Патофизиология. Литвицкий. 2013
.pdfи градиента ионов, соотношения их между собой, содержания
жидкости внутри и за пределами клетки и в зоне альтерации в целом; –
расстройства регуляции в очаге воспаления.
Проявляется воспаление в зоне первичной альтерации –
нарушением функций повреждённых, но ещё жизнеспособных участков ткани вне зоны некроза; – некрозом избыточно поврежденных тканей;
–. значительными физико-химическими изменениями; – .различными формами дистрофии.
Время начала развития вышеуказанных изменений колеблется в широком диапазоне и определяется особенностями флогогенного фактора, состоянием ткани или органа, подвергшегося его воздействию;
реактивностью организма. Тем не менее, первые изменения выявляются сразу после воздействия причины воспаления на ткань.
ЗОНА ВТОРИЧНОЙ АЛЬТЕРАЦИИ
Причинами формирования зоны вторичной альтерации являются: 1) воздействие флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага воспаления эффективность его значительно ниже); 2)
влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной альтерации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием метаболических, физико-химических и дистрофических изменений.
Локализуется зона вторичной альтерации частично в месте контакта флогогенного агента с тканью (там, где сила его воздействия была максимальной), но в основном — вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой зоны значительно больше площади первичной.
221
Механизмы развития зоны вторичной альтерации
включают: 1) расстройства местной нервной регуляции (в связи с повреждением тел нейронов, нервных стволов и/или их окончаний,
синтеза и накопления нейромедиаторов); 2) нарушение высвобождения нейромедиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) симпатической и парасимпатической системы в очаге воспаления и стадийные изменения чувствительности тканей к ним в этом очаге; 3) расстройства аксонного транспорта трофических и пластических факторов (углеводов, липидов,
белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим клеткам; 4) стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла и в связи с этим — расстройства кровообращения в зоне вторичной альтерации очага воспаления; 5) реализацию эффектов БАВ, поступающих из зоны первичной альтерации, а также образующихсяся за пределами очага воспаления.
В совокупности названные выше изменения обусловливают расстройства обмена веществ, значительные физико-химические сдвиги в зоне вторичной альтерации, развитие различных видов дистрофий и даже — некроза.
Проявляется воспаление в зоне вторичной альтерации
характерными для нее изменениями: – структуры клеток и
межклеточного вещества тканей, обычно обратимыми (например,
признаки повреждения клеток, архитектуры ткани и др.); –
расстройствами метаболизма (выражается различными отклонениями в обмене веществ и развитии); – умеренными отклонениями физико-химических параметров (например, рН, осмоляльности
222
жидкости, температуры тканей, трансмембранного распределения ионов); – обратимыми изменениями функции тканей и органов.
Время начала формирования изменений в зоне вторичной альтерации несколько более позднее (на секунды–минуты), чем формирование зоны первичной альтерации.
Интенсивность формирования различных зон альтерации,
выраженность изменений в них и соотношение их размеров существенно различаются и в каждом конкретном случае зависят от причины воспаления, структурных и функциональных особенностей ткани или органа, в котором развивается воспаление, реактивности организма и других условий.
Далее анализируются изменения, в основном, в очаге острого воспаления. Механизмы, проявления и последствия этих изменений рассмотрены в основном для зоны вторичной альтерации. Это объясняется тем, что при большинстве форм воспаления именно эта зона доминирует как по площади, так и по своему значению. Именно в этой зоне формируются и реализуются процессы, обеспечивающие локализацию, нейтрализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного агента, а также — ликвидацию последствий его патогенного воздействия.
СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Причина изменения структуры клеток и других гистологических элементов в очаге воспаление в течение первых минут после повреждения – прямое действие флогогенного агента. На более поздних этапах, дополнительно к прямому эффекту флогогена
223
присоединяется влияние вторичных факторов: метаболических,
физико-химических, микроциркуляторных и регуляторных расстройств.
Основными механизмами морфологических изменений в очаге воспаления являются: – нарушение энергетического обеспечения клеток; – повреждение их мембран и ферментов; – дисбаланс ионов и воды; – нарушения местных (клеточных и органно-тканевых)
механизмов регуляции.
Проявления изменений в тканях весьма разнообразны: от минимальных структурных отклонений до деструкции и некроза ткани.
Структурные изменения наблюдаются как в клетках, так и в строме тканей и органов.
Существенную роль в потенцировании повреждения клеточных и неклеточных структур играют высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся в очаге воспаления гидролазы: протеазы,
липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы и другие ферменты.
Источником их являются как клетки самой повреждённой ткани, так и находящиеся в ней лейкоциты, а при септическом воспалении – и
микроорганизмы.
Для клеток при воспалительной альтерации характерны изменения в их цитозоле, а также – повреждение плазмолеммы и мембран органелл ;(митохондрий, лизосом, эндоплазматической сети,
комплекса Гольджи и других). В связи с этим меняется их форма,
размеры, число, а также функции органелл и клетки в целом.
ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
224
В очаге воспаления наблюдаются закономерные фазные изменения метаболизма.
Причины их: действие флогогенного фактора и вторичные расстройства в ткани, выражающиеся в перестройке местных механизмов нервной и гуморальной регуляции, микроциркуляции, в
формировании физико-химических сдвигов.
На начальном этапе воспаления в ткани (не только зоны первичной, но и вторичной альтерации) преобладают реакции катаболизма, затем – при развитии артериальной гиперемии и активации процессов пролиферации – как правило, доминируют анаболические реакции.
Биологический «смысл» изменений метаболизма заключается в энергетическом и пластическом обеспечении местных адаптивных реакций в очаге воспаления, направленных на локализацию,
уничтожение и элиминацию флогогенного агента, а также на ликвидацию патогенных последствий его воздействия.
УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН
В очаге воспаления метаболизм углеводов претерпевает характерные изменения, выражающиеся в преобладании гликолиза и
развитии ацидоза.
Причины этих изменений: – действие флогогенного агента
и других факторов, активирующихся или образующихся в ходе воспалительной реакции. Они вторично, повреждают мембраны и ферменты митохондрий. К этим факторам относятся: – свободные радикалы, перекисные соединения, вещества с детергентным действием
225
(ВЖК, гидроперекиси липидов), гидролазы лизосом, избыток Н+ и
других агентов; – избыток ионов Ca2+, оказывающих (наряду с жирными кислотами) существенное разобщающее действие на процесс окислительного фосфорилирования; – увеличение в клетках уровня АДФ, АМФ и неорганического фосфата, что активирует ключевые ферменты гликогенолиза и гликолиза. В связи с этим в очаге воспаления начинает возрастать удельный вес гликолитического ресинтеза АТФ.
Проявляется нарушение углеводного обмена в очаге воспаления увеличением поглощения тканью кислорода при одновременном снижении эффективности окисления глюкозы в процессе тканевого дыхания; активацией гликогенолиза и гликолиза; уменьшением уровня АТФ в ткани; накоплением избытка лактата и пирувата.
Последствия |
расстройств |
метаболизма |
углеводов. |
Образующаяся в процессе гликолиза АТФ, хотя и в недостаточной мере,
но тем не менее поддерживает энергозависимые процессы в клетках,
особенно – транспорта ионов и сокращения мышц, сохранения жизнеспособности и жизнедеятельности гистологических элементов в очаге воспаления.
Активация гликолиза сопровождается накоплением в клетках и во внеклеточной жидкости избытка промежуточных продуктов этого процесса, в том числе – пировиноградной, молочной и других кислот,
что ведёт к формированию метаболического ацидоза.
На начальном этапе воспаления (когда многие митохондрии еще сохраняют свою структуру, а их ферменты – кинетическую активность) возобновление нормальной или близкой к ней оксигенации
226
тканей сопровождается быстрым восстановлением эффективного тканевого дыхания, снижением интенсивности гликолиза и нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.
ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН
Обмен липидов в очаге воспаления характеризуется доминированием липолиза над реакциями их синтеза. Причина этого –
прямое повреждение ткани флогогенным агентом, что приводит к ферментативной и неферментативной деструкции мембранных фосфолипидов, ЛП, гликолипидов и других липидсодержащих соединений с высвобождением из них ВЖК, свободных липидов и образованием кетокислот.
Основной механизмом липолиза в очаге воспаления — интенсификация гидролиза липидов и их комплексов с другими веществами в результате повышенного высвобождения липаз и фосфолипаз из повреждённых клеток, а также – из лейкоцитов, в
большом количестве накапливающихся в очаге воспаления.
Помимо увеличения содержания липаз и фосфолипаз, в очаге воспаления значительно повышается их активность. Последнее связано с тем, что оптимум каталитической активности большинства липаз и фосфолипаз наблюдается в кислой среде (в очаге воспаления, как известно, быстро развивается метаболический ацидоз).
Деструкция липидов в очаге воспаления интенсифицируется в большой мере за счёт чрезмерной активации свободнорадикального перекисного окисления липидов. Это связано со снижением активности антиоксидантных ферментов (глютатионпероксидаз, каталазы и др.),
увеличением содержания прооксидантных агентов (катехоламинов,
227
гистамина, серотонина; ионов железа, высвобождающихся при разрушении миоглобина, Hb, кининов и других), а также – с
повышением уровня субстратов перекисного окисления липидов,
главным образом – полиненасыщенных ВЖК (арахидоновой,
линоленовой и других). Активация липопероксидации сопровождается образованием и накоплением избытка неметаболизируемых соединений
(в основном – гидроперекисей липидов), обладающих выраженным разрушающим эффектом в отношении органических соединений.
Проявляются расстройства липидного обмена активацией липолиза, накоплением избытка его продуктов, торможением реакций синтеза липидов, активацией перекисного окисления липидов,
накоплением их перекисей и гидроперекисей в очаге воспаления.
Последствия изменённого метаболизма липидов в очаге воспаления приведены на рис. 6–4).
Изменения метаболизма липидов в очаге воспаления
Накопление избытка |
|
|
Образование токсичных |
Образование продуктов |
|||||||||
высших жирных кислот |
|
|
кетокислот |
|
|
|
метаболизма |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
арахидоновой кислоты |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Разобщение окисления |
Дегергентное |
Ресинтез липидов |
|
|
|
|
|
||||||
Лейкотриенов Простагландинов |
|||||||||||||
и фосфорилирования |
действие |
и фосфолипидов |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
на биомембраны |
|
|
клеток |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
Реализация эффектов как |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
Репарация мембран |
|
|
медиаторов воспаления |
||||||
|
|
|
|
|
|
клеток |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Дополнительное повреждение клеток |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
организма, а также флогогенного агента |
|
|
|
|
|
Рис. 6–4. Изменения метаболизма липидов в очаге
воспаления.
228
Как видно из рис. 6-4, активация лизосомальных, а также мембраносвязанных липаз и фосфолипаз приводит к отщеплению от липидов ВЖК и накоплению их избытка. Избыток ВЖК оказывает в митохондриях клеток очага воспаления разобщающий эффект, что снижает эффективность тканевого дыхания. Детергентное
(разрушающее) действие ВЖК на клеточные мембраны сопровождается также образованием каналов проницаемости в мембранах и нерегулируемым транспортом по ним ионов, молекул органических и неорганических соединений, как в клетку, так и из неё. Это завершается, как правило, гибелью клетки. Накопление избытка токсичных кетокислот является результатом нарушения окисления ВЖК в очаге воспаления. Эти кетокислоты обусловливают дополнительную альтерацию тканей.
Указанные выше факторы повреждают не только ткани организма,
но и флогогенный фактор, если в его состав входят липиды. Вместе с тем, ВЖК в очаге воспаления используются для синтеза фосфолипидов мембран и ресинтеза цитоплазматических липидов. ВЖК остаются и одним из основных энергоёмких субстратов биологического окисления.
Важно также, что в ходе метаболизма арахидоновой кислоты образуются Пг и лейкотриены, обладающие регуляторными эффектами.
БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН
Обмен белков при воспалении характеризуется преобладанием протеолиза над процессами протеосинтеза.
Причинами доминирования реакций протеолиза являются:
–прямое патогенное действие флогогенного агента, в том числе –
протеолитическое; – массированное выделение из повреждённых
229
паренхиматозных и стромальных клеток, а также из лейкоцитов протеолитических ферментов. Их активность значительна, так как каталитический оптимум большинства протеаз находится в кислом диапазоне рН (в очаге воспаления — метаболический ацидоз); –
активация свободнорадикальных и перекисных реакций,
сопровождающаяся деструкцией ЛП и высвобождением из них белковых соединений, которые разрушаются и/или денатурируются.
Проявляется расстройство белкового обмена накоплением продуктов деструкции и денатурации протеинов, торможением протеосинтеза и, нередко, образованием аутоантигенов.
Последствия интенсификации протеолиза и денатурации белков представлены на рис. 6–5).
Изменения метаболизма белков в очаге воспаления
Активация протеолиза и денатурации белков
Деструкция мембран |
Разрушение белков |
Активация иммунных |
Ресинтез белков |
повреждённых клеток |
флогогенного фактора |
реакций |
клетки |
Рис. 6–5. Изменения метаболизма белков в очаге воспаления.
ОБМЕН ИОНОВ И ВОДА
Для ионов характерен их трансмембранный дисбаланс,
увеличение внутриклеточного содержания Na+ и Ca2+ и внеклеточного содержания K+ и Mg2+. Характерны гипергидратация клеток и отёк ткани в очаге воспаления.
Главными причинами этого являются прямое повреждающее действие флогогенного агента на мембраны клеток, нарушения
230