66. Роль наследственности в патологии. Особенности клинических проявлений наследственной патологии, её классификация. Врождённые пороки развития.

Несмотря на сложившуюся в процессе эволюции значительную стабильность генетического материала и наличие ДНК-репарирующих ферментов, под влиянием различных физических (ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи), химических (алкилирующие и другие соединения) и биологических (вирусы) факторов возможны изменения структуры ДНК - мутации. Под мутацией следует понимать изменение структуры ДНК, не запрограммированное в геноме и имеющее фенотипическое выражение. Мутации в половых клетках проявляются в виде наследственного заболевания или наследственного предрасположения. О наследственной болезни говорят в том случае, когда повреждение ДНК проявляется без достаточного воздействия факторов среды.

Все наследственные болезни подразделяются на две группы: молекулярные болезни, имеющие в своей основе точечный дефект на нити ДНК, и хромосомные, для которых характерно грубое повреждение генетического материала.

Кроме наследственных болезней, существуют и такие заболевания, в возникновении которых играет роль наследственное предрасположение (гипертоническая и язвенная болезни, атеросклероз, сахарный диабет и т.д.).

Наследственная предрасположенность - это генетически обусловленная повышенная подверженность какому-либо заболеванию, которая реализуется в определенных условиях среды. Профилактика и лечение этих заболеваний должны проводиться с обязательным учетом роли наследственности. Близко к наследственным стоят врожденные болезни, которые приобретены в период внутриутробного развития плода и вызваны патологическими нарушениями в организме матери. Роль наследственности в таких случаях незначительная, хотя клиническая картина нередко напоминает наследственную патологию. Все это свидетельствует о важности глубокого изучения механизмов наследственности, этиологии и патогенеза наследственных болезней, методов их дифференциальной диагностики и лечения.

Клинические проявления некоторых наследственно обусловленных болезней обмена веществ. Среди наследственных болезней обмена веществ наиболее часто встречается:

фенилкетонурия — рецессивно наследуемое заболевание, обусловленное нарушением аминокислотного обмена. Патологические проявления этой болезни связаны с недостаточностью печеночного фермента — фенилаланингидроксилазы, — катализирующего процесс превращения фенилаланина в тирозин. В результате недостаточности фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови (фенилаланемия), тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые месяцы жизни ведет к тяжелому поражению ЦНС и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, характерный мышиный запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Ранняя диагностика и профилактическое лечение (искусственная диета, исключающая из рациона питания продукты, содержащие фенилаланин) предупреждают развитие клинической картины болезни.

Алкаптонурия представляет собой рецессивно наследуемое заболевание, обусловленное наследственным дефектом фермента — оксидазы гомогентизиновой кислоты. В результате нарушается обмен тирозина на этапе превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную. Гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом и образованием в моче алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови может проникать в ткани (хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты), вызывая появление темных пятен в области ушей, носа, щек, на склерах, а также развитие тяжелых изменений в суставах.

Галактоземия — рецессивно наследуемое заболевание, обусловленное нарушением обмена галактозы, входящей в состав лактозы молока, вследствие снижения активности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. Обмен галактозы задерживается на уровне токсического глюкозо-1- фосфата, который, как и галактоза, накапливается в биологических жидкостях организма (крови), селезенке, печени, хрусталике. Высокие концентрации этого вещества повреждают различные ткани, вызывая цирроз печени, катаракту, повреждения нейронов головного мозга, почек (характерна галактозурия). У детей отмечаются задержка развития, исхудание, умственная отсталость. Исключение галактозы из пищи сохраняет ребенку жизнь.

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона–Коновалова) — рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся в дефиците церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме. Соединения меди играют большую роль в обменных процессах, ионы входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной умирает в состоянии печеночной комы до возникновения неврологических расстройств. Поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Возникают клонические и тонические судороги. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера–Флейшера), обусловленного избыточным накоплением меди.

Классификация наследственных форм патологии.

В связи со сложной природой наследственной патологии существует два основных принципа ее классификации: клинический и генетический.

Клинический принцип классификации подразумевает деление наследственных форм патологии в зависимости от органа или системы, наиболее вовлеченных в патологический процесс. В соответствии с этим критерием выделяют наследственно обусловленные заболевания нервной системы, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови и др. В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер их взаимодействия со средой. В соответствии с этим критерием всю наследственную патологию можно разделить на группы:

1) генные болезни, вызываемые генными мутациями;

2) хромосомные болезни, возникающие в результате хромосомных или геномных мутаций;

3) болезни с наследственной предрасположенностью (многофакторные) — развиваются у лиц с соответствующим сочетанием «предрасполагающих» наследственных и «проявляющих» внешних факторов;

4) генетические болезни соматических клеток;

5) болезни генетической несовместимости матери и плода.

Каждая из этих групп, в свою очередь, подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования.

Врожденные пороки (ВП) занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости и инвалидности, так и в перинатальной и ранней детской смертности. По данным ряда авторов ВП обнаружены у 25,6 % детей, умерших в перинатальном периоде, 18% - среди мертворожденных. По заключению XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, в развитых странах в заболеваемости и смертности детей врожденные пороки развития занимают большую долю, чем инфекционные болезни. Выявление в каждом конкретном случае причины порока развития позволит уменьшить риск повторного рождения ребенка с аналогичным пороком.

Пороки (аномалии) развития- возникновение в результате нарушения внутриутробного развития плода отклонений в строении органов или систем тканей с изменением или исключением их функций.

Факторы, способствующие возникновению аномалий развития плода (тератогенные факторы), условно можно разделить на внутренние и внешние. Действие тератогенных факторов проявляется в первые недели беременности, особенно с 3-го по 5-ый день и с 3-й по 6-ю неделю (периоды имплантации зиготы и органогенеза).

К внутренним тератогенным факторам относятся прежде всего генетические дефекты - гематопатии (собственно наследственная патология). Гематопатии обусловлены мутацией гена, хромосомными мутациями. При дефекте одного гена возникают моногенные аномалии; хромосомные и полигенные мутации приводят к множественным порокам развития. Генетические дефекты чаще проявляются при смешанных родственных браках, при которых аномалии встречаются в 4-5 раз чаще.

К внешним тератогенным факторам относятся инфекции, действие химических и физических средств (в 1/3 случаев всех пороков, обусловленных внешними факторами, причину их установить не удается):

• к инфекционным тератогенным факторам относятся заболевания матери, особенно вирусной природы (ветрянка, корь, герпес, вирусный гепатит, полиомиелит) и в меньшей степени микробной природы (скарлатина, дифтерия, сифилис и др.), а также некоторые протозойные болезни - токсоплазмоз, листериоз, цитомегалия и др. Проникновение через плаценту вирусов, микробов может привести к нарушению развития плода.

• к химическим тератогенным факторам относятся токсичные химические вещества: пестициды, дефолианты, инсектициды, а также лекарственные средства (седативные, психотропные препараты, некоторые антибиотики, амидопирин и др.). В эту же группу средств входят никотин, алкоголь.

• к физическим факторам тератогенного действия относятся механические травмы женщины в период беременности, вибрация, ионизирующая радиация, перегревание, переохлаждение и др.

Порок развития - морфологический дефект органа, части органа, тела, возникающий в результате нарушения внутриутробного развития эмбриона (плода).

Врожденный порок развития - стойкое нарушение морфогенеза (органогенеза), сопровождающееся выраженными нарушениями функций органов, выявляемое у новорожденных детей.

Классификация врожденных пороков.

Специалисты выделяют несколько классификаций врожденных пороков, основанных на разных принципах.

Классификация врожденных пороков по причинам появления:

• Наследственные;

• Приобретенные;

• Мультифакториальные;

• Неустановленные.

Классификация врожденных пороков по времени появления:

• Гаметопатии: развиваются из-за старения или мутации генетического материала половых клеток, часто заканчиваются самопроизвольными выкидышами;

• Бластопатии – первые 2 недели после оплодотворения;

• Эмбриопатии – 2-12 неделя беременности (большая часть врожденных пороков развития), если неблагоприятные факторы воздействуют на 2 неделе, то возникают грубые врожденные пороки развития плода, на 3-4 неделе формируется множество различных органов и систем, поэтому негативные причины могут вызвать самые разнообразные врожденные пороки новорожденных;

• Фетопатии – с 9 недель до родов, срок делится на ранний и поздний периоды. В раннем фетальном периоде развиваются врожденные пороки развития уже образованных органов (нарушение дифференцировки их клеток).

Классификация врожденных пороков по степени тяжести:

• Летальные – несовместимые с жизнью врожденные пороки развития;

• Тяжелые – врожденные пороки, требующие срочного лечения;

• Умеренно тяжелые – врожденные патологии плода, не оказывающие сильного влияния на качество жизни и общее здоровье.

Классификация врожденных пороков по распространенности:

• Изолированные – врожденный порок 1 органа;

• Системные – врожденные пороки органов в пределах 1 системы;

• Множественные – врожденные пороки различных органов.

Классификация врожденных пороков по локализации – поражение определенной системы (например, дыхательной, пищеварительной и т.п.).

Профилактические мероприятия, исходя из причин врожденных аномалий, проводят по двум путям:

• выявление генетических отклонений у будущих родителей;

• устранение действия внешних тератогенных факторов на женщину, особенно в период беременности.