Фармакотерапия

150

ты метаболизма клетки (оротовая и янтарная кислоты); энергодающие субстраты (АТФ, рибоксин, РНК, Г-6-Ф); комбинированные препараты (инстенон); пуриновые алкалоиды: кофеин, теобромин; дибазол, папаверин, ношпа, антагонисты кальция: циннаризин, нимодипин.

Ввопросе о применении церебролизина и ноотропов при острых НМК не все ясно. Рутинно их широко применяют, но целесообразность такого подхода не доказана. К фенибуту развивается толерантность; дозы необходимо повышать (с 250 мг).

Лечение гипергидроза: применяют седативный фитопрепарат персен (смесь экстрактов валерианы, мяты перечной и мяты лимонной).

Лечение нарушений сна: зопиклон (имован) и золпидем (ивадал). Применяют также: сначала седативные ЛС, а затем бензодиазепины, затем барбитураты и, редко, - нейролептики и антидепрессанты. При нарушениях засыпания - бензодиазипины: нитразепам, ноксирон (глютемид), амобарбитал, пентобарбитал, флунитразепам, триазолам. При нарушениях процесса сна: феназепам, фенобарбитал. Бензодиазепины в малых дозах – седативные ЛС, в средних – снотворные.

Лечение тошноты, икоты, рвоты.

Взависимости от механизмов развития (желудочный, лабиринтный, общетоксический, гиперпродукция серотонина энтерохромаффинными клетками ЖКТ, раздражение серотониновых рецепторов ствола ГМ): анестезин, новокаин; валидол; сладкий чай; церукал или, лучше, - цизаприд, панангин; NaCl; аминазин, пипольфен, эглонил, френолон. трописетрон и др.

Лечение нарушений дыхания. При повышении внутричерепного давления (ВЧД): лазикс, венотоники. При стволовых нарушениях дыхания противопоказаны дыхательные аналептики: кордиамин, кофеин, камфора, бемегрид. Дыхательные аналептики, особенно бемегрид, нужны при остановке дыхания в результате отравления барбитуратами, другими средствами для наркоза.

Лечение судорог: вследствие повышения АД: магния сульфат, лазикс, альфа-адреноблокаторы; вследствие снижения серотонина в ГМ: аллопуринол, аминалон, фенибут.

Лечение боли обеспечивают применением аналгетиков – ЛС, основным действием которых является устранение или значительное ослабление боли.

Выбор аналгетика:

1.Необходимо стремиться к простоте.

2.Арсенал врача - 9-10 ЛС: аспирин, кодеин, парацетамол, ибупрофен, промедол. Морфин при НМК используют редко. Он угнетает дыхание.

3.При слабых болях применяют ненаркотические аналгетики; при болях средней интенсивности – кодеин, дигидрокодеин, а также комбинированные ЛС: андипал, аскофен, баралгин, пенталгин, темпалгин, пирабутол, седалгин, солпадеин, мигренол; при сильных болях - высокоактивные опиоиды; при непереносимых болях - высокоактивные опиоиды + транквилиза-

151

торы: диазепам (седуксен, сибазон) или нейролептики: аминазин (хлорпромазин).

5. Характеристика препаратов.

Из гипотензивных ЛС чаще всего используют:

1)Антагонисты кальция (АК: циннаризин (стугерон); флунаризин; ни- модипин (нимотоп), а также фезам (циннаризин + пирацетам).

2)Альфа-адреноблокаторы: ницерголин, пирроксан, бутироксан, дигидроэрготоксин и его аналоги, в частности, сермион, а также гибридные формы: кофетамин, синепрес

3)Бета - адреноблокаторы:

-снижают ЧСС и, тем самым, снижают скорость выброса крови из желудочков, уменьшают гемодинамический удар,

-блокируют воздействие КХА на ГМК сосудов, -смещают кривую диссоциации гемоглобина вправо, приводя к уве-

личению отдачи кислорода, -повышают устойчивость клеток к воздействию свободных радика-

лов, оксидативному стрессу. Этот эффект максимален у жирорастворимых БАБ: карведилола, метопролола, пропранолола, тимолола, бетаксолола и др.

Липофильные БАБ обладают цитопротекторным действием. БАБ при физической нагрузке, повышении активности СНС могут способствовать вазоконстрикции. Эффективность БАБ становится низкой.

4)Ингибиторы АПФ:

-кардиопротективное действие, обеспечивая регресс ГЛЖ, ремоделирования ЛЖ, систолической дисфункции;

-вазопротективное действие -вызывают регресс сосудистого ремоделирования,

-антиатеросклеротическое действие; -нефропротективное действие – уменьшают микропротеинурию;

расширяют выносящую артериолу клубочков, тем самым существенно снижают внутриклубочковое гидростатическое давление и нормализуют внутриклубочковое давление. Полностью нефропротективный эффект ИАПФ не определяется их антигипертензивной активностью.

5)Антикоагулянты:

В первые сутки используют прямые антикоагулянты: гепарин, фибринолизин, урокиназу; в дальнейшем – непрямые: варфарин и др.

Антитромботическим (помимо других эффектов) обладают: - пенициллины, антигистаминные ЛС, антисеротониновые ЛС, фуросемид, никотиновая кислота, дипиридамол (курантил), трентал, дигидроэрготамин, витамин Е, препараты камфоры, бетаадренстимуляторы, катехоламины (КХА), атропин.

6) Антиагреганты: аспирин, тиклид (пентоксифиллин, агапурин, трентал), курантил, клопидогрель (плавикс), камфора, сульфинпиразон.

Курантил – венотоник (и антиагрегант).

152

Трентал подавляет тромбоагрегацию, усиливает микроциркуляцию, ангиопротектор.

Аспирин (тромбо-АСС, 50-100 мг; оптимально – 75 мг) – необратимо блокирует ЦОГ2, тормозит образование тромбоксана А2, но при этом блокируется только один из путей агрегации, что может компенсироваться увеличением интенсивности действия другого ингибирующего фактора, например, тромбина или коллагена, или добавлением кофактора – серотонина или адреналина.

Клопидогрель, 75 мг – селективно и необратимо угнетает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, блокирует их активацию, препятствует сорбции фибриногена. Безопасность клопидогреля и эффективность при НМК (и ИБС) приблизительно такова, как у аспирина, а эффективность выше при болезнях периферических сосудов.

Алкалоиды барвинка малого:

-винпоцетин (кавинтон) и др.– вазоактивные ЛС, мягкие дезагреганты, угнетают ФДЭ, увеличивают этим цАМФ АТФ в клетках мозга; увеличивают КХА, но уменьшает агрегацию тромбоцитов, свободные реакции радикалов.

Кавинтон, курантил - стимулируют выход в плазму из эритроцитов вазодилататорного аденозина. Но при высокой АГ аденозина в эритроцитах мало. Эффект кавинтона реализуется через блокаду ФДЭ и, тем самым, через увеличение цАМФ. Вазодилатируются суженные сосуды! Это важно. Кавинтон не столько увеличивает МК, сколько перераспределяет его в пользу «бедных», т.е. вызывает феномен Робина Гуда (доброго разбойника). Курантил – вазодилататор тотальный. Он способен вызвать феномен обкрадывания - «обратный феномен Робина Гуда».

Вазоспазм артерий при хронических формах НМК бывает далеко не всегда. Часто имеет место вазоспазм вен. Кавинтон снимает его, но на короткое время.

Используют также: производные никотиновой кислоты: ксантинола никотинат; биогенные стимуляторы (адаптогены): актовегин, солкосерил.

7)Ангиопротекторы эскузан, гливенол, венорутон, репарил, пармидин - хорошие венотоники; ангиопротекторы доксиум (кальция добезилат), дицинон (этамзилат) усиливают образование мукополисахаридов большой молекулярной массы и, тем самым, повышают стойкость капилляров.

8)Антиоксиданты: витамины Е, С, РР, К; женские половые гормоны, лимонная кислота подавляют перикисное окисление липидов (ПОЛ), а метилксантины, фуросемид, этакриновая кислота способны активировать ферменты, которые превращают эндоперикиси в простациклин. Простациклин в норме интенсивно синтезируется в лѐгких, поэтому нормализация функции лѐгких – один из способов лечения хронических форм НМК.

Следует учитывать, что полиненасыщенные жирные кислоты (растительное масло!) ведут к увеличению гидроперикисей!

153

9)Ноотропы - способны улучшить энергетический и пластический обмен в нервной системе, утилизацию мозгом глюкозы, синтез фосфолипидов мембран (в печени, в мышцах), синтез макроэргов, РНК, белков.

10)Аналгетики-антипиретики: монокомпонентные: производные парааминофенола (анилина): парацетамол, пропацетамол, фенацетин; производные пиразолона: метамизол, аминофеназон, феназон; комбинированные средства: alka-zeltzer, анапирин, пиранал, темпалгин и др.; препараты других фармацевтических групп: амитриптиллин, карбамазепин, хлорпромазин, клонидин, кетамин, соматостатин, вальпроаты, нефопам.

11)Спазмоаналгетики: баралгин, спазган, спазмалгон, андипал и др.

12)Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - по-

давляют синтез алгогенов (ПГ, Г, К+, Н+, и др.): метамизол (аналгин), диклофенак, индометацин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кеторолак (кетанов).

13)Наркотические аналгетики (опиоиды)- ЛС, оказывающие цен-

тральное обратимое, дозозависимое избирательное болеутоляющее действие. Имитируют эффекты эндогенных пептидных лигандов – α, β, δ – эндорфинов, энкефалинов, динорфина и неодинорфина.

Наркотические аналгетики устраняют всепоглощающий, деструктивный характер боли; предупреждают шок; снимают стресс; увеличивают интервал переносимости боли; повышают болевой порог; устраняют эмоциональновегетативную составляющую протопатической боли (страх, страдание, тахикардию, тахипноэ, гипергидроз и др.); повышают активность антиноцицептивной системы, влияют на неспецифический многонейрональный путь ноцицептивной системы. Сильные наркотические аналгетики (фентанил и др.) подавляют проведение возбуждения и по специфическому (быстрому) ноцицептивному пути.

Агонисты: морфин, кодеин, гидрокодон, метадон, фентанил, леворфанол, пропоксифен.

Антагонисты: налоксон, налтрексон, налорфин, леваллорфан. Агонисты-антагонисты: налбуфин, бупренорфин, буторфанол, пента-

зоцин.

Фармакологические эффекты наркотических аналгетиков:

I. Центральные:

аналгезия; угнетение дыхания (степень зависит не от гипоксии, а от устранения раздражителя); смерть при передозировке опиатов наступает в результате остановки дыхательного центра; подавление кашлевого рефлекса, активности эпителия бронхов; седативный; снотворный; эйфория; тошнота и рвота (в ответ на первую инъекцию); повышение тонуса скелетной мускулатуры; повышение спинальных рефлексов; сужение зрачков (миоз).

II. Периферические эффекты (условно): запор (спазмы сфинктеров, уменьшение перистальтики, секреции жидкости, усиление реабсорбции); брадикардия и артериальная гипотензия; повышение тонуса ядер блуждающего нерва, увеличение выхода гистамина; подавление вазомоторной

154

стабилизации (снижают венозный приток, что может быть использовано для лечения отѐка легких); повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточника и мочевого пузыря, уретры, билиарного тракта; снижение тонуса матки; усиление выброса гистамина из тучных клеток (провоцируют развитие бронхоспазма, зуда, покраснения кожи, потливости, «гусиной кожи»); гипотермия.

Лоперамид (имодиум) близко стоит к фентанилу и пиритрамиду, но аналгезирующего эффекта не вызывает.

Сила анальгетического действия наркотических ЛС: эталоном является эффект 10 мг морфина! Суфентанил – фентанил ( в 100раз!) – бупренорфиналфентанил –оксиморфин – буторфанол – леворфанол – гидроморфон – метадон – морфилонг – пиритрамид – промедол – эстоцин.

В наибольшей степени аналгетический эффект опиоидов связан со структурами кодирования и передачи информации центрами болевой чувствительности в таламусе.

Применение находят около 20-ти препаратов:

опиаты – производные пиперидинфенантрена: морфин, кодеин и др.; опиоиды:

-промедол = тримеперидин; -метадон = долфин; -фентанил = сентонил, сублимейз;

-алфентанил = алфента – в 100 раз сильнее морфина; -ремифентанил – μ-миметик; -пиритрамид = дипидолр; -эстоцин = дименоксадол; -оксиморфин = нуморфан; -гидроморфон = дилаудид; -леворфанол = леводроморап; -проксифен = дарвон; -тамидин = валорон;

-пеназоцин = лексир, талвин – агонист ε, κ рецепторов, антагонист μ рецепторов (первый агонист – антагонист);

-налбуфин = нубаин; -бупренорфин = норфин, бупренекс; -буторфанол = морадол, стадол; -трамадол = трамал.

Опиаты и опиоиды хорошо всасываются; их биодоступность = 20 – 30%; сильно биотрансформируются в печени, но ≥ 90% выводятся с мочой; накапливаются там, где выше перфузия. Per os назначается только пропоксифен. Комбинация НА + ингибиторы МАО (ниаламид и др.) вызывает гиперпирексическую кому, артериальную гипертензию.

Особенности отдельных препаратов.

Промедол – расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, желу- дочно-кишечного тракта, а тонус тела матки, наоборот, повышает. В отли-

155

чие от других опиатов расширяет зрачки. Промедол, кодеин, трамадол,

эстоцин и пентазоцин не угнетают дыхание.

Кодеин, этилморфин и гидрокодона обладают наибольшим проти-

вокашлевым эффектом.

При отравлениях опиатами используют чистые антагонисты: налоксона гидрохлорид 1 мл (0,4 мг), в/в, в/м, п/к с интервалами 3-5 мин (до 10 мг); налтрексон внутрь 50 (25) мг 1 раз в сут., 100 мг/ через день и т. д. Если налоксон и налтрексон ввести в обычных дозах человеку, которому опиаты до этого не вводились, то никакого эффекта не будет; если их при отравлении опиатами ввести быстро, то развивается абстинентный синдром.

14) Адъювантные (вспомогательные) аналгетики:

-кортикостероиды: преднизолон; антидепрессанты: амитриптилин, азафен; ѐ-противосудорожные: карбамазепин; нейролептики: хлорпромазин, галоперидол; транквилизаторы: хлордиазепоксид, диазепам; антигистаминные: супрастин, димедрол (дифенгидрамин); седативные: корвалол, пустырник, валериана; периферические и центральные блокаторы натриевых каналов, агонисты ГАМК; спазмолитики и коронаролитики; агонисты α-2 адренорецепторов; активаторы антиноцицептивной системы: ГАМК, габа-

пентин, ламотриджин.

Препараты содержащие кодеин: седалгин-нео, нурофен–плюс 30

мг, солпадеин – 8 мг, пенталгин – 10 мг, кодипронт, пливалгин 10 мг, наркофин 10мг.

Барбитураты: тиопентал натрия (серный аналог фенобарбитала)- через 10 мин после в/в введения в течение 3-5 минут наступает выключение сознания и всех ощущений

Небарбитуратовые аналгетики:

Кетамин (калипсол, кеталар) – дериват фенциклидина, Т ½ = 3,4 часа. Дозы – в/м до 4-6 мг/кг; в/в – 1-2 мг/кг. Нельзя смешивать в одном шприце с барбитуратами. Длительность наркоза = 5 – 20 мин. Вызывает полную миорелаксацию.

Альфаксолон – смешанный стероидный анестетик с более коротким действием, чем у тиопентала.

Сомбревин - препарат для вводного наркоза. Начало действия = 30 с, максимум = 3-5 мин, конец = 30 мин.

Особенности отдельных препаратов.

Промедол – расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, ЖКТ, а тонус тела матки, наоборот, повышает. В отличие от других опиатов расширяет зрачки. Промедол, кодеин, трамадол, эстоцин и пентазоцин

не угнетают дыхание. Эстоцин оказывает противовоспалительное действие. Пиритрамид - коронаролитик. Кодеин, этилморфин и гидрокодона обладают наибольшим противокашлевым эффектом.

6. Литература:

1.Лесиовская Е.Е. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты/Е.Е.Лесиовская,

156

Н.В.Марченко, А.С.Пивоварова//Фарминдекс Практик, вып.4 «Психонев-

рология», 2002.-С.41-51.

2.Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Рук-во для врачей/И.Б.Михайлов.-СПб:«Фолиант», 2001.-736с

3.Гусев Е.И. Лекарственные средства в неврологической клинике: Руководство для врачей/Е.И.Гусев, А.С.Никифоров, А.Б.Гехт.- М.:Медпресс-информ, 2006.-416с.

4.Аничков С.В. Нейрофармакология: Руководство/С.В.Аничков.-

Л.:Медицина, 1982.-384с.

5.Абрамченко В.В. Фармакотерапия гестоза: Руководство для врачей/В.В.Абрамченко.- СПб.:СпецЛит, 2005.-477с.

6.Бадалян Л.О. Головные боли у детей и подростков/Л.О.Бадалян, А.И.Берестов, А.В.Дворников.-М.:МП «Рарог», 1991.-60с.