Патофизиология. Литвицкий. 2013
.pdfНорадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через α- и/или β-адренорецепторы.
В очаге воспаления норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы, а катехоламины надпочечникового происхождения поступают с кровью.
Эффекты катехоламинов заключаются в: – активации гликолиза,
липолиза и липопероксидации; – увеличении транспорта Ca2+ в клетки;
–сокращении ГМК стенок артериол, уменьшении просвета артериол и развитие ишемии; – регуляции эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.
Ацетилхолин cинтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы; выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через холинорецепторы.
Эффекты ацитилхолина проявляются в: – снижении тонуса ГМК артериол, расширении их просвета и развитии артериальной гиперемии;
– регуляции процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления; –
стимуляции фагоцитоза; – активации пролиферации и дифференцировки клеток.
ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ
241
Из нейропептидов при развитии воспалении важную роль выполняет вещество P (см. в «Справочнике терминов» статьи
«Вещество» и «Тахикинины» на компакт-диске).
Цитокины играют ключевую роль в адаптивных реакциях организма (в том числе иммунном, аллергическом и при воспалении),
регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.
К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, интерфероны
(ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса – цитокин (устаревшие наименования подклассов:
лимфокины и монокины).
Интерлейкины (ИЛ) –вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1–4, 6 и 8)
регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.
Эффекты интерлейкинов: – регуляция хемотаксиса лейкоцитов; –
активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза; –
стимуляция синтеза Пг клетками эндотелия; – активация адгезивной способности эндотелиоцитов; – стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток; – потенцирование микротромбообразования; – развитие лихорадки.
Интерфероны (ИФН) – гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имеющие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую
242
активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические
процессы.
Хемокины – низкомолекулярные секреторные пептиды, регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза,
иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключительно весьма велико (подробнее см. статью «Хемокины» в «Справочнике терминов»).
Лейкокины – общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам (Ig) и
цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относят белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин и некоторые другие выделямые разными лейкоцитами химические вещества,
имеющие значение для патогенеза воспаления.
Белки острой фазы (см. статью «Белки острой фазы» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) и компонент комплемента C3 (субстрат в реакции активации комплемента, подробнее см. статью «Комплемент» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) – важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление C3 конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход гранулоцитов из костного мозга.
Катионные белки (КТ) образуются в гранулоцитах (главным образом – в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. Катионные белки несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд
(отсюда их название – катионные белки).
243
Эффекты катионных белков многочисленны. Они обладают высокой
неспецифической бактерицидной активностью: – катионные белки легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи с чем
структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается её проницаемость, резистентность микробов резко снижается. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода, свободных радикалов микробные клетки быстро лизируется;
– КТ повышают проницаемости стенок микрососудов (катионные
белки действуют как сигнал для выброса гистамина), – стимулируют эмиграцию лейкоцитов; – инициируют контакты нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.
Фибронектины синтезируются многими клетками, в том числе мононуклеарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками.
Фибронектины активируют процесс опсонизации объектов фагоцитоза, обеспечивают фиксацию объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов. Продукты гидролиза фибронектинов обладают
высокой хемотаксической активност
Ферменты в очаге воспаления участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации,
фагоцитоза, пролиферации.
Описано два источника ферментов: эндогенный (собственные клетки повреждённой ткани и лейкоцитов организма) и экзогенный
(микроорганизмы, грибы, паразиты, клетки трансплантата, т.е.
генетически чужеродные клеточные агенты).
244
Биологическая роль ферментов в очаге воспаления весьма значима
поскольку они регулируют: – метаболизм (киназы, дегидрогеназы,
АТФазы, ДНК-полимеразы и другие); – образование медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, C3-конвертаза,
гистидиндекарбоксилаза, тирозин гидроксилаза); – текучесть и жесткость клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы,
лизоцим); –проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа); – процессы разрушения
собственных (погибших и повреждённых), а также чужеродных клеток
(микробов, паразитов, опухолей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путём экзоили эндоцитоза (фагоцитоза); – синтетические процессы в клетках (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы,
гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК,
аминоацилсинтетазы и другие).
ОКСИД АЗОТА
Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) – важный медиатор воспаления (см. статью «Фактор» в «Справочник терминов» на компакт-диске).
ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты – простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) – наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов – липопероксиды.
245
Арахидоновая и линоленовая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути (рис. 6–10).
Циклооксигеназы 1 и 2 |
|
Фосфолипиды |
|
|
Фосфолипазы |
|||
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
Липооксигеназы |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Полиненасыщенные высшие |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
жирные кислоты: арахидоновая, |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
линоленовая и |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эндопероксид H (ПгH)
22
Простагландины Обеспечивают регуляцию:
-тонуса и проницаемости стенок микрососудов,
-кровотока в них,
-системы гемостаза,
-эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза,
-деления и созревания клеток.
Лейкотриены
Обеспечивают:
-длительное сокращение гладкомышечных клеток в стенке микрососудов,
-развитие ишемии тканей,
-регуляцию эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза,
-лабилизацию мембран лизосом лейкоцитов.
Рис. 6–10. Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов.
Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути;
эйкозаноиды (например, ПгF2 , ПгE2, ПгD2, ПгI2 [простациклин],
тромбоксан A2) – по циклооксигеназному На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид H2 (ПгH2), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды. Циклооксигеназа 1 – фермент конститутивного синтеза,
постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах. Циклооксигеназа 2 – индуцибельный фермент,
246
экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ1)
Простагландины
Основные источники Пг в очаге воспаления: тромбоциты,
активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.
Эффекты. Пг участвуют в формировании всех компонентов и многих проявлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на: – тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул); –
адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (поэтому важна роль Пг в регуляции кровоснабжения тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза); – образование других медиаторов воспаления; – состояние системы гемостаза; – проницаемость стенок микроциркуляторного русла; – развитие лихорадки.
Пг весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, оказывают различные эффекты и быстро инактивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию. Различный эффект разных Пг позволил выделить Пг группы циклопентенонов (ПгF2g, ПгA1, ПгD2),
образующихся только под влиянием циклооксигеназы 2.
Циклопентеноновые Пг эффективно подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран. В то же время ПгE2, ПгI2 и
другие, образующиеся под влиянием и циклооксигеназы 1 и
циклооксигеназы 2, оказывают выраженный провоспалительный эффект.
247
Лейкотриены – продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере в других клетках.
Эффекты лейкотриенов также имеют широкий спектр. Они обеспечивают: – спазмогенный эффект (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывая тахифилаксии. В связи с этим длительность эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии; – положительнон хемотаксическое действие по отношению к фагоцитам; –•повышение проницаемости стенок микрососудов.
Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов
Повреждение тканей флогогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций – липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы
основания и другие – обладают выраженными патогенными свойствами.
Эффекты продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ): – повреждение и деструкция флогогенного агента; –
измение физико-химического состояния мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления; – модификация активности клеточных и внеклеточных ферментов.
Умеренная и избыточная активация СПОЛ оказывает различные эффекты.
248
Умеренное усиление СПОЛ вызывает обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов, а также увеличение каталитической активности ферментов. Это способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.
Чрезмерная интенсификация СПОЛ обусловливает образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов; повреждение мембранных рецепторных структур;
подавление ферментативных реакций.
В совокупности приведенные выше изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.
НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕОЗИДЫ
Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью. Некоторые их них принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления относятся АТФ, АДФ и аденозин.
АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» и тем самым функции клеток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сосудов,
изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока.
АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает тромбообразование, формирование
249
сладжа, нарушение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.
Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия. Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического,
венозно-застойного, истинного).
Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.
ПЛАЗМЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
К плазменным медиаторам воспаления относятся кинины,
факторы системы комплемента и факторы гемостаза (рис. 6–11).
Медиаторы воспаления: плазменные
Кинины: |
Факторы системы |
Факторы системы |
|||
брадикинин, |
комплемента |
гемостаза: |
|||
каллидин |
|
|
прокоагулянты, |
||
|
|
|
|
антикоагулянты, |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
фибринолитики |
|
|
|
|
|
|
|
Закономерная динамика воспаления, формирование его местных и общих признаков
Рис. 6–11. Основные классы плазменных медиаторов
воспаления.
Кинины
250