Психиатрия ответы
.pdfсуицидальных тенденций, инверсия аффекта, сонливость или, напротив, бессонница. Побочное действие может проявляться
гипотензией, синусовой тахикардией, аритмией, нарушением атриовентрикулярной проводимости. Осложнения со стороны кроветворной системы встреч аются относительно редко. Их клинические признаки
—
угнетение функции костного мозга, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Нарушение функции эндокринной системы ограничивается изменением содержания сахара в крови (тенденция к снижению).
При лечении антидепрессантами встречаются также такие побочные явления, как сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, гипо
-
или атония кишечника (запоры), задержка мочеиспускания. Чаще они наблюдаются
при приеме традиционных трициклических антидепрессантов и связаны с их холинолитическим действием. Применение препаратов трициклического
ряда нередко сопровождается повышением аппетита и значительной прибавкой в массе тела. При одновременном применении ин гибиторов МАО с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник
—
тирозин (сыры и др.), возникает "сырный эффект", проявляющийся гипертензией, гипертермией, судорогами и иногда приводящий к летальному исходу.
Новые поколения антидепрессант ов отличаются лучшей переносимостью и большей безопасностью. Можно
лишь отметить, что при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина и обратимых ингибиторов МАО
-
А наблюдаются нарушения деятельности желудочно
-
кишечного тракта (тошнота, рвота, диаре я),
головные боли, бессонница, тревога. Описано также развитие импотенции на фоне приема ингибиторов обратного захвата серотонина. В случаях комбинации ингибиторов обратного захвата серотонина с препаратами трициклической группы возможно формирование так н азываемого серотонинового синдрома,
проявляющегося повышением температуры тела и признаками интоксикации. Для тетрациклических антидепрессантов более характерны дневная сонливость, вялость.
Транквилизаторы. Побочные действия в процессе лечения транквилиза торами чаще всего проявляются сонливостью в дневное время, вялостью,
мышечной слабостью, нарушениями концентрации внимания, кратковременной памяти, а также замедлением скорости психических реакций. В некоторых случаях развиваются парадоксальные реакции в виде тревоги, бессонницы, психомоторного возбуждения, галлюцинаций. Значительно реже возникают атаксия, дизартрия, тремор.
Среди нарушений функции вегетативной нервной системы и других органов и систем отмечаются гипотония, запоры, тошнота, задержка или н едержание мочи, снижение либидо. Могут появляться и
признаки угнетения дыхательного центра (возможна остановка дыхания). Изменения функций органов зрения проявляются в виде диплопии и нарушении аккомодации. Длительный прием транквилизаторов опасен в связи с возможностью развития привыкания к ним, т.е. психической и физической зависимости.
Ноотропы. Побочные эффекты при лечении ноотропами наблюдаются редко. Иногда появляются нервозность, раздражительность, элементы психомоторного возбуждения и расторможенно сти влечений, а
также тревожность и бессонница. Возможны головокружение, головная боль, тремор; в некоторых случаях диспепсические явления
—
тошнота, боли в животе.
Стимуляторы. Эти препараты оказывают побочное действие на ЦНС (тремор, эйфория, бессонница
,
раздражительность, головные боли, а также признаки психомоторного возбуждения). Могут наблюдаться нарушения вегетативной нервной системы
71
—
потливость, сухость слизистых оболочек, анорексия, а также расстройства сердечно
-
сосудистой деятельности
—
аритмия, тахикардия, повышение АД. При лечении
больных диабетом следует иметь в виду, что на фоне приема стимуляторов может меняться чувствительность организма к инсулину. Возможно также расстройство половых функций. Важно подчеркнуть, что длительное и частое при менение стимуляторов может привести к развитию психической и физической зависимости.
Соли лития. Побочные эффекты или осложнения при использовании солей лития обычно возникают в начале терапии до установления стабильной концентрации препарата в крови. При правильном проведении
терапии под контролем содержания лития в крови и полном информировании пациента об особенностях лечения побочные эффекты редко препятствуют профилактическому курсу. Пациент должен прежде всего знать об особенностях диеты
—
исключении большого потребления жидкости и соли, ограничении пищи, богатой литием,
—
копченостей, некоторых видов твердых сыров, красного вина.
Наиболее частым побочным эффектом, возникающим при проведении литиевой терапии, является тремор. Выраженный тремор, свиде тельствующий о нейротоксическом действии лития, усиливается при высокой
концентрации лития в плазме. Нередко бывают нарушения функции желудочно
-
кишечного тракта
—
тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея. Часто наблюдаются увеличение массы тела, полидипси я,
полиурия. Литий угнетает функцию щитовидной железы, вызывая гипотиреоидизм. Обычно эти явления носят преходящий характер. В тяжелых случаях показано прекращение терапии. Последствия действия лития на сердечно
-
сосудистую систему сходны с картиной гипокал иемии, но, как правило, при этом не
требуется специального вмешательства. Возможны появление акне, макулопапулезной сыпи, ухудшение течения псориаза. Отмечались случаи алопеции. При длительной литиевой терапии могут наблюдаться нарушения в когнитивной сфер е: снижение памяти, замедление психомоторных реакций, дисфория.
Признаки тяжелых токсических состояний и передозировки препаратов: металлический привкус во рту, жажда, выраженный тремор, дизартрия, атаксия, а при дальнейшем нарастании интоксикации
—
наруше
ние сознания, фасцикулярные подергивания мышц, миоклонус, судороги, кома. Чем длительнее сохраняется
токсический уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений ЦНС, а в особенно тяжелых случаях
—
летального исхода. Литиевая терапия пр
отивопоказана больным с нарушением выделительной функции почек, при сердечно
-
сосудистых заболеваниях (в стадии декомпенсации), хронических заболеваниях желудочно
-
кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки и др.), эпилепсии, при состояниях, т ребующих
соблюдения бессолевой диеты, во время беременности, в старческом возрасте. Относительное противопоказание к назначению препаратов лития
72
—
нарушение функции щитовидной железы.
Антиконвульсанты. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими пр и лечении
антисудорожными средствами, в частности карбамазепином, являются функциональные нарушения деятельности ЦНС
—
вялость, сонливость, головокружение, атаксия. Значительно реже могут наблюдаться гиперрефлексия, миоклонус, тремор. Выраженность этих явл ений значительно уменьшается при плавном
наращивании доз. В процессе терапии они обычно исчезают. Иногда наблюдаются такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, запор или диарея, снижение аппетита; возможно развитие гепатита. К тяжелым и редким (1 случай н а 20 000) осложнениям терапии карбамазепином относится угнетение белого
кровяного ростка. Следует с осторожностью применять этот препарат у больных с сердечнососудистой патологией (он может способствовать снижению внутрисердечной проводимости), при глауком е, аденоме
предстательной железы и диабете. При передозировке карбамазепина возникают явления сонливости, которые могут переходить в ступор и кому; иногда бывают судороги и дискинезия лицевых мышц, функциональные нарушения вегетативной нервной системы
—
ги потермия, угнетение дыхательного и
сосудодвигательного центров (синусовая тахикардия, артериальная гипо
-
и гипертензия). При выраженном кардиотоксическом действии карбамазепина может развиться атриовентрикулярный блок. Общие принципы лечения при побочных эффектах и осложнениях психофармакотерапии
При выраженных побочных эффектах неизбежно встает вопрос о соотношении положительного и отрицательного в действии того или иного препарата и целесообразности продолжения терапии. Если эффективность препарата явно превосходит его нежелательное действие, то для улучшения его
переносимости в ряде случаев достаточно временно снизить дозу, а затем медленно повышать ее до терапевтической. Иногда целесообразно изменить режим и ритм приема препарата с перераспределением
с
уточной дозы в течение дня.
Часто для купирования побочных эффектов требуется назначение дополнительных терапевтических средств.
Специальная терапия, как правило, проводится при наличии побочных эффектов, вызванных применением нейролептиков. Для коррекци и наиболее характерных для нейролептической терапии экстрапирамидных
расстройств используют холинолитические препараты
—
тригексифенидил (артан, циклодол, паркопан), бентропин (когентин, тремблекс), биперидин (акинетон). Корректоры разных фармакологических групп
имеют разные особенности действия, поэтому при низкой эффективности препаратов одной группы следует назначать препараты другой группы или же изменить форму введения (пероральную на парентеральную). Необходимо помнить, что начинать корригирующую тера пию следует после возникновения первых признаков побочных явлений, но не профилактически.
У некоторых больных желаемая эффективность терапии достигается сочетанием холинолитиков с транквилизаторами с выраженным миорелаксирующим действием (диазепам, лоразе пам). Комбинация холинолитиков, транквилизаторов и
-
блокаторов (пропранолол) показана при лечении акатизии.
Особая тактика лечения проводится при поздней дискинезии. Согласно современным представлениям, биологической основой этих состояний являются повыше ние чувствительности и увеличение плотности
дофаминергических рецепторов полосатого тела вследствие их длительной блокады нейролептиками. Исходя из этого рекомендуется уменьшение доз нейролептиков. Если же явления поздней дискинезии нарастают, то нейролепт
73
ики необходимо отменить. Положительный эффект в этих случаях иногда дает назначение агонистов ГАМК (баклофен, аминалон, пикамилон), агонистов холинергических рецепторов
(такрин, когитум), витаминов группы В. Некоторые особенности наблюдаются лишь при купир овании ортостатической гипотензии. Для этой цели рекомендуется использовать стимуляторы
-
адренорецепторов, например мезатон.
Появляющийся при высоких концентрациях лития в крови тремор купируется снижением суточной дозы препарата. Можно применять дробное деление суточной дозы, а также дополнительно назначать нейролептики. При возникновении желудочно
-
кишечных расстройств улучшению переносимости лития способствуют снижение доз, дробный прием препарата или его прием сразу после еды. Указанные расстройства, а
также увеличение массы тела, полидипсия могут также корригироваться назначением пролонгированных форм препаратов лития, которые позволяют сглаживать резкие колебания концентрации лекарственного вещества в крови (последние по существующим представлениям обу словливают
возникновение побочных явлений). При тяжелых нарушениях функций щитовидной железы терапию литием прекращают и назначают гормональные препараты. При выраженной интоксикации следует немедленно отменить препараты лития и проводить борьбу с дегидрат ацией; в тяжелых случаях показан гемодиализ.
Осложнения при лечении карбамазепином также можно купировать снижением доз и предупреждать их развитие путем плавного наращивания дозы. В более тяжелых случаях, при передозировке карбамазепина, следует немедлен но промыть желудок, назначить активированный уголь, а в дальнейшем проводить
интенсивные общемедицинские дезинтоксикационные мероприятия.
Таким образом, большая группа побочных эффектах психотропных средств не требует специальной терапии, так как степень их выраженности уменьшается при продолжении терапии прежними дозами или
при уменьшении доз. Это касается, в частности, седативного эффекта и ортостатических нарушений. При значительной же выраженности побочных эффектов и невозможности отменить терапию или перевести больного на другие препараты назначают соответствующие симптоматические средства и продолжают
лечение под постоянным наблюдением врача с контролем лабораторн
74.Нейролептики. Диапазон их действия и применения.
нейролептикам относятся средства, предназначенн ые для лечения психозов и других тяжелых
психических расстройств. В группу нейролептических препаратов входят ряд производных фенотиазина (хлорпромазин и др.), бутирофеноны (галоперидол, дроперидол и др.), производные дифенилбутилпиперидина (флуспирилен и др.) и др.
Нейролептики оказывают многогранное влияние на организм. К их основным фармакологическим особенностям относятся своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности,
подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Они способны подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболев аниями.
Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но могут вызывать дремотное состояние, способствовать наступлению сна и усиливать влияние снотворных и других успокаивающих (седативных) средств. Они потенцируют действие наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов.
У одних нейролептиков антипсихотическое действие сопровождается седативным эффектом (алифатические производные фенотиазина: хлорпромазин, промазин, левомепрома зин и др.), а у других
-
74
(пиперазиновые производные фенотиазина: прохлорперазин, трифлуоперазин и др.; некоторые бутирофеноны)
активирующим (энергезирующим). Некоторые нейролептики ослабляют депрессию. В физиологических механизмах центрального действия ней ролептиков существенное значение имеет
торможение ретикулярной формации мозга и ослабление ее активирующего влияния на кору больших полушарий. Разнообразные эффекты нейролептиков связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разн ых звеньях центральной и периферической нервной системы.
Нейролептики изменяют нейрохимические (медиаторные) процессы в мозге: дофаминергические, адренергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические, нейропептидные и другие. Разные группы нейролептиков и отдельные препараты различаются по влиянию на образование,
накопление, высвобождение и метаболизм нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно отражается на их терапевтических и фармакологичес ких свойствах.
Нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.) блокируют дофаминовые (D_2) рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это обусловливает в основном антипсихотическую активность, тогда как угнетение центральных норадренергичес ких рецепторов (в частности, в ретикулярной формации)
-
лишь седативную. С угнетением медиаторной активности дофамина связано в значительной мере не только
антипсихотическое влияние нейролептиков, но и вызываемый ими нейролептический синдром (экстрапирамид ные расстройства), объясняемый блокадой дофаминергических структур подкорковых
образований мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество дофаминовых рецепторов.
Вли яние на центральные дофаминовые рецепторы приводит к некоторым эндокринным нарушениям,
вызываемым нейролептиками. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, они усиливают секрецию пролактина и стимулируют лактацию, а действуя на гипоталамус
-
тормозят секрец ию кортикотропина и
соматотропного гормона.
Нейролептиком с выраженной антипсихотической активностью, но практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является клозапин
-
производное пиперазино
-
дибензодиазепина.
Эту особенность препарата связывают с его антихолинергическими свойствами.
Большинство нейролептиков хорошо всасывается при разных путях введения (внутрь, внутримышечно), проникает через ГЭБ, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах (печени, легких), метаболизируется в печени и выводится с мочой, частично
-
кишечником. Они имеют относительно небольшой период полувыведения и после однократного применения действуют
непродолжительное время. Созданы пролонгированные препараты (фторфеназин
-
деканоат, флуспирилен, пимозид и др.), оказывающие при парентеральном введении или приеме внутрь длитель
75.Транквилизаторы, их использование в соматической и психиатрической практике.
бщей классификации психотропных средств транквилизаторы вместе с нейролептиками традиционно от носятся к классу психолептиков, т. е. препаратов в целом депримирующего, угнетающего типа действия.
Однако, как будет показано далее, значительное количество лекарственных препаратов из разных групп способно проявлять противотревожные (собственно транквили зирующие) свойства. В частности, такие
75
свойства присущи некоторым антидепрессантам [5]
—
препаратам, оказывающим в целом стимулирующее влияние на психические процессы. В то же время такой классический транквилизатор, как дипазепам, обладает антидепрессивны
м эффектом [8]. Эти перекрывающиеся спектры фармакологической активности, казалось бы, совершенно разных лекарственных препаратов свидетельствуют о полимодальности
психотропных эффектов, об исключительной сложности механизмов различных нарушений психики,
п
роисходящих с участием многих нейромедиаторов, и общности некоторых нейрохимических и нейрофизиологических звеньев этих нарушений.
Транквилизаторы известны около 50 лет. Разработка первых препаратов данной группы относится к 50
-
м
годам ХХ столетия
—
период у зарождения научной психофармакологии. История применения
анксиолитиков началась с внедрения в клиническую практику мепробамата (мепротана) в 1955 г., хлордиазепоксида (элениума) в 1959 г. Уже через год после хлордиазепоксида на фармацевтическом рынке поя вился диазепам (седуксен, сибазон, реланиум). Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100
препаратов. Продолжается их активный поиск и совершенствование. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4
-
бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, из которых более 40 используется в клинической практике [5]. Важнейшее свойство транквилизаторов
—
устранение беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшение внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, бессонницы и других проявлени
й
невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояний, вегетативных дисфункций. Поэтому главной мишенью применения транквилизаторов являются различные тревожно
-
фобические синдромы непсихотического уровня
—
как острые, так и хронич еские, развивающиеся в рамках
так называемых пограничных состояний [2].
Кроме собственно анксиолитического, к основным клинико
-
фармакологическим эффектам транквилизаторов относятся седативный, миорелаксирующий, противосудорожный, снотворный, вегетостабилиз
ирующий, а также амнестический. Многие анксиолитики к тому же способны вызывать лекарственную зависимость. Однако у отдельных транквилизаторов эти свойства выражены в различной степени, что всегда необходимо учитывать при выборе препарата для конкретного п ациента.
Совершенствование рассматриваемой группы осуществляется в направлении создания препаратов с изолированными анксиолитическими свойствами, что приводит к минимизации побочных эффектов. Действительно, седативное и снотворное действие многих классичес ких транквилизаторов приводит к
нежелательной вялости, сонливости, снижению внимания (если только речь не идет об их применении в качестве снотворных средств). Миорелаксирующее действие важно в лечении нервных заболеваний, сопровождающихся повышенным мышеч ным тонусом, а также в анестезиологии; у пациентов с
пограничными психическими расстройствами оно, как правило, нежелательно. Что касается амнестических свойств, т. е. способности ухудшать память, то они практически всегда являются проявлением побочного де йствия.
Среди психотропных средств транквилизаторы являются наиболее широко применяемыми в условиях как стационарного, так и амбулаторного лечения. Сфера их использования выходит далеко за рамки
76
психиатрии, охватывая многие соматические заболевания, неврол огию, хирургию, анестезиологию
(премедикация, атаральгезия), онкологию, дерматологию, геронтологию, педиатрию, акушерство и гинекологию, наркологию (для купирования алкогольной абстиненции), ряд других областей медицины. Эти препараты применяются также пра ктически здоровыми людьми для снятия отрицательных последствий
эмоционального стресса. Как указывает В. И. Бородин, от 10 до 15% всего населения в различных странах мира раз в год получают рецепты на тот или иной транквилизатор [4]. Особенно часто назначаю тся бензодиазепины [1]. Длительно принимает их около 2% населения [13].
С учетом столь широкой распространенности и высокой значимости транквилизаторов целесообразно систематизировать современные сведения об этой группе лекарственных препаратов, включая во просы классификации, механизмов действия, фармакологических эффектов, а также побочного действия и
безопасности применения. Последнее обусловлено тем, что в настоящее время в психофармакологии приоритетное значение придается именно безопасности лечения, ак центируется внимание на важности
сопоставления клинической эффективности (польза лечения) и нежелательного, побочного действия или переносимости препаратов (риск лечения) [13, 14, 20].
Классификация транквилизаторов. Большинство ранних классификаций транкв илизаторов основано на
особенностях их химического строения, продолжительности действия, клинического применения. Так, по числу препаратов лидируют производные бензодиазепина, среди которых выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназ епам, циназепам, нитразепам, флунитразепам), средней
длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам). К производным дифенилметана относится бенактизин (амизил), к производным 3
-
меток сибензойной кислоты
—
триоксазин, к эфирам замещенного пропандиола
—
мепробамат, к производным хинуклидина
—
оксилидин, к производным азаспиродекандиона
—
буспирон.
Традиционно выделяются так называемые «дневные транквилизаторы», у которых преобладает собс твенно анксиолитическое действие и минимально выражены седативный, снотворный, миорелаксантный эффекты
—
мезапам (рудотель), триоксазин, тофизопам (грандаксин); анксиолитическое действие преобладает и у гидазепама, тофизопама, дикалий клоразепата (транксен а). Эти препараты можно назначать амбулаторно в дневное время.
Подобный подход к классификации, однако, не учитывает механизм действия транквилизаторов, который особенно важен как для понимания фармакодинамики и сущности побочного действия, так и для опред еления основных направлений разработки нового поколения препаратов. Прогрессивные
классификации анксиолитиков на основе механизма действия начинают появляться не только в научных публикациях, но и в последних изданиях учебной литературы по фармакологии. В частности, проф. Д. А.
Харкевич [17] классифицирует важнейшие транквилизаторы на агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.), агонисты серотониновых рецепторов (буспирон) и препараты разного типа действия (амизил и др.).
Наиболее полн ая классификация транквилизаторов по механизму действия разработана в НИИ
фармакологии РАМН Т. А. Ворониной и С. Б. Середениным [5]. Данная классификация приведена в табл. 1. Таблица 1. Классификация важнейших транквилизаторов (по [5])Механизм действия Пр едставители
Традиционные анксиолитики
77
Прямые агонисты ГАМКА
-
бензодиазепинового рецепторного комплекса (ГАМК
—
?аминомасляная кислота) Производные бензодиазепина:
спреобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и др.)
спреобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам)
спреобладанием противосудорожного действия (клоназепам)
Препараты разного механизма действия Препараты разного строения
—
мебикар, мепробамат, бенактизин, оксилид ин и др.
Новые анксиолитики Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА
-
рецептора Абекарнил, имидазопиридины (алпидем, золпидем),
имидазобензодиазепины (имидазенил, бретазенил), дивалон , гидазепам Эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКА
-
бензодиазепинового рецепторного комплекса Фрагменты эндозепинов (в частности DBI
—
Diazepam binding inhibitor, т. е. ингибитора связывания диазепама), производные ?
-
карболина (амбокарб, карбацетам), ник отинамид и его аналоги Агонисты ГАМКВ
-
рецепторного комплекса Фенибут, ГАМК (аминалон), баклофен Мембранные модуляторы ГАМКА
-
бензодиазепинового рецепторного комплекса Мексидол, афобазол, ладастен, тофизопам
Глутаматергические анксиолитики Антагонисты NMDA
-
рецепторов (кетамин, фенциклидин, циклазоцин), антагонисты АМРА
-
рецептора (ифенпродил), лиганды глицинового участка (7
-
хлоркинуреновая кислота) Серотонинергические анксиолитики
Агонисты и частичные агонисты серотониновых 1А
-
рецепторов (буспирон, гепирон, и
псапирон), антагонисты 1С
-
, 1Д
-
рецепторов, 2А
-
78
,2В
-
,2С
-
рецепторов (ритансерин, алтансерин), серотониновых 3А
-
рецепторов (закоприд, ондансетрон)
Как видно из табл. 1, в связи с влиянием на различные нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез тревож ных состояний, транквилизирующее действие присуще не только «классическим»
анксиолитикам, но и средствам, относящимся к разным клинико
-
фармакологическим группам. Это, в частности, ноотропный и цереброваскулярный препарат аминалон (иногда его относят к тран
квилоноотропам), миорелаксирующее, антиспастическое и анальгезирующее средство баклофен, противорвотный препарат ондансетрон (зофран), антиоксидант мексидол, наркозный препарат кетамин (калипсол). Большинство этих препаратов в настоящее время не назначаютс я специально для коррекции тревожно
-
фобических состояний. Структурный гомолог кетамина фенциклидин, имеющий сходный механизм действия (антагонизм с глутаматными NMDA
-
рецепторами), является галлюциногенным средством и вообще не применяется в клинической мед ицине в качестве лекарства.
Кроме того, в таблицу не вошли описанные авторами [5] многочисленные препараты, находящиеся на разных стадиях разработки и клинического применения. Некоторые из них используются только в экспериментальной медицине. Для них транк вилизирующее действие является лишь одной из граней фармакологической активности. Это ?
-
адреноблокаторы (пропранолол и др., обладающие липофильностью и хорошо проникающие в головной мозг), поскольку активация адренергических систем способствует усилению тр евоги и страха; применение ?
-
адреноблокаторов особенно показано при сочетании тревоги с соматической патологией
—
стенокардией, аритмиями, артериальной гипертензией; метаболиты нуклеиновых кислот (уридин, калия оротат); вещества, влияющие на энергетический статус мозга, лиганды
аденозиновых рецепторов (литонит, никогамол, рубидия никотинат); гормональные вещества (кортикотропин
-
рилизинг гормон, гормон эпифиза мелатонин); антагонисты холецистокинин
-
В рецепторов;
нейропептиды (нейропептид Y, энкефалины, селан к, ноопепт, ингибиторы пролилэндопептидазы и др.); агонисты гистаминовых Н3
-
рецепторов; антидепрессанты
—
трициклические и ингибиторы МАО
-
А (такие как моклобемид, пиразидол), ингибиторы ДОФА
-
декарбоксилазы. Противотревожный компонент в спектре фармакологич
79
еской активности имеют также некоторые нейролептики, наркотические анальгетики, ноотропы и актопротекторы, снотворные, соли лития, блокаторы кальциевых каналов, ряд витаминных комплексов. Анализ фармакологических свойств этих препаратов выходит за пределы задач данной публикации.
Факторы, влияющие на действие транквилизаторов. Наряду с особенностями механизма действия, дозой и длительностью применения на эффект транквилизаторов существенно влияет фармакогенетический фактор
—
генетически обусловленный тип от вета организма на эмоционально
-
стрессовое воздействие [5]. В опытах на животных показано, что при активном типе реакции в действии бензодиазепиновых транквилизаторов
преобладает дозозависимый седативный эффект, угнетение поведенческих реакций, а при против оположном
типе (так называемой freezing
-
реакции
—
«застывании»), напротив, отмечается активация поведения. По данным С. Б. Середенина [16], в клинических исследованиях установлено, что у астеничных пациентов с неврозами наблюдается транквило
-
активирующее, а у стеничных
—
транквило
-
седативное действие бензодиазепинов. У здоровых добровольцев с высокой результативностью операторской деятельности в эмоционально
-
стрессовой обстановке бензодиазепины вызывают седацию, а в случае дезорганизующего влияния стресса
—
повышение показателей деятельности. Зависимость эффекта от фенотипа эмоционально
-
стрессовой реакции имеет место и у афобазола.
Как свидетельствуют результаты наших исследований [19], на действие транквилизаторов может влиять и такой фактор, как минеральны й состав рациона, в частности, уровень пищевого потребления хлорида
натрия. Эксперименты выполнены на мышах (тест внутривидовой агрессии самцов, вызванной изоляцией в течение 1 недели [23]). В клетку к изолированной мыши подсаживали самца из клетки общего содержания, в отношении которого изолянт проявляет выраженную агрессию. Данные табл. 2 показывают, что у животных, в течение 1
–
2 месяцев до опыта потреблявших повышенное количество NaCl, агрессивное поведение было выражено слабее, чем у контрольных мышей, получавших нормальный солевой рацион.
Латентное время открытого нападения удлинялось в сравнении с контрольным показателем в 15 раз (p<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенден цию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%).
Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного в ремени нападения
в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем
у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сра
80