2.3. Микроделеционные и дупликационные синдромы

Как было упомянуто ранее, часть хромосомных болезней связана с качественным изменением хромосом, например, с появлением делеций или дупликаций в хромосомном материале. На сегодняшний день известно большое количество разнообразных наследственных синдромов, которые связывают с данным видом мутаций. Часть из них, в силу малого размера дефекта, не заметного под микроскопом при проведении кариотипирования, относят, к так называемым, микроделеционным и микродупликационным синдромам. Из табл. 1 видно, что, как и для большинства хромосомных болезней, несмотря на разнообразие клинической симптоматики, их объединяет один общий симптом - наличие у больных умственной отсталости.

Таблица 1.Примеры некоторых микроделеционных синдромов
Синдром	Основные симптомы	Локализации делеции
Прадера-Вилли	Умственная отсталость, ожирение, низкий рост, маленькие кисти и стопы, гипотония	15qll-13 (отцовского происхождения)
Энжельмена (Ангельмана)	Выраженная умственная отсталость, отсутствие речи, атаксия, приступы беспричинного смеха	15qll-l (материнского происхождения)
Лангера-Гидеона	Умеренная умственная отсталость, хрящевые экзостозы, особенное лицо	8q24
Миллера-Дикера	Умственная отсталость, лиссэнцефалия, особенное лиц	17р13.3
Вильямса	Умственная отсталость, врожденный порок сердца, особенное лицо	7ql
Вело-кардиофациэльный синдром (аномалия Ди Джорджи)	Умственная отсталость, аплазия тимуса, гипопаратиреоз, пороки сердца, низкий рост, расщелина нёба, особенное лицо, катаракта	22qll

Заключение

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

1. потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

2. родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;

3. кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

4. частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны (рис. 3). Как видно из рис.3, риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

Рис. 3 Зависимость частоты хромосомных аномалий от возраста:1 - спонтанные аборты при зарегистрированных беременностях; 2 - общая частота хромосомных аномалий во II триместре; 3 - синдром Дауна во II триместре; 4 - синдром Дауна среди живорожденных.

Выводы

Как было упомянуто ранее, при формировании половых клеток в норме лишь одна представительница каждой пары должна оказаться в яйцеклетке или сперматозоиде. Если по каким-либо причинам в процессе оогенеза или сперматогенеза хромосомы гомологичной пары не разошлись относительно друг друга, то образуется половая клетка, несущая дополнительную (лишнюю) хромосому. При оплодотворении такой яйцеклетки нормальным сперматозоидом будет заложен эмбрион с хромосомной аномалией.

В связи с наличием хоть и небольшой, но для каждого из нас существующей, вероятности появления в половых клетках спорадических хромосомных мутаций, в настоящее время в большинстве стран мира, в том числе и в России, законодательно закреплено обязательное проведение биохимического скрининга всем беременным женщинам с целью выявления группы риска по рождению детей с хромосомной патологией.

На сегодняшний день выделяют, по меньшей мере, 30 генов, ответственных за процесс расхождения гомологичных хромосом относительно друг друга. Наличие мутаций в этих генах может способствовать более частому появлению хромосомных мутаций de novo.

При полной уверенности в правильности постановки диагноза хромосомной патологии по фенотипу, крайне важно провести цитогенетическое исследование. Ведь от формы кариотипа пациента будут напрямую зависеть рекомендации семье, в которой он родился. Так, если определена транслокационная форма хромосомной патологии, золотым стандартом является проведение кариотипирования родителей больного ребёнка. В этом случае велика вероятность, что один из них окажется носителем сбалансированной перестройки хромосом. При подтверждении

данного факта при каждой последующей беременности семье рекомендуется проведение пренатальной диагностики.