Доктор. Онкология и гематология 2012

290

Милайф®

Глава 2

После приема препарата выявлена по,

собность спортсменов не менее чем

ложительная динамика ЭЭГ в виде

на 30%, что выражается в увеличении

нормализации альфа,ритма, появле,

времени бега до отказа на тредбане со

ния зональных различий, исчезнове,

ступенчато повышающейся физиче,

ния пароксизмальных изменений при

ской нагрузкой.

функциональных

нагрузках.

Выяв,

Выявлено мощное антиоксидантное

ленная положительная динамика ЭЭГ

действие препарата в те же сроки.

свидетельствует о нормализации фун,

Морфологически этот эффект выра,

кционального состояния мезодиэнце,

жался в стабилизации мышечной

фальных образований мозга на фоне

массы на фоне мобилизации жиров,

приема препарата Милайф® более чем

тогда как в контрольной группе име,

у 90% принимавших препарат.

ли место признаки дезадаптации к

При функциональных исследовани,

аналогичным нагрузкам в форме то,

ях сосудов головного мозга не выяв,

тального снижения трех морфологи,

лено

признаков

венозного

стаза,

ческих показателей (массы тела, мы,

улучшалось

кровенаполнение

зон

шечной массы, массы жира).

сонных артерий, нормализовался то,

Препарат Милайф® при курсовом

нус

сосудов

в вертебробазилярном

применении предотвращает повыше,

бассейне. Милайф® улучшает микро,

ние концентрации мочевины в крови

циркуляцию не только за счет восста,

спортсменов (статистически досто,

новления

реологических

свойств

верно на 17,8%), а также понижение

крови, но и за счет улучшения крово,

уровня гематокрита и лактата. Отме,

снабжения

непосредственно

самой

чалось возрастание контрактильной

стенки сосуда (в частности эпите,

способности миокарда и улучшение

лия).

пропульсивной работы сердца.

Милайф® восстанавливает ранее на,

Была достигнута экономизация фун,

рушенные процессы нейрогумораль,

кции системы

кровообращения за

ной регуляции и энергетических ре,

счет увеличения способности мышц к

сурсов миокарда, что выражается в

использованию кислорода и улучше,

улучшении контрактильной способ,

ния способности к изотоническому

ности, функции расслабления и по,

сокращению сердечной мышцы.

ложительной

инотропной

стимуля,

Положительная

динамика

отмеча,

ции сердца. Восстановление биоэнер,

лась со стороны сократительной спо,

гетических процессов улучшает ком,

собности миокарда и фазовой струк,

пенсаторные возможности организ,

туры систолы. Удлинение

периода

ма, способствующие работе сердца в

предызгнания указывало на улучше,

более экономном режиме.

ние способности миокарда создавать

При хронических латентных формах

необходимое напряжение для мощ,

генитального герпеса и хламидиоза

ного сокращения. Сниженное значе,

был обнаружен массированный вы,

ние внутрижелудочкового давления

ход инфекционных агентов из клеток

создавало условия для уменьшения

и последующая их элиминация, что

напряжения в стенке левого желу,

связано с

выработкой организмом

дочка, что вместе с пониженными си,

«короткого»

иммунитета. Это

спо,

столическими показателями толщи,

собствовало восстановлению микро,

ны задней стенки левого желудочка и

скопической структуры слизистых и

его размера способствовало некото,

мышечных волокон гладкой муску,

рому снижению систолических мери,

латуры.

диональных и циркуляторных стрес,

Препарат Милайф® при курсовом

сов и увеличению значений индекса

применении в течение 21 дня повы,

функционирования структур. Оцен,

шает общую спортивную работоспо,

ка диастолической функции показа,

Нексавар®

291

ла улучшение способности миокар,

Мифепристон*

диоцитов к накоплению необходимо,

291 (Mifepristone*)

го энергетического запаса.

Восстанавливает иммунологическую

Синонимы

реактивность у спортсменов высоко,

Гинестрил®: табл. (STADA CIS) . . . . . . 187

го класса, что выражается в нормали,

Моксифлоксацин*

зации сниженной концентрации им,

муноглобулинов А, М и G; нормали,

291 (Moxifloxacin*)

зует сниженный вследствие истоща,

ющих физических нагрузок у спортс,

Синонимы

менов, тренирующихся на развитие

Авелокс®: р,р д/инф.,

выносливости, уровень компонентов

табл. п.о. (Bayer

комплемента СЗ и С4.

Pharmaceuticals AG) . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Благоприятно

действует

на звенья

НЕКСАВАР® (NEXAVAR®)

клеточного иммунитета (активность

фагоцитов, интенсивность фагоцито,

Сорафениб*. . . . . . . . . . . . . . .

. . . . 408

за, активность

лизосом,

активность

Bayer Pharmaceuticals AG (Германия)

моноцитов, увеличивает количество

Т, и В,лимфоцитов). Нормализует

факторы неспецифической защиты,

такие как уровень альфа,1,гликопро,

теина и альфа,2,гликопротеина, в то

время как концентрация серомукои,

да и гаптоглобина практически не из,

меняется.

КОММЕНТ. Декларация о соответст,

вии, дата регистрации 06.07.2010, ре,

гистрационный

№

РОСС

RU/AU53.Д00539.

Декларация о соответствии, дата ре,

гистрации 05.07.2010, регистрацион,

ный № РОСС RU/AU53.Д00533.

Препарат запатентован в США, Анг,

лии, Франции, Германии, Швейца,

рии, Лихтенштейне, Японии, России.

Капс. 0,05 г, уп. контурн. яч. 10, пач.

картон. 2; пор. д/наружн. прим., пак. 1

г, пач. картон. 6; пор. для приема

внутрь, пак. 1 г, пач. картон. 6 — в про,

СОСТ. И ФОРМА ВЫП.

цессе регистрации.

Таблетки, покрытые пле/

Субст., меш. ПЭ 5 кг, меш. бум. 1;

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

субст., пак. двойн. 1 кг, кор. 1; табл.

сорафениба тозилат . . . . . . 274 мг

0,05 г, бан. полимерн. 50, пач. кар,

(эквивалентно 200 мг сорафени,

тон. 1; табл. 0,2 г, бан. полимерн. 30,

ба основания)

пач. картон. 1; табл. 0,05 г, пак. 10, пач.

вспомогательные вещества:

картон. 10; табл. 0,05 г, уп. контурн.

МКЦ; натрия кроскармеллоза;

яч. 50, пач. картон. 2; табл. 0,2 г, уп.

гипромеллоза (5 сР); магния сте,

контурн. яч. 30, пач. картон. 2 — в про,

арат; натрия лаурилсульфат; гип,

цессе перерегистрации.

ромеллоза (15 сР)

292

Нексавар®

Глава 2

оболочка: гипромеллоза; макро,

куронирования,

опосредованного

гол 3350; титана диоксид; железа

UGT1A9.

оксид красный

Конъюгаты сорафениба могут рас,

в блистере 28 шт.; в пачке картон!

щепляться в ЖКТ благодаря актив,

ной 4 блистера.

ности бактериальной глюкуронида,

ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Круглые,

зы, что позволяет реабсорбироваться

двояковыпуклые таблетки, покрытые

неконъюгированному ЛС. Одновре,

менное применение неомицина воз,

пленочной оболочкой красного цвета,

действует на этот процесс, уменьшая

с одной стороны таблетки выдавлен

логотип компании, с другой — цифра

среднюю биодоступность сорафени,

«200».

ба до 54%.

При достижении равновесного состо,

ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле!

яния на сорафениб приходится при,

вое.

близительно 70–85%. Идентифици,

ФАРМАКОКИН. После приема таб,

ровано 8 метаболитов сорафениба, 5

леток сорафениба его средняя относи,

из них обнаружены в плазме. Основ,

тельная

биодоступность

составляет

ной циркулирующий в плазме мета,

38–49%. T1/2 сорафениба составляет

болит сорафениба — пиридин N,ок,

приблизительно 25–48 ч. Прием по,

сид — обладает in vitro активностью,

вторных доз сорафениба в течение 7

сходной с активностью сорафениба, и

дней приводил к 2,5–7,кратному уве,

составляет приблизительно 9–16%.

личению накопления по сравнению с

После приема сорафениба внутрь в

приемом однократной дозы.

дозе 100 мг (в форме раствора) в тече,

Равновесные концентрации сорафе,

ние 14 дней выводится 96% от назна,

ниба в плазме достигаются в течение

ченной дозы, 77% — с калом, 19% — с

7 дней,

отношение

максималь,

мочой в форме глюкуронидов. Неиз,

ной/минимальной концентрации со,

мененный сорафениб, в количестве

ставляет менее 2.

51% от назначенной дозы, определя,

ется в кале.

Всасывание и распределение. Cmax со,

рафениба в плазме достигается при,

Фармакокинетика в особых популяци!

близительно через 3 ч после приема

ях. Анализ демографических данных

внутрь. При приеме вместе с пищей с

свидетельствует о том, что коррекции

умеренным содержанием жира био,

дозы препарата в зависимости от воз,

доступность сорафениба

приблизи,

раста или пола не требуется.

тельно

соответствует биодоступно,

Дети. Данные по фармакокинетике

сти при приеме натощак. При приеме

препарата у детей отсутствуют.

с пищей с высоким содержанием

Почечная недостаточность. Фарма,

жира биодоступность снижается при,

кокинетику сорафениба изучали по,

близительно на 29% в сравнении с

сле приема однократной дозы 400 мг

приемом препарата натощак.

у больных с нормальной почечной

При назначении

пероральных доз,

функцией и больных с легким (Cl

превышающих 400 мг 2 раза в сутки,

креатинина 50–80 мл/мин), средне,

средние Cmax и AUC увеличиваются

тяжелым (Cl креатинина от 30 до < 50

непропорционально. Связывание с

мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина

белками — 99,5%.

< 30 мл/мин) снижением почечной

Метаболизм и выведение. Метабо,

функции, не нуждающихся в диализе.

лизм

сорафениба

осуществляется,

Влияние снижения почечной функ,

главным образом, в печени путем

ции на фармакокинетику сорафениба

окисления, опосредованного изофер,

не обнаружено. Для больных с лег,

ментом CYP3A4, а также путем глю,

ким, среднетяжелым или тяжелым

Нексавар®

293

снижением

почечной

функции, не

ПРОТИВОПОКАЗ.

нуждающихся в гемодиализе, необ,

• повышенная

чувствительность

к

ходимость в снижении дозировки от,

сорафенибу или любому другому

сутствует.

компоненту препарата;

Печеночная

недостаточность. Сора,

• беременность;

фениб выводится, главным образом,

• период кормления грудью;

печенью. У больных печеночно,кле,

• детский возраст (эффективность и

точным раком с легкими (класс А по

безопасность применения не уста,

новлены).

классификации Чайлд,Пью) или сред,

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

нетяжелым (класс В по классифика,

ции Чайлд,Пью) нарушениями функ,

При следующих заболеваниях:

• кожные заболевания;

ции печени фармакокинетические па,

• артериальная гипертензия;

раметры сорафениба были такими же,

• повышенная

кровоточивость

или

как у больных с нормальной печеноч,

кровотечения в анамнезе;

ной функцией. Фармакокинетика со,

• нестабильная стенокардия;

рафениба у больных без печеноч,

• перенесенный инфаркт миокарда;

но,клеточного рака с легкими (класс А

• комплексная терапия с иринотека,

по классификации Чайлд,Пью) или

ном и доцетакселом.

среднетяжелым (класс В по классифи,

ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.

кации Чайлд,Пью)

нарушениями

ГРУДЬЮ. Противопоказано при бе,

функции печени была сходной с фар,

ременности. На время лечения следует

макокинетикой сорафениба у здоро,

прекратить грудное вскармливание.

вых людей. У больных с тяжелыми на,

ПОБ. ДЕЙСТВ.

Перечисленные

рушениями функции печени (класс С

ниже нежелательные явления, отме,

по классификации Чайлд,Пью) фар,

ченные при применении Нексавара®,

макокинетика сорафениба не изучена.

распределены по частоте возникнове,

ФАРМАКОДИН. Сорафениб явля,

ния в соответствии со следующей гра,

дацией: очень часто — ≥ 1/10, часто —

ется мультикиназным

ингибитором.

от ≥ 1/100

до

< 1/10,

нечасто

—

от

Уменьшает пролиферацию опухоле,

≥ 1/1000 до <

1/100; редко (от ≥ 1/10000

вых клеток in vitro.

до < 1/1000).

Показано, что сорафениб подавляет

Для дополнительных нежелательных

многочисленные

внутриклеточные

эффектов,

выявленных в процессе

киназы (с,CRAF, BRAF и мутантную

постмаркетинговых

наблюдений

и

BRAF) и киназы, расположенные на

для которых не удается надежно оце,

поверхности клетки (KIT, FLT,3,

нить частоту или установить причин,

RET, VEGFR,l, VEGFR,2, VEGFR,3

ную связь с приемом препарата, ука,

и PDGFR,β ). Полагают, что некото,

зано «частота неизвестна».

рые из этих киназ задействованы в

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — лимфопения; часто —

сигнальных

системах

опухолевой

клетки, в процессах ангиогенеза и

лейкопения, нейтропения, анемия,

тромбоцитопения.

апоптоза. Сорафениб подавляет рост

Со стороны сердечно!сосудистой сис!

опухоли при печеночно,клеточном и

темы: очень часто — кровотечения

почечно,клеточном раке у человека.

(включая кровотечения из ЖКТ, ды,

ПОКАЗ.

почечно,клеточ,

хательных путей и кровоизлияние в

• метастатический

головной мозг), повышение АД; час,

ный рак;

то — застойная сердечная недостаточ,

• печеночно,клеточный рак.

ность; приливы крови к лицу, ишемия

294

Нексавар®

Глава 2

миокарда и/или инфаркт миокарда;

Со стороны репродуктивной систе!

нечасто — гипертонический криз; ред,

мы: часто — эректильная дисфунк,

ко — удлинение интервала QT.

ция; нечасто — гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ча,

Со стороны эндокринной системы: не,

сто — охриплость; нечасто — ринорея,

часто — гипотиреоз, гипертиреоз.

явления, сходные с интерстициальны,

Со стороны иммунной системы: неча,

ми заболеваниями легких

(пневмо,

сто — реакции повышенной чувстви,

нит, лучевой пневмонит, острый рес,

тельности (включая кожные реакции

пираторный дистресс,синдром, ин,

и крапивницу); частота неизвестна —

терстициальная пневмония, пульмо,

ангионевротический отек, анафилак,

нит, воспаление легких).

тические реакции.

Со стороны кожи и кожных придатков:

Нарушения лабораторных показате!

очень часто — кожная сыпь, алопеция,

лей: очень часто — гипофосфатемия,

ладонно,подошвенная эритродизесте,

увеличение уровня липазы и амила,

зия, эритема, кожный зуд; часто — экс,

зы; часто — транзиторное повышение

фолиативный дерматит, акне, сухость

активности

трансаминаз

(ACT,

кожи, шелушение кожи; нечасто —

АЛТ); нечасто — дегидратация, гипо,

фолликулит, экзема, мультиформная

натриемия, транзиторное повышение

эритема,

кератоакантома/плоскокле,

уровня ЩФ; отклонение от нормаль,

точная карцинома кожи; частота неиз,

ного уровня международного норма,

вестна — возвратный лучевой дерма,

лизованного

отношения (MHO) и

тит, синдром Стивенса,Джонсона.

уровня протромбина.

Со стороны системы пищеварения:

Прочие: очень часто — повышенная

очень часто — диарея, тошнота, рвота,

утомляемость, болевой синдром раз,

боли в животе; часто — стоматит, су,

личной локализации (в т.ч. боль в ро,

хость слизистой ротовой

полости,

товой полости, боль в животе, боль в

глоссодиния, диспепсия,

дисфагия,

области опухоли, головная боль, боль

анорексия, запор; нечасто — гастроэ,

в конечностях); часто — астения,

зофагеальный рефлюкс, гастрит, пан,

гриппоподобный синдром, повыше,

креатит, прободение ЖКТ, повыше,

ние температуры тела, снижение мас,

ние уровня билирубина

(включая

сы тела; нечасто — присоединение

желтуху), холецистит, холангит; час,

вторичных инфекций.

тота неизвестна — лекарственный ге,

В дополнение, в ходе клинических

патит (неблагоприятные реакции мо,

исследований Нексавара® редко со,

гут иметь угрожающие жизни по,

общалось о следующих значимых с

следствия или летальный исход. Та,

медицинской точки зрения нежелате,

кие явления происходили либо неча,

льных явлениях: транзиторная ише,

сто либо реже чем нечасто).

мическая атака, аритмия, тромбоэм,

Со стороны нервной системы: часто —

болия. Для этих нежелательных яв,

периферическая сенсорная нейропа,

лений не была подтверждена причин,

тия, обратимый энцефалопатический

но,следственная связь с применени,

синдром.

ем Нексавара®.

Психические нарушения: часто — де,

В двух рандомизированных

плаце,

прессия.

бо,контролируемых исследованиях

Со стороны системы слуха: часто —

при сравнении безопасности и эф,

звон в ушах.

фективности применения в качестве

Со стороны костно!мышечной систе!

первой линии двухкомпонентной хи,

мы: часто — артралгия, миалгия.

миотерапии

на основе препаратов

Со стороны урогенитальной систе!

платины (карбоплатин/паклитаксел

мы: часто — почечная недостаточ,

и отдельно

— гемцитабин/циспла,

ность.

тин), в комбинации с сорафенибом

Нексавар®

295

или без него у пациентов с поздней

одновременное назначение

мидазо,

стадией немелкоклеточного рака лег,

лама, декстрометорфана и омепразо,

ких (НМРЛ) не удалось получить

ла, являющихся субстратами цито,

данные по улучшению общей выжи,

хромов

CYP3A4, CYP2D6 и

ваемости. Данные по безопасности в

CYP2C19 соответственно, и 4,неде,

целом соответствовали ранее описан,

льного курса сорафениба не приводи,

ным результатам. Однако в обоих ис,

ло к изменению уровня экспозиции

следованиях в группе пациентов с

перечисленных препаратов. Эти на,

плоскоклеточным раком легкого, по,

блюдения свидетельствуют о том, что

лучавших двухкомпонентную хими,

сорафениб не ингибирует и не инду,

отерапию на основе препаратов пла,

цирует изоферменты из группы цито,

тины в комбинации с сорафенибом,

хрома Р450. В результате одновре,

была отмечена более высокая смерт,

менного применения сорафениба и

ность по сравнению с группой паци,

паклитаксела имело место увеличе,

ентов, получавших только двухком,

ние, а не снижение экспозиции

понентную химиотерапию на основе

6,ОН,паклитаксела, активного мета,

препаратов

платины

(паклитак,

болита паклитаксела, который обра,

сел/карбоплатин (соотношение рис,

зуется с помощью CYP2C8. Эти дан,

ков — 1,81, 95%, доверительный ин,

ные свидетельствуют о том, что сора,

тервал — 1,19–2,74; гемцитабин/цис,

фениб in vivo может не являться ин,

платин: соотношение рисков — 1,22,

гибитором CYP2C8. Одновременное

95%; доверительный

интервал —

применение сорафениба и циклофос,

0,82–1,80). Определяющей причины

фамида приводило к незначительно,

этого явления выявлено не было.

му снижению экспозиции циклофос,

ВЗАИМОД. Индукторы CYP3A4: пре,

фамида, однако при этом не наблюда,

лось снижения системной экспози,

параты, индуцирующие активность

ции 4,ОН,циклофосфамида, являю,

CYP3A4(напримеррифампицин,фени,

щегося активным метаболитом цик,

тоин, карбамазепин, фенобарбитал, дек,

лофосфамида, который образуется в

саметазон и препараты, содержащие эк,

основном с помощью CYP2B6. Эти

стракт травы зверобоя), могут увеличи,

данные свидетельствуют о том, что

вать метаболизм сорафениба и, таким

сорафениб in vivo может не являться

образом, снижать его концентрацию в

ингибитором CYP2B6.

организме. Продолжительный одновре,

Комбинация с другими противоопухо!

менный прием сорафениба совместно с

левыми препаратами: сорафениб не

рифампицином приводил к уменьше,

оказывает

клинически значимого

ниюAUCсорафенибавсреднемна37%.

влияния на фармакокинетику гемци,

Ингибиторы

CYP3A4: клиническое

табина, цисплатина, оксалиплатина и

фармакокинетическое

взаимодейст,

циклофосфамида.

вие сорафениба с ингибиторами ци,

Паклитаксел/Карбоплатин

тохрома CYP3A4 маловероятны.

Одновременное применение пакли,

Субстраты CYP2C9: одновременный

таксела (по 225 мг/м2) и карбоплати,

прием сорафениба и варфарина не

на (AUC=6) совместно с сорафени,

привел к изменению средних значе,

бом (≤ 400 мг 2 раза в день) с 3,х днев,

ний ПВ и MHO по сравнению с пла,

ными интервалами в приеме сорафе,

цебо. Однако

рекомендуется регу,

ниба до и после назначения пакли,

лярное определение MHO у всех бо,

таксела и карбоплатина. не оказыва,

льных, получающих сочетанную те,

ло никакого существенного влияния

рапию варфарином и сорафенибом.

на фармакокинетику паклитаксела.

Субстраты специфических изофер!

Одновременное применение паклитак,

ментов из группы цитохрома Р450:

села (по 225 мг/м2 1 раз в 3 нед) и кар,

296

Нексавар®

Глава 2

боплатина(AUC=6)ссорафенибом(по

фениба (200 или 400 мг 2 раза в день

400 мг 2 раза в день без перерыва в при,

со 2 по 19 день в течение 21,дневного

менении сорафениба) приводило к уве,

цикла) с 3,дневными интервалами до

личению

экспозиции

сорафениба

на

и после назначения доцетаксела со,

35%, паклитаксела — на 29% и

провождается увеличением AUC и

6,ОН,производного паклитаксела — на

Сmах доцетаксела соответственно на

50%. Фармакокинетика карбоплатина

36–80 и 16–32%. При одновременном

оставалась неизменной. Эти данные по,

назначении сорафениба и доцетаксе,

казывают, что нет необходимости кор,

ла следует соблюдать осторожность.

ректировать дозировку при примене,

Неомицин. Одновременное примене,

ниипаклитакселаикарбоплатинавмес,

ние неомицина, несистемного анти,

те с сорафенибом с 3,х дневными ин,

бактериального препарата, применя,

тервалами в приеме сорафениба. Оста,

емого для эрадикации желудочно,ки,

ется неизвестным клиническое значе,

шечной флоры, воздействует на энте,

ние небольшого увеличения экспози,

рогепатическую циркуляцию сора,

циисорафенибаипаклитакселаприод,

фениба, приводя к снижению экспо,

новременном применении с сорафени,

зиции сорафениба. У здоровых доб,

бом без перерыва в его применении.

ровольцев, получавших в течение 5

Капецитабин

дней неомицин, средняя биодоступ,

Одновременное применение капецита,

ность сорафениба снижалась до 54%.

бина (по 750–1050 мг/м2 с 1,го по 14,й

Клиническая значимость этих дан,

дни через каждый 21 день) и сорафени,

ных не известна. Влияние других ан,

ба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без

тибиотиков не изучалось, но будет, по

перерывов в приеме) не приводило к

всей вероятности, зависеть от способ,

существенным изменениям в экспози,

ности снижать активность глюкуро,

ции сорафениба. однако экспозиция ка,

нидазы.

пецитабина увеличивалось на 15–50%,

ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь, в про,

а экспозиция 5,фторурацила (метабо,

лит

капецитабина)

возрастала

на

межутках между приемами пищи или

0–52%. Остается неизвестным клини,

вместе с пищей, содержащей умерен,

ческое значение этого небольшого или

ное количество жира, запивая стака,

умеренного увеличения в экспозиции

ном воды.

капецитабина и 5,фторурацила при од,

Рекомендуемая суточная доза — 800

новременном приеме сорафениба.

мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза

Доксорубицин/Иринотекан

назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза

Одновременное назначение сорафе,

в сутки). Лечение продолжают до тех

ниба и доксорубицина приводит к

пор, пока сохраняется клиническая

увеличению AUC доксорубицина на

эффективность препарата или до по,

21%. При одновременном назначении

явления его неприемлемого токсиче,

сорафениба и иринотекана, активный

ского действия.

метаболит которого SN,38 в дальней,

Развитие возможных нежелательных

шем

метаболизируется

с участием

лекарственных реакций может потре,

UGT1A1,

отмечалось

увеличение

бовать временного прекращения или

AUC SN,38 на 67–120% и увеличение

уменьшения дозы сорафениба. При

AUC иринотекана на 26–42%. Кли,

необходимости доза сорафениба мо,

ническое значение данных наблюде,

жет быть снижена до 200–400 мг 1 раз

ний не известно.

в сутки.

Доцетаксел

Рекомендации по снижению дозы

Одновременное применение доце,

или отмене сорафениба при развитии

таксела (по 75 или 100 мг/м2 одно,

кожной токсичности представлены в

кратно через каждый 21 день) и сора,

таблице.

Нексавар®

297

Таблица

Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии

кожной токсичности

Степень кожной токсичности

Эпизоды

Рекомендации по модификации доз сора,

фениба

1"я степень: онемение, дизестезия, па"

Любой по счету

Лечение продолжают с применением ме"

рестезия, безболезненная отечность,

стной симптоматической терапии

эритема или ощущение дискомфорта

в руках или ногах, которые не препят"

ствуют нормальной активности паци"

ента

2"я степень: эритема и отечность рук

При первом возник"

Лечение продолжают с использованием

или ног, сопровождающиеся болью,

новении

сниженной дозировки Нексавара® (400

и/или ощущением дискомфорта, кото"

мг/сут на 28 дней) и с применением мест"

рые ограничивают нормальную актив"

ной симптоматической терапии.

ность пациента

В случае отсутствия улучшения в течение

7 дней — см. ниже.

Если после снижения дозы уровень ток"

сичности возвращается к 0–1 степени, че"

рез 28 дней дозу сорафениба увеличива"

ют до полной.

Отсутствие умень"

Приостановить терапию Нексаваром® на 7

шения интенсивно"

или более дней (до тех пор, пока кожная

сти кожной симпто"

токсичность не купируется или ее выра"

матики в течение 7

женность не снизится до токсичности 1"й

дней

степени).

при возобновлении терапии снизить дозу

Нексавара® до 400 мг/сут ежедневно

2–3"й эпизоды раз"

Приостановить терапию Нексаваром® на 7

вития кожной ток"

или более дней (до тех пор, пока кожная

сичности

токсичность не купируется или ее выра"

женность не снизится до токсичности 1"й

степени).

при возобновлении терапии снизить дозу

Нексавара® до 400 мг/сут ежедневно

Возникновение кож"

Терапию Нексаваром® следует прекра"

ной токсичности в

тить. Решение об отмене терапии сорафе"

4"й раз

нибом должно быть основано на клиниче"

ской оценке состояния больного и его

предпочтениях

3"я степень: влажная десквамация, изъ"

При первом возник"

Приостановить терапию Нексаваром® на 7

язвления, волдыри или выраженная

новении

или более дней (до тех пор, пока кожная

боль в руках или ногах, или выражен"

токсичность не купируется или ее выра"

ный дискомфорт, не позволяющие па"

женность не снизится до токсичности 1"й

циенту выполнять свои профессиональ"

степени).

ные обязанности или обслуживать себя

Немедленно назначить местную симпто"

матическую терапию. При возобновлении

терапии Нексаваром® снизить дозу до 400

мг/сут ежедневно.

Если после снижения дозы уровень ток"

сичности возвращается к 0"1 степени, че"

рез 28 дней дозу сорафениба увеличива"

ют до полной.

Нексавар®

299

ными препаратами. Во время лечения

случае прободения ЖКТ лечение со,

сорафенибом следует регулярно кон,

рафенибом

следует

отменить. Нет

тролировать АД и при необходимо,

никаких данных о лечении сорафени,

сти корректировать его повышение

бом больных с тяжелым нарушением

антигипертензивной терапией. В слу,

функции печени (класс С по класси,

чаях развития тяжелой или стойкой

фикации Чайлд,Пью). Поскольку со,

артериальной гипертензии или появ,

рафениб выводится, главным обра,

ления гипертонических кризов, не,

зом, печенью, у больных с тяжелым

смотря на проведение адекватной ан,

нарушением

функции печени

воз,

тигипертензивной

терапии, следует

можно усиление действия препарата.

рассмотреть вопрос о прекращении

С осторожностью назначают сорафе,

лечения сорафенибом.

ниб вместе с препаратами, которые

Сорафениб может привести к увели,

метаболизируются/выводятся преи,

чению риска кровотечений. Тяжелые

мущественно с

участием UGT1A1

кровотечения возникают редко. При

(например иринотекан).

появлении любого кровотечения,

Одновременное

применение

доце,

требующего медицинского вмешате,

таксела (в дозах 75 или 100 мг/м2) и

льства, рекомендуется

рассмотреть

сорафениба (в дозах 200 или 400 мг 2

вопрос о прекращении лечения сора,

раза в день) с 3,дневными интервала,

фенибом.

ми до и после назначения доцетаксе,

При совместном назначении варфа,

ла

сопровождается

увеличением

рина и сорафениба у некоторых паци,

AUC доцетаксела на 36–80%.

ентов отмечались

редкие эпизоды

При одновременном назначении со,

кровоточивости

или

повышение

MHO. При совместном назначении

рафениба и доцетаксела следует со,

варфарина и сорафениба необходимо

блюдать осторожность. Одновремен,

регулярное определение ПВ/MHO,

ное

применение неомицина

может

привести к снижению биодоступно,

клинических признаков кровоточи,

вости.

сти сорафениба.

Беременность, лактация, влияние на

В случае проведения хирургических

вмешательств рекомендуется вре,

фертильность. Женщинам следует

менное прекращение терапии сора,

избегать наступления беременности

фенибом с позиций предосторожно,

в период лечения сорафенибом. Жен,

сти. Клинические наблюдения, каса,

щин с сохраненной репродуктивной

ющиеся возобновления приема сора,

способностью

необходимо

проин,

фениба после хирургических вмеша,

формировать о потенциальной опас,

тельств, очень немногочисленны. По,

ности сорафениба для плода, которая

этому решение о возобновлении тера,

включает тератогенность, проблемы с

пии сорафенибом после хирургиче,

выживанием плода и эмбриотоксич,

ских вмешательств должно основы,

ность. Во время и как минимум в те,

ваться на клинической оценке адек,

чение 2 нед после терапии сорафени,

ватности заживления раны.

бом необходимо использовать надеж,

При возникновении ишемии и/или

ные методы контрацепции.

инфаркта миокарда следует времен,

Неизвестно, выделяется ли сорафе,

но или полностью прекратить тера,

ниб с женским молоком. Поскольку

пию сорафенибом.

многие ЛС выделяются с грудным

Прободение ЖКТ встречается нечас,

молоком и влияние сорафениба на

то и описано менее чем у 1% больных,

детей раннего возраста не изучено,

получавших сорафениб. В некоторых

женщинам

следует

отказаться

от

случаях эти события не были связаны

грудного вскармливания в период ле,

с опухолями в брюшной полости. В

чения сорафенибом.