Глава 3. Основы медицинской генетики

признак болезней с наследственной предрасположенностью. По рас­пределению этих болезней среди родственников пробанда устанав­ливают тип их наследования. Однако при малом размере семей на­следственная патология может проявиться только у одного члена семьи. С другой стороны, семейный характер болезни еще не дока­зывает ее наследственного характера, т. к. это может быть связано с социально-средовыми и другими внешними факторами.

Важным критерием дифференциальной диагностики между эти­ми типами врожденной патологии является количество признаков диспластичности, называемых также дизморфогенетическими или дизонтогенетическими признаками, или малыми пороками развития. Наличие одного-пяти диснластических признаков (стигм) может быть результатом экзогенных воздействий или генных мутаций, а сочетание их, превышающее в сумме семь-восемь, свидетельствует о высокой вероятности хромосомных нарушений.

Общее количество диспластических признаков насчитывает не­сколько сотен, они разделяются на стигмы черепа, лица, ушей, шеи, ту­ловища, конечностей, кисти и стоп, глаз (см. приложение). Например, диспластическими признаками ушей является их низкое расположе­ние, асимметричность, оттопыренность, большие отвисающие уши, маленькие деформированные уши и т. д. К стигмам глаз относятся: эпи- кант, узкая глазная щель, маленькое глазное яблоко, монголоидный и антимонголоидный разрез глаз, глубоко посаженные глаза и т. д.

Многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что некоторые гены, контролирующие отдельные признаки лица, ушных раковин и т. д., оказывают определенное влияние и на центральную нервную систему (плейотропное действие гена). Мутантное состоя­ние этих генов приводит к фенотипическим аномалиям: косой разрез глаз, эпикант, гипертелоризм, низкое расположение ушных раковин, низкая линия роста волос, плоский затылок — и достоверно коррели­рует с нарушениями функций центральной нервной системы.

Нужно иметь в виду, что стигмы дизэмбриогенеза, являясь пока­зателями неблагоприятного течения пренатального периода разви­тия, указывают на возможность нарушений во внутренних органах. Эти негрубые структурные аномалии значительно облегчают возник­новение функциональных расстройств в том или ином органе или системе. Причем этот морфофункциональный «фон» сопровождает человека на протяжении всей жизни.JI. А. Попова, Т. П. Степанова. Основы генетики в коррекционной педагогике

Отмечается также связь множественных фенотипических анома­лий с пониженной устойчивостью к инфекциям, особенно вирусным. Это обусловлено тем, что несколько тысяч генов, контролирующих работу иммунной системы, располагаются не только в шестой хро­мосоме, но и рассеяны по многим другим. Наличие большого числа аномальных фенотипических признаков указывает на диффузное поражение генома и рассредоточенных генов иммунной системы с последующим ослаблением иммунитета. Возникающие при этом хронические процессы развиваются как следствие постоянного дей­ствия мутантного гена или хромосомного дисбаланса, либо как ре­зультат взаимодействия генетических и средовых факторов при бо­лезнях с наследственной предрасположенностью. Для последних характерно и рецидивирующее течение, связанное как с особеннос­тями генотипа, так и с воздействием средовых факторов.

Закономерно, что для фенотипически аномальных индивидуумов характерна пониженная жизнестойкость. К возрасту 40-45 лет, а иногда и раньше, у них, казалось, прежде здоровых, вдруг возника­ет какая-либо патология, которая принимает хроническую форму. На ее фоне проявляются другие, якобы самостоятельные болезни, и к 55-60 годам накапливается целый «букет», состоящий из 12-15 бо­лезней. Кроме того, именно у фенотипически аномальных лиц чаще развиваются различные осложнения при инфекционных заболева­ниях, хирургических вмешательствах, использовании лекарственных препаратов.

У лиц с фенотипическими аномалиями отмечается пониженная репродуктивная способность, что, по-видимому, поддается аналити­ческой трактовке с позиций диффузного нарушения генома.

Таким образом, традиционное деление этиологических факто­ров на экзо- и эндогенные, на средовые и наследственные имеет несколько условный характер. В действительности любое средо- вое воздействие осуществляется на фоне неповторимого геноти­па данного индивида, и любой генотип реализуется в определен­ных средовых условиях. Большинство врожденных аномалий че­ловека детерминированы многочисленными и разнообразными как средовыми, так и наследственными факторами, т. е. являются мультифакториальными (тератогенные факторы провоцируют пе­реход наследственной предрасположенности в порок развития). Эти пороки встречаются с частотой 1:1000. К аномалиям такого

Глава 3■ Основы медицинской генетики

рода относятся: врожденный вывих бедра, косолапость и конская стопа, орофациальные расщелины, анэнцефалия, врожденные пороки сердца и др.

Отдельные элементы этих аномалий (дисплазия бедра, орофаци­альные микропризнаки и др.) могут возникать и прослеживаться в родословной, передаваясь как доминантные, рецессивные или сцеп­ленные с полом признаки. Накопление таких единичных микроприз­наков обозначается как мутационный груз. Наличие многочислен­ных аномалий (стигм, дисплазий) у носителей усиливает риск появ­ления у их потомства более выраженной патологии и свидетельствует об определенной степени неполноценности генома. Например, если у родителей имеются такие орофациальные микропризнаки (стиг­мы лица), как короткое небо, асимметрия крыльев носа, девиация носа, прогнатия, атипичная форма зубов, диастема, прогения и дру­гие, то у их детей высок риск появления расщелины твердого и/или мягкого неба.

Изучение аномальных фенотипических признаков позволяет:

• составить впечатление о «мутационном грузе», лежащем на той или иной родословной;

• судить о вновь возникающих мутациях, т. е. о существовании в условиях действия мутагенных факторов;

• по ряду микроаномалий прогнозировать возможность возник­новения врожденных пороков;

• объяснить накопление в относительно молодом возрасте боль­шого числа хронически текущих заболеваний.

Отсюда следует вывод о необходимости выявления семейного наследственного предрасположения к отдельным аномалиям. Для этого важно изучить микропризнаки пороков у членов семьи пора­женного (в настоящее время лучше других изучены микроформы врожденных расщелин губы и неба). Генокопирование обусловли­вает чрезвычайную генетическую гетерогенность наследственных дефектов и в значительной мере осложняет генетический анализ патологических признаков.

Представленный в приложении перечень основных стигм дизэмб- риогенеза может быть использован при составлении родословных, для медико-генетического анализа, при изучении хромосомных синдро­мов и других наследственно обусловленных форм патологии (олигоф­рении, сенсорных расстройств, нервно-психических нарушений).ГЛАВА 4.

Специальные вопросы медицинской генетики 4.1. Генетика олигофрении

Выделены две клинические формы умственной отсталости: оли­гофрения и деменция. Термином олигофрения обозначают различ­ные по этиологии и патогенезу состояния, объединенные двумя об­щими чертами: ранним возникновением интеллектуального дефек­та (до трех лет) и отсутствием его прогредиентности. Олигофрения относится к числу распространенных патологий, ее частота состав­ляет 1-3% в популяции. Деменция характеризуется распадом уже сформировавшегося интеллекта, развивается в возрасте старше трех лет. В детском возрасте такое деление достаточно условно, т. к. мно­гие наследственные формы умственной отсталости характеризуются неравномерностью поражения и склонностью к прогрессированию.

Этиология умственной отсталости чрезвычайно разнообразна, однако в подавляющем большинстве случаев это состояние вызыва­ется факторами, действующими внутриутробно, как наследственны­ми, так и экзогенными. Долгое время установление этиологии ум­ственной недостаточности отставало от других медицинских и био­логических отраслей знания. Причинами умственного дефекта прежде всего стали считать инфекции и недостаточность питания. Роль наследственности в разное время оценивали по-разному. В на­чале XX века почти все формы умственного дефекта считали наслед­ственными. В 30-40-е годы, наоборот, основное внимание уделяли изучению экзогенных факторов. В последнее время наряду с про­должением изучения влияния на формирование психической сфе­ры ряда средовых, значительное место занимают исследования роли генетических факторов. Разработка методов кариологического и био­химического анализа позволила получить много ценных данных о генетических закономерностях некоторых форм умственной отста­лости, понять этиологию ряда заболеваний, сочетающихся с рано развившейся умственной отсталостью.

Доля наследственно обусловленных форм олигофрении, по дан­ным разных авторов, колеблется от 20 до 90%. Это большое разли­чие объясняется как разными подходами авторов к оценке этиоло-