюдение

ных абортов и мертворождаемости.

ствах, обеспечивающих терапевтиче-

B.Korelitz (1985 г.): у женщин с воспа-

Акушерские осложнения возникают

скую эффективность. Ежедневный

лительными заболеваниями кишечни-

чаще при обострении болезни во вре-

прием 0,8–2,6 г этого препарата поз-

ка (болезнь Крона, неспецифический

мя беременности, особенно если бо-

воляет длительно поддерживать ре-

язвенный колит), получавших лечение

лезнь началась в период беременно-

миссию у пациентов с болезнью Кро-

во время беременности, спонтанные

сти.

на.

выкидыши и рождение незрелых пло-

Обострение болезни Крона во вре-

Салазопиридазин применяют по 2 г

дов отмечены чаще, чем в группе неле-

мя беременности диагностировать

в день в течение 4 нед, а следующие

ченых женщин. Если беременность

трудно, так как заболевание имеет

3–4 нед по 1,5 г в день. 5-АСК (сало-

протекала на фоне активной фазы за-

персистирующее течение, полные ре-

фальк, месалазин) назначают до 3 г в

болевания, осложнения встречались

миссии

редки. Такие

клинические

день. Эффективность препарата выше,

чаще независимо от того, проводи-

проявления болезни, как анемия, ги-

а переносимость лучше, чем сульфаса-

лось лечение или нет.

попротеинемия, похудание, электро-

лазина и салазопиридина. При лече-

При тяжелых осложнениях (перфо-

литные нарушения и гиповитаминоз,

нии родильниц ребенка следует вре-

рация кишки, кишечная непроходи-

наблюдаются и в межприступном пе-

менно перевести на искусственное

мость, повторное массивное кровоте-

риоде. Если имеются частичная ки-

вскармливание во избежание диареи у

чение, острая токсическая дилатация

шечная непроходимость, стеноз ки-

него. В тяжелых случаях назначают

толстой кишки, формирование абс-

шечника, свищи, то и в период ремис-

преднизолон по 40–60 мг в день; лече-

цесса) требуется немедленная опера-

сии состояние больной нарушено в

ние продолжают 1–1,5 мес, затем дозу

ция в любом сроке беременности. Хи-

такой мере, что это не может не ска-

постепенно уменьшают. Такое количе-

рургическое лечение показано и при

заться на развитии беременности и

ство преднизолона может повредить

развитии сепсиса, резистентности к

плода.

развитию плода, и продолжение бере-

консервативной терапии, обструкции

Беременность у женщин с болезнью

менности в этом случае нецелесооб-

мочеточника и гидронефрозе, свищах

Крона допустима при наличии стой-

разно.

(энтероэнтеральных, энтерокожных,

кой ремиссии воспалительного про-

При обострениях диареи назначают

энтеромочепузырных, ректовагиналь-

цесса. Ее обострение служит показа-

вяжущие, обволакивающие и адсорби-

ных). Внутриутробная смерть плода

нием для прерывания беременности.

рующие средства. В качестве вяжущих

после хирургических вмешательств

При болезни Крона назначают дие-

и обволакивающих средств применя-

велика. В ранние сроки беременности

ту, богатую белковыми продуктами (2

ют таннальбин по 0,5 г 3–4 раза в день

этой операции может предшествовать

г белка на 1 кг массы тела) и витaмина-

до еды, кальция карбонат по 0,5 г 3

аборт. Если при болезни Крона до бе-

ми с ограничением клетчатки и жи-

раза в день за 30 мин до еды. Адсорби-

ременности была произведена резек-

вотного жира. Нарушение диеты мо-

рующие средства связывают токсины,

ция кишечника и наступила клиниче-

жет вызвать учащение диареи. Задер-

адсорбируют газы, уменьшают метео-

ская ремиссия, исход беременности

живают

опорожнение

кишечника

ризм и интоксикацию: энтеродез (5 г

должен быть благоприятным. Если же

продукты, содержащие таннин: черни-

растворяют в 100 мл кипяченой воды

была произведена илеостомия, можно

ка, крепкий чай, какао, пища в протер-

1–2 раза в день), карболен 0,5 г (по

опасаться пролапса или обструкции.

том виде, манная и рисовая каши, сли-

2–3 таблетки 3–4 раза в день), поли-

Чтобы избежать этих

осложнений,

зистые супы, кисели, теплые и горячие

фепан (по 1 столовой ложке в 1/2 ста-

нужно воздержаться от беременности

блюда. Проводят коррекцию дефици-

кана воды 3 раза в день). Отчетливый

в течение года. Из-за перианальных

та белков, солей, жидкости путем внут-

антидиарейный эффект удается дос-

или параректальных абсцессов и фис-

ривенных и подкожных вливаний. На-

тичь применением имодиума, но он

тул при болезни Крона следует избе-

значают антианемическую терапию и

при болезни Крона противопоказан,

гать эпизиотомии. B.Korelitz (1985 г.) в

витамины.

так как при ней угнетение кишечной

этих случаях рекомендует произво-

Основным медикаментозным сред-

перистальтики недопустимо.

дить кесарево сечение.

ством явлются препараты 5-аминоса-

Имеет значение фитотерапия. Бак-

Литература

лициловой кислоты (5-АСК): сульфа-

териостатическое действие в кишеч-

1. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Болезни

салазин, салазопиридазин и 5-амино-

нике проявляют черника, шиповник,

органов пищеварения. СПб., 2006.

салициловая кислота. 5-АСК – дейст-

земляника, клюквенный и гранатовый

2. Григорьева Г.А., Давани С.А., Склянская О.А.

венный компонент этих препаратов –

сок. Спазмолитическим, болеутоляю-

Болезнь Крона желудка. Клин. мед. 1998; 5:

47–52.

ингибирует синтез лейкотриенов,

щим эффектом обладают ромашка,

3. Окороков А.Н. Лечение болезней внутрен-

простагландинов и медиаторов воспа-

мята, тысячелистник, шалфей, кален-

них органов. Минск: Вышейшая школа,

ления в кишечнике. Сульфасалазин –

дула, зверобой. Вяжущее, противопо-

1995; 1: 522.

препарат, мало всасывающийся в ки-

носное и противовоспалительное

4. Радченко В.Г. (ред.) Заболевания внутрен-

них органов в амбулаторной практике.

шечнике. Его назначают по 0,5 г 4 раза

действие оказывают кора дуба, трава

СПб.: Диалект, 2004.

в день 3 дня, затем дозу увеличивают

зверобоя, корни кровохлебки, сопло-

5. Korelitz BI. Pregnancy, Fertility and Inflam-

вдвое и лечат на протяжении 1–2 мес

дья ольхи, плоды черемухи и черники.

matory Bowe1 Disease. Am J Gastroent 1985;

80 (5): 365–70.

и дольше. Сульфасалазин проникает

Наиболее сильно тормозят моторику

6. Lanza A, Fedele M, Olivero F et al. Morbo di

через плаценту, но не влияет на плод.

кишечника, а также оказывают проти-

Crohn e gravidanza. Minerva gin 1985; 37

По данным литературы, его следует

вовоспалительное действие горец

(7–8): 349–51.

7. Miller IP. Inflammatory bowel diesease in

использовать при беременности. Кон-

змеиный, дуб, кровохлебка, лапчатка,

pregnancy: a review. J Roy Soc Med 1986; 79

центрация этого препарата в молоке

ольха, черемуха, черника (А.Н.Окоро-

(4): 221–5.

êÂÁ˛ÏÂ

ских методов – полимеразной цепной

формацией и опытом работы между

В данной статье приведены резуль-

реакции (ПЦР) – на единичных бла-

лабораториями мира, которые зани-

таты преимплантационной генети-

стомерах, полученных в результате

маются разработкой методических

ческой диагностики (ПГД) эмбрионов

биопсии эмбрионов, находящихся на

подходов для определения мутаций на

пациентов из группы риска наследст-

ранней стадии развития.

единичных половых клетках. По дан-

венных моногенных заболеваний, на

В настоящее время наиболее рас-

ным VII консорциума (2004 г.) было

основании которых в полость матки

пространенной методикой выявления

проведено порядка 600 лечебных цик-

были перенесены только эмбрионы –

наследственных заболеваний является

лов с использованием ПГД моноген-

носители или свободные от мутаций

пренатальная диагностика, суть кото-

ных заболеваний [3]. Данная методика

гена муковисцидоза. В результате ра-

рой приведена на рис. 1.

позволяет отбирать и переносить в

боты родились первые в России дети

Необходимо учитывать, что прена-

полость матки только эмбрионы, не

после проведения ПГД моногенных за-

тальная диагностика, выполняемая при

несущие мутаций, и, таким образом,

болеваний.

уже наступившей беременности, явля-

блокировать наследование многих за-

Ключевые слова: преимпланта-

ется инвазивной методикой, при про-

болеваний, не заставляя семейную па-

ционная генетическая диагностика,

ведении которой возможно развитие

ру прерывать уже наступившую бере-

моногенные заболевания, экстракор-

определенных осложнений, включая и

менность при обнаружении заболева-

поральное оплодотворение, ИКСИ.

прерывание беременности. Получение

ния. Благодаря внедрению ПГД в кли-

ǂ‰ÂÌËÂ

положительного результата при прове-

ническую практику удалось принци-

дении диагностики ставит родителей в

пиально изменить подход к предупре-

В настоящее время метод экстракор-

крайне трудное положение – необхо-

ждению наследственных заболеваний

порального оплодотворения (ЭКО),

димости принятия решения о прерыва-

в семьях из группы риска (рис. 2).

вошедший в клиническую практику в

нии беременности, что не только тяже-

Одним из первых заболеваний, для

конце 70-х годов ХХ в. благодаря рево-

ло с моральной точки зрения, но и мо-

которых использована ПГД, был муко-

люционным трудам Э.Стептоу и Р.Эд-

жет иметь значительное число возмож-

висцидоз. Данная патология и сейчас

вардса, является одним из основных

ных осложнений, в частности беспло-

остается наиболее распространенным

методов лечения бесплодия, широко

дие. Кроме того, у значительного числа

показанием для выполнения ПГД.

применяющимся во всем мире [1].

пациентов по медицинским показани-

В России первым заболеванием, для

Долгое время единственным показа-

ям прерывается не одна, а несколько

которого выполнена преиплантаци-

нием для проведения ЭКО оставалось

беременностей подряд.

онная диагностика, также был муко-

бесплодие, но постепенно стала фор-

В начале 90-х годов прошлого сто-

висцидоз. Результаты выполнения ПГД

мироваться новая группа пациентов,

летия появились первые сообщения о

этого и других моногенных заболева-

обращающихся к ЭКО, – это фертиль-

беременностях, наступивших после

ний представлены в данной статье.

ные пары, в которых один или оба су-

проведения ПГД некоторых моноген-

å‡Ú ˇÎ˚ Ë ÏÂÚÓ‰˚

пруга являются носителями хромо-

ных заболеваний (независимые груп-

сомных нарушений или мутаций ге-

пы под руководством А.Хэндисайда и

После подтверждения генотипов

нов, вызывающих моногенные заболе-

Ю.Верлинского) [2]. С тех пор число

родителей, апробации дизайнов прай-

вания. Для таких пар был разработан

ПГД, проведенных на различные на-

меров для каждой мутации на геном-

новый метод диагностики – преим-

следственные заболевания, неуклонно

ной ДНК и моделях единичных клеток

плантационная генетическая диагно-

растет. Под эгидой Европейского со-

(единичные сперматозоиды, единич-

стика (ПГД), т.е. диагностика хромо-

общества репродукции человека и эм-

ные лимфоциты клеток крови) прово-

сомных анеуплоидий или моноген-

бриологии был организован ПГД-кон-

дили программу ЭКО – ИКСИ – ПГД,

ных заболеваний, проводимая с помо-

сорциум, который на сегодняшний

состоящую из следующих этапов:

щью цитогенетических методов

день объединяет 67 стран. Цель созда-

1. Стимуляция контролируемой су-

(FISH) или молекулярно-биологиче-

ния данной организации – обмен ин-

перовуляции с целью обеспечения од-

Б Е С П Л О Д И Е

Рис. 1. Как боролись с наследственными заболеваниями вчера

DdeI). Если продукты амплификации

и продолжают делать это сегодня.

получались большого размера (~>400

п.н.), их анализировали на агарозных

Родители из группы риска

гелях. Анализ основной части продук-

тов ПЦР осуществляли на автоматиче-

ском генетическом анализаторе ABI

PRIZM 3110 по протоколам фирмы

Выявление генетических нарушений у родителей

«Applied Biosystems» (США), с исполь-

зованием предоставленного фирмой

программного обеспечения (GeneS-

can, v3.2.1.).

Наступление беременности

6. Перенос в полость матки протес-

тированных эмбрионов («здоровых»)

– без или носителей МВ-мутаций эуп-

лоидных эмбрионов на стадии бласто-

цисты.

Внутриутробная диагностика генетических нарушений у плода

7. В качестве маркера наступившей

беременности использовали опреде-

ление уровня β-субъединицы хорио-

нического гормона человека (ХГЧ) в

В случае обнаружения генетических нарушений у плода

сыворотке крови через 14 сут после

переноса эмбрионов.

8. Выполнение подтверждающей

пренатальной диагностики (биопсии

А б о р т

ворсин хориона) в соответствии с

принятыми рекомендациями.

кВБЫО¸Ъ‡Ъ˚

В настоящее время в клинике про-

Рис. 2. Как добиться рождения здорового ребенка в семьях из группы риска?

шли лечение пациенты со следующи-

ми заболеваниями.

Родители из группы риска

Муковисцидоз

В Клинике пролечены 8 семейных

пар, у 7 из них в анамнезе – гибель ре-

бенка от муковисцидоза, только в 1

случае жив ребенок 14 лет, больной

Выявление генетических нарушений у родителей

смешанной формой муковисцидоза.

Средний возраст пациенток составил

35±1,9 года. Обнаружено носительст-

во следующих мутаций у родителей:

Проведение программы ЭКО

Del 21 kb, N1303K, F508, G542X, 5T/7T,

5T/9T. В результате проведенного

ЭКО–ИКСИ получено 106 эмбрионов,

из которых пригодными к биопсии

ПГД полученных эмбрионов

были признаны 79. Молекулярно-ге-

нетическое исследование биоптата

бластомеров показало, что у 54 (69%)

эмбрионов нет мутаций или есть гете-

Отбор здоровых эмбрионов и перенос их в полость матки матери

розиготное носительство мутаций. У

31 (39%) эмбриона в ходе данного ис-

следования обнаружена хромосомная

патология. В среднем пациенткам пе-

Рождение здорового ребенка

реносили по 2,4 эмбриона. В результа-

те проведенного лечения наступило 4

беременности. Первая беременность

закончилась родоразрешением путем

номоментного созревания несколь-

5. ПГД методом ПЦР: ПЦР проводи-

кесарева сечения на сроке 38 нед, в ре-

ких ооцитов в яичниках.

ли на программируемом термоцикле-

зультате чего родились первые в Рос-

2. Трансвагинальная пункция фол-

ре «Eppendorf» (Германия) с использо-

сии дети после успешного проведения

ликулов для получения ооцитов про-

ванием Taq-полимеразы производства

ПГД моногенных заболеваний. Вторая

водится под внутривенной анестезией

«Синтол» (Россия). Использовали

беременность завершилась своевре-

при достижении принятых признаков

праймеры к определенным CF-мута-

менными родами через естественные

«созревания» фолликулов. Получение

циям и полиморфным маркерам (про-

родовые пути в ноябре 2007 г., третья

сперматозоидов супруга.

изводство «Синтол») и программы для

прогрессирует, в настоящее время ее

3. Оплодотворение зрелых ооцитов

двухраундной ПЦР, рекомендованные

срок составляет 24 нед, срок послед-

сперматозоидами супруга с оценкой

Ю.Верлинским [3]. В дальнейшем ана-

ней беременности – 9 нед.

оплодотворения через 16–18 ч.

лизировали полученные продукты ам-

Спинальная миоатрофия

4. Биопсия бластомеров на 3-й день

плификации. Если мутация произош-

после трансвагинальной пункции

ла в результате нуклеотидной замены,

Верднига–Гоффманна

фолликулов при достижении эмбрио-

ее тестировали с помощью рестрикт-

В Клинику «Мать и дитя» обратились

нами 6–8-клеточной стадии. Прово-

ного анализа (например, в случае му-

5 семейных пар, в каждой из которых

дилась биопсия одного бластомера ка-

тации G542X использовали рестрик-

оба родителя – носители мутаций,

ждого эмбриона хорошего качества.

тазу MvaI, а для мутации N1303K –

приводящих к развитию спинальной