Пролиферация, механизмы ее развития

Пролиферация (proliferatо от лат. proles -потомство, ferre - создавать). Под воспалитель­ной пролиферацией понимают размножение мест­ных клеточных элементов в очаге воспаления.

Пролиферация развивается с самого начала вос­паления наряду с явлениями альтерации и экс­судации, но становится преобладающей в более поздний период процесса, по мере стихания экссудативно-инфильтративных явлений. Первоначально она в большей мере выражена на пе­риферии очага. Важнейшим условием прогрессирования пролиферации является эф­фективность очищения очага воспаления от мик­роорганизмов или другого вредного агента, продуктов альтерации тканей, погибших лейкоци­тов (раневое очищение). Ведущая роль в этом отводится макрофагам - гематогенного (моноци­ты) и тканевого (гистиоциты) происхождения.

Раневое очищение происходит главным обра­зом путем внеклеточной деградации по­врежденной ткани, а также за счет фагоцитоза. Оно осуществляется под регуляторным влияни­ем цитокинов с помощью таких ферментов, как протеогликаназа, коллагеназа, желатиназа. Ак­тивация этих ферментов может происходить под воздействием активатора плазминогена, высво­бождаемого при участии цитокинов из мезенхи-мальных клеток. Простагландины, высвобожда­ясь вместе с ферментами, могут, со своей сторо­ны, индуцировать протеиназы и вносить свой вклад в процессы деградации. Элиминируя остан­ки лейкоцитов и разрушенных тканей, макро­фаги устраняют один из важнейших источников собственной хемотаксической стимуляции и по­давляют дальнейшее развитие местной лейкоци­тарной реакции. По мере очищения очага вос­паления количество макрофагов убывает из-за снижения поступления их из крови. Из очага они уносятся восстанавливающимся током лим­фы в регионарные лимфоузлы, где погибают. Лимфоциты частью погибают, частью превраща­ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, и затем постепенно элиминируются.

Пролиферация происходит главным образом за счет мезенхимальных элементов стромы, а также элементов паренхимы органов. В ней уча­ствуют камбиальные, адвентициальные, эндотелиальные клетки. В результате дифференцировки стволовых клеток соединительной ткани -полибластов - в очаге появляются эпителиоидные клетки, фибробласты и фиброциты. Основ­ными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют ос­новное межклеточное вещество - гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры - коллаген, эластин, ре­тикулин. В свою очередь, коллаген является главным компонентом рубцовой ткани.

Процесс пролиферации находится под слож­ным гуморальным контролем. Решающее значе­ние здесь имеют опять-таки макрофаги. Они яв­ляются основным источником фактора роста фибробластов - термолабильного белка, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Макрофаги также усиливают при­влечение фибробластов в очаг воспаления. Важ­ную роль в этом играет секретируемый макро­фагами фибронектин, а также интерлейкин-1. Макрофаги стимулируют пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, базальной мембраны и, таким образом, образование мик­рососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ос­лабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления.

В свою очередь, макрофаги опосредуют регуляторное влияние на фибробласты и пролифера­цию Т-лимфоцитов. Последние же активируют­ся протеиназами, образующимися в очаге воспа­ления в результате распада ткани. Протеиназы могут оказывать непосредственное влияние как на макрофаги, так и на фибробласты. Макрофа­ги и лимфоциты могут высвобождать моно- и лимфокины, не только стимулирующие, но и угнетающие фибробласты, выступая в качестве истинных регуляторов их функций.

Фибробласты зависят также от тромбоцитарного фактора роста, являющегося термостабиль­ным белком с высоким содержанием цистеина и м.м. 30000Д. В качестве других факторов роста для фибробластов называют соматотропин, соматомедины, инсулиноподобные пептиды, инсу­лин, глюкагон.

Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны - термолабильные гликопротеины с м.м. 40000Д, являющиеся ингибиторами клеточного деления. Механизм действия состо­ит в инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК. Одним из основных источ­ников кейлонов являются сегментоядерные нейтрофилы. По мере снижения количества нейтрофилов в очаге воспаления уменьшается содер­жание кейлонов, что приводит к ускорению де­ления клеток. По другим предположениям, при воспалении сегментоядерные нейтрофилы прак­тически не вырабатывают кейлоны и усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деле­ния); соответственно, деление клеток ускоряет­ся, пролиферация усиливается.

Другие клетки и медиаторы могут модулиро­вать репаративный процесс, воздействуя на фун­кции фибробластов, макрофагов и лимфоцитов. Существенное значение в регуляции репаративных явлений имеют также реципрокные взаи­моотношения в системе коллаген - коллагеназа, стромально-паренхиматозные взаимодействия (Д.Н. Маянский).

Пролиферация сменяется регенерацией. Пос­ледняя не входит в комплекс собственно воспа­лительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима. Она состоит в раз­растании соединительной ткани, новообразова­нии кровеносных сосудов, в меньшей степени - в размножении специфических элементов тка­ни. При незначительном повреждении ткани про­исходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется внача­ле грануляционной тканью - молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается со­единительной тканью с образованием рубца.

К стимуляторам и ингибиторам репаративной стадии воспаления относятся: фактор роста, раневые гормоны, трофогены. На этой стадии постепенно прекращаются разрушительные процессы и сменяются созидательными процессами. Прежде всего — это размножение клеток и возмещение возникшего ранее дефекта новообразованными клетками. Одновременно с размножением клеток и даже несколько опережая его, идет процесс активного погашения воспалительного процесса, что проявляется ингибицией ферментов, дезактивацией воспаления, расщеплением и выведением токсических продуктов. Активность клеток воспаления тормозится разными механизмами. Что касается ингибиторов, то в этом отношении важнейшую роль играет α₂-макроглобулин (α₂-М). Этот белок имеет широкий спектр действия. Он является главным ингибитором кининообразующих ферментов крови и таким образом устраняет их влияние: расширение и повышение проницаемости сосудов. Кроме того, он ингибирует большинство протеиназ из лейкоцитов, в том числе коллагеназу и эластазу и тем самым предохраняет от разрушения элементы соединительной ткани. Наконец, макроглобулин α₂-М может связываться с мембранами нейтрофилов и таким образом тормозить их реакцию на СЗа и С5а (хемотаксис). В контроль за воспаление включаются и другие ингибиторы, в том числе альфа-антихимотрипсин (α₁-АХ), который тормозит катепсин I и химотрипсин. Антитромбин III и α₂-антиплазмин ингибируют сериновые ферменты и являются главными ингибиторами системы коагуляции, фибринолиза и комплемента.

Стимуляторы и ингибиторы репаративной стадии воспаления Пролиферация находится под контролем многих рецепторов:

1) Фибробласты синтезируют проколлаген и, в то же время, секретируют коллагеназу, расщепляющую коллаген. Между этими процессами существует взаимодействие по типу ауторегуляции. Нарушение этой регуляции приводит к развитию склеропатий.

2) Фибропектин (фибробласты) детерминирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани.

3) Фактор стимуляции фибробластов (микрофаги), увеличивает размножение их и адгезивные свойства.

4) Лимфокины и монокины, ингибируют пролиферацию фибробластов и образование коллагена.

5) Простагландины группы Е могут потенциировать рост через усиление кровоснабжения в пролиферирующей ткани.

6) Кейлоны — тканеспецифические ингибиторы, антикейлоны — стимуляторы пролиферации, взаимодействуют по типу обратной связи

7) Глюкокортикоиды тормозят регенерацию, тормозят секрецию коллагена СТГ, минералокортикоиды стимулируют регенерацию.

8) цАМФ — ингибирует (митоз) пролиферацию, цГМФ — стимулирует пролиферацию.

Продукты повреждения ткани являются стимулирующими регенерацию (протеазы, полипептиды, низкомолекулярные белки), раздражители для размножения клеток («раневые гормоны»), продукты распада лейкоцитов «трефоны» (от греч. trephos — питаю), десмоны, витамины С и А.

Избыток ведет к продуктивному воспалению.

Клетки воспаления
Название клеток	Вырабатываемые и секретируемые вещества	Участие в воспалении
Макрофаги:	Интерлейкин-1,	Фагоцитоз
фиксированные	ферменты	Кооперация с другими клетками воспаления. Действие на фибробласты, лимфоциты, гепатоциты, нейроны
подвижные	интерферон
печеночные	фрагменты комплемента
легочные	простагландины
селезеночные	ингибиторы протеаз
Тучные клетки	Гистамин, фактор хемотаксиса эозинофилов, гепарин, фактор активации тромбоцитов, медленно реагирующая субстанция	Выработка биологически активных веществ
Нейтрофилы	Фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, ферменты, антимикробные факторы	Хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксическое действие
Эозинофилы	Гистаминаза, арилсульфатаза, большой катионный белок	Деградация гистамина, лейкотриенов
Тромбоциты (кровяные пластинки)	Простагландины, тромбоксан, лейкотриены; тромбоцитарный фактор роста, фактор проницаемости, катионные белки, серотонин, гистамин, гидролазы, адреналин	Агрегация, свертывание крови
Лимфоциты Т и В	Интерлейкины, лимфокины, иммуноглобулины	Иммунитет, киллерное действие
Фибробласты	Коллаген, гликозамингликаны, фибронектин	Миграция, пролиферация, созревание; восстановление дефекта

Медиаторы воспаления
Название	Оказываемое действие	Происхождение
Клеточные медиаторы
Гистамин	Местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно венул	Гранулы тучных клеток
Серотонин	Спазм посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов	Тромбоциты, хромаффинные клетки слизистой оболочки пищеварительного канала
Лизосомальные ферменты	Вторичная альтерация, хемотаксис	Гранулоциты, тканевые базофилы, макрофаги
Катионные белки	Повышение проницаемости стенки сосудов	Нейтрофильные гранулоциты
Продукты расщепления арахидоновой кислоты (кислые арахидониды)
Простагландины (ПГЕ1)	Проницаемость сосудов, отек, хемотаксис	Арахидоновая кислота
Тромбоксан (ТХА2)	Агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция, свертывание крови	Тромбоциты
Простациклин (ПГИ2)	Дезагрегация тромбоцитов, расширение сосудов	Эндотелиоциты
Лейкотриены	Хемотаксис, сокращение гладких мышц, отек	Лейкоциты
Гуморальные медиаторы
Кинины (брадикинин, каллидин)	Расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд	α2-глобулины крови
Система комплемента (фрагменты СЗа, С5а)	Хемотаксис, цитолиз	Плазма крови